專利名稱：一種緩控釋制劑生產智能機的制作方法
技術領域：
本發明是一種精確制藥機械，涉及計算機、激光、制藥和自動化等領域，是緩控釋技術產業化的關鍵 支撐設備和技術。
緩控釋技術、超臨界液體萃取技術和以基因技術為核心的生物技術是制藥工業的三大技術熱點。
國外上世紀五十年代末開始研制控釋劑，七十年代被醫學界認可上市的藥物品種逐漸增多，專利技術 不斷涌現。據報道，國外市場銷售的控釋劑己達200余種，不同商品牌號達400多種，有些產品還收入藥 典。銷售額僅1987年就為11. 3億美元，1989年為16億美元。16億美元對于一個品種乃至一類劑型來 說市場銷售額太小了，國外一個新藥產品的市場銷售額都在10億左右，從這里也可以看出緩控釋制劑的 生產問題。從國內情況來看，國家對藥物新制劑的開發也越來越重視，在"七五"期間，第一次將藥物制 劑課題列為國家科技攻關項日，并占到50%。日前國內己投產的口服控制劑己有十多個品種，茶堿控釋片 和鹽酸地爾5i^釋片已收載于90年版中國藥典，在不久的將來，會有更多的產品上市。
在國際市場上除滲透泵和TTS外，像國內流行的其它制劑形式的比較少。國內的緩控釋制劑的產品還 不多，發明者在國內一家較知名的緩控釋制劑生產藥廠的研發與生產崗工作了六、七年，發現緩控釋制劑 的主要問題是產品的收率太低，成品率只有40"609b，成本太高，無法規模化、產業化。國內外緩控釋制 劑市場份較小也說明了這一點。經了解國內其它企業的情況也是如此，收率太低，不得不停產。收率低的 原因有二 一是溶出儀的溫控、轉速及ra值的誤差精度太大；另一方面，緩控釋制劑本身因材料、工藝 原因所致，釋放度差異太大。緩控釋制劑的關鍵在于高分子控釋材料，而髙分子控釋材料因其分子量的不 同，其剛性、巻屈度及交聯度也不同，雖然國外材料的重均分子量差異較國產材料小，還量由于其差異所 致制劑的釋放度仍然不能達到標準的要求。形象地說，緩控釋制劑相對于普通制劑，相當于鑄造件相對于 精加工件。普通制劑的工藝相當于鑄造工藝，而緩控釋制劑的工藝相當于精加工工藝，應屬于精確制造的 范圍。
口服釋控制劑主要有:控釋小丸、滲透泵片、微孔膜片、包衣控釋片、胃溶性膜控釋片、腸溶性膜控 釋片、腸溶核心型控釋片、骨架型控釋片、多層控制片、磁性控釋制劑、控釋膠囊、控釋微丸、水凝膠釋 藥系統、控釋藥膜、控釋混懸劑、胃內膨脹給藥系統及生物粘聚合物等十多種。已上市的口服控釋制劑中， 以控釋片和控釋膠囊為最多。我們講的釋放量調節主要是指單劑量調節和單劑量群體調節，這樣就能包 含上述除膜劑TTS之外的各種劑型。
口服控釋制劑最基本的制備方法是根據藥物的擴散、溶出、滲透壓和離子交換等特性，若控制了藥物 的這些性質就能控制劑型中藥物的釋放。要設計一個真正有效的口服控釋制劑，必須掌握藥物動力學和藥 效動力學性質。同時，應該考慮人胃腸道對藥物制劑的輸送速度及吸收部位等影響因素， 一個優良的口服 控釋制劑不應明顯的受人體消化道生理變化的影響。
當深入研究了藥物的控釋系統性質及生物藥劑學的基礎理論后，在利用藥物性質研制口服控釋制劑 時，菩于應用高分子和藥物生物分析等學科中的先進技術，口服控制劑必將取得更大的進展。
不同類型的控釋制劑工藝過程是不同的，多數的控釋制劑利用常規的生產設備和上藝制備，但是有些 產品須用特殊設備和操作，例如微囊法、噴霧凝聚法，不管是傳統方法還是特殊的操作技術成品都應有足 夠的重現性。
控釋制劑的生物利用度可用體外釋放試驗控制，任何可以改變體外釋放參數的因素，均可影響控釋制 劑的生物利用度，生產工藝應盡可能簡單以免成品質量波動不定。
產品體外實驗是控制質量的有效監測手段，是在模擬體內的條件下進行試驗的。由于藥物在胃腸道的 釋放和吸收，受到多種因素的影響，體外試驗所模擬的條件，如溫度、攪拌、介質、PH值等不可能完全與 真實的體內情況一樣，故其準確性不如體內試驗好，所以體外實驗只能提供初步的資料，但由于體外實驗 快速、簡單，故其在長效制劑處方的初步篩選和質量檢査中仍不失為重要和必要的手段。
綜上所述，緩控釋技術的生產實踐中，產品質量的穩定性取決于工藝的重現性和高分子材料質量的
背肇技術穩定性、檢測儀器的精密性以及體內外釋放行為的一致性。由于高分子材料的批內差異和批間差異都很大， 導致我們傳統的工藝無法實現工藝的高重現性，再加上檢測儀器的精密度不夠，就使得緩控釋技術的實踐 受到了限制，這也就是緩控釋技術產業化的瓶頸。為此，在此之前申請了 00106037.6和02104313.2兩個 專利，由于這兩個專利沒有注意到精密制造和精密檢測的協調性、正負調節的互補性以及單用增加釋放量 調節后仍應釆用包衣保護的需要。還有原02104313.2中激光使髙分子材料焦化，從而影響了調節效果。 為克服以上缺點我們展開了本發明的研究。
IBM公司的R，斯利尼瓦松和他的同事們發現了一種稱為燒蝕消融光分解的新現象，是一種很有價值 且值得推廣的蝕刻新工藝。他們用遠紫外線來蝕刻塑料之類的聚合物的牙齒、骨酪等較硬的生物材料時發 現，它不僅可蝕刻出極其微細的線條，而且不產生熱最，對受熱周圍的材料沒有熱擴散和燒焦等現象，和 一般激光加工的三個過程:加熱、熔化和氣化不同，因此，人們稱它為冷激光蝕刻。我們則采用了介于冷 熱激光之間的激光，既控制了成本又不至于焦化至影響調節效果。下面通過圖例具體說明發明的過程。
發明內容
為了達到準確控制釋放，就必須要確立檢測儀器和方法的精密度夠不夠，如果精密度不夠，產生的 誤差很大的話，就不能判斷是制劑的質量問題，還是檢測的問題。因此，本發明把提高檢測儀器的精密度、 穩定性和智能化也作為一個重點。另一個重點是增加釋放量的系統主要是改進的環保型激光打孔系統或機 械打孔系統。另一個重點是減小釋放量的調節系統。再一個重點就是對緩釋微丸和膠囊的調節系統，它主 要是通過檢測和軟件分析系統配合包衣系統(減量調節系統的硬件)來組成的。有了這個類似于對"鑄造 件"進行精加工的釋放量調節系統，再配合體內試驗來達到內外一致的目的。下面通過
進一步說 明發明方案的實施過程。關于設備參數調校將不在此一一說明。附圖l為外部示意圖，附圖2為內部結構 圖。
下面通過附圖進一步說明其工作流程要調節釋放量的產品加入進料斗1后，監視顯示屏6提示自 動或手動模式選擇。
對于釋放量不合格的產品進行釋放量調整，通過控制面板7選擇是單劑量個體調節還是群體性調節 (微丸)。選擇后，系統自動給料口 (缺省設置)是進入檢測系統5的。系統根據事先設定的標準要求進 行比較分析后，進行三種模式的釋放量調節方式
1、 單劑量群體性(微丸或膠囊)調節
進入檢測系統5的微丸劂定其釋放量動力學方程(溶出曲線)與預先輸入的標準溶出方程進行比較 分析，得出校正溶出方程和校正系數。然后按溶出方程(曲線)的要求，在包衣機里(或其它造粒系統) 制備校正系數量的校正的微粒。把不合格產品與校正產品混勻后，檢測，合格即可；達不到要求時反復調 整1一2次，直至檢測合格。
2、 增加溶出量的調節
除微粒、控釋膜外的其它制劑若釋放量低于標準規定值的，用此法調節。如從本機自動進樣檢測的， 系統會自動選擇此增量調節；若手動選擇此項操作的，應給系統設定要校正的溶出方程的系數。系統根據 檢測或設定的參數系統自動進行規則或不規則打孔，增加釋藥面積的多少系統根據已有溶出方程(行為) 或標準溶出方程分析計算出調整依據。
3、 減小溶出量的調節
對于釋放量過大的產品，進行減量調節，主要手段是通過包衣來減小溶出面積或延長溶出時間。用 什么配方和包多少層由本智能機通過軟件計算而得。
4、 外部保護型包衣
對打孔調節的產品為防止調節孔被堵或由于美觀的原因，可以包水溶性速溶保護衣。 本發明的另一種實現方式是
1、 檢出系統的儀器精密度是經調整的，己達到了溫度的誤差在0.01-0.05r或在適宜范圍，轉速或蠕動強度在經實驗證明對溶出度沒有顯著性影響。這里也強調整個檢出系統的誤差評價系統應比較客 觀的反映制劑釋放量差異的要求。這一點同樣適合前一實施例。其檢出的數據直接通過數據傳輸到或用手 工輸入到本發明的核心部分----釋放量調整依據的數據分析處理系統。
2、 本發明擁有強大的數據處理分析系統，對檢瀾到的釋放量數據進行分析后，會自動做出判斷，或
給工藝優化的建議，或給出釋放量調節的辦法直接調節或制備出能達到調節釋放量效果的調節產品(適 用于微丸的調節)，或通過打孔(機械或激光)進行釋放量增量調節或用包裹的辦法進行減量調節
3、 由上述系統給出的方案或是一個標準配方及實施工藝或是一個激光電流或是一個額定電流的時
間或是一個可控制的機械力。
4、 由上述步驟獲得的調節參數，可通過與2所述數據分析處理控制系統相連接的或不直接相連的適 宜設備進行調節。
以上操作具有明顯的時間順序。
因此，本發明具有以下特點
1、一種緩控釋制劑生產智能機其特征在于它由三大系統構成髙精度自動檢測系統，《 *放《鍵
節系統，減小釋放量調節系統。
2、 如1所述的智能機的髙精度溶出量檢測系統的特征在于由單片機組成的溫度控制器，其數據處理 和控制規律都由智能軟件實現，不受元件參數時漂的影響，并可以實現變參數智能控制，獲得更為理想的控
制品質。本系統綜合誤差可能引入的最大總誤差，包括控溫誤差、補償誤差、環境干擾、寄生電勢等〈5y V， 最好1 u V。
3、 如1所述智能機高精度檢測系統的特征在于溶出漿桿的電機的電流和電壓的總誤差分別小于5 y A 和5 U V,最好小于1 u A和1 u V 。
4、 如l所述的智能機的特征在于它能自動選擇檢測，通過設定標準溶出參數，對檢測值自動分析后通 過自動飼料系統智能選擇進入增加或減小釋放量調節系統。
5、 如1所述的智能機的增加釋放量調節系統是通過計算機系統控制的激光或機械打孔系統來增加溶出 面積來實現的，而特征在于所采用激光是除安全低溫冷激光光源，或者是能避免焦化的其它激光源。
6、 如1所述的智能機的減小釋放量調節系統的特征在于在于通過計算機控制的包裹系統來實現的。
7、 如1所述的智能機的特征還在于檢測系統與調整系統存在著數據交換，而不強調形式上的一體化。
8、 如1所述的智能機的釋放量調節系統的特征在于在于通過計算機數據分析處理系統給出一個標準 配方工藝進行調節、優化而達到目的。
權利要求
1、一種緩控釋制劑生產智能機其特征在于它由三大系統構成高精度自動檢測系統，增加釋放量調節系統，減小釋放量調節系統。
2、 如權利要求1所述的智能機的髙精度溶出量檢測系統的特征在于由單片機組成的溫度控制器，其 數據處理和控制規律都由智能軟件實現，不受元件參數時漂的影響，并可以實現變參數智能控制，獲得更為 理想的控制品質。本系統綜合誤差可能引入的最大總誤差,包括控溫誤差、補償誤差、環境干擾、寄生電勢等〈5uV，最好luV。
3、 如權利要求1所述智能機高精度檢測系統的特征在于溶出漿桿的電機的電流和電壓的總誤差分別 小于5 Ji A和5 ii V，最好小于1 w A和1 u V 。
4、 如權利要求l所述的智能機的特征在于它能自動選擇檢測，通過設定標準溶出參數，對檢測值自動 分析后通過自動飼料系統智能選擇進入增加或減小釋放量調節系統。
5、 如權利要求1所述的智能機的增加釋放量調節系統是通過計算機系統控制的激光或機械打孔系統來 增加溶出面積來實現的，而特征在于所采用激光是除安全低溫冷激光光源，或者是能避免焦化的其它激光 源。
6、 如權利要求1所述的智能機的減小釋放量調節系統的特征在于在于通過計算機控制的包裹系統來 實現的。
7、 如權利要求1所述的智能機的特征還在于檢測系統與調整系統存在著數據交換，而不強調形式上 的一體化。
8、 如權利要求1所述的智能機的釋放量調節系統的特征在于在于通過計算機數據分析處理系統給出 一個標準配方工藝進行調節、優化而達到目的。
全文摘要
一種緩控釋制劑生產智能機其特征在于，由三部分組成精密測定系統，增加釋放量調節系統和減少釋放量調節系統，是緩控釋、激光技術、計算機為核心的自動化三大技術的集成。本發明的問世將有力地推動緩控釋技術的發展和應用，本發明是緩控釋技術產業化的關鍵支撐技術。相信本發明像壓片機普及壓片技術一樣，必將推動緩控釋技術的普及，提高我國的制藥水平。
文檔編號G06Q50/00GK101584639SQ20081002816
公開日2009年11月25日 申請日期2008年5月20日 優先權日2008年5月20日
發明者余鴻生, 劉振民, 吳義忠, 黃榮林 申請人:劉振民