用于評估過濾器完整性的增強氣溶膠測試的制作方法

用于評估過濾器完整性的增強氣溶膠測試的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種過濾器的氣溶膠完整性測試方法，所述方法能夠檢測液體除菌級過濾器，例如過濾筒中的直徑小于20μm，和甚至直徑小至2μm的單一缺陷。所述方法用適當尺寸和適當濃度的氣溶膠顆粒的顆粒流挑戰干燥狀態下的過濾器，以使所述流中的至少一個或更多個顆粒將穿過膜內的缺陷區域（一個或更多個），但將不穿入膜的完整區域。不需要潤濕過濾器。
【專利說明】用于評估過濾器完整性的増強氣溶膠測試
[0001 ]本申請要求于2015年4月8日提交的美國臨時申請序列號62/144,553的優先權，該 申請的公開內容通過引用并入本文。
技術領域 [0002] 本公開一般涉及用于過濾器，例如液體除菌級過濾器的完整性測試方法。
【背景技術】
[0003] 介質的高純度過濾，例如在生物技術、化學、電子、制藥以及食品和飲料工業領域中要 求使用精密的過濾器模塊，其不僅能夠高度分離，還將趨向于阻止環境、待過濾的介質和所 得濾液的污染。這種設計是為了防止不需要的，通常是危險的生物，如細菌或病毒，以及環 境污染物，如粉塵、污物等等進入到工藝流和最終產品中。為了確保濾液的無菌性，過濾器 模塊必須在整個過濾過程中維持它們的完整性。因此，除菌過濾器的完整性測試是制藥工 業中的關鍵過程過濾應用的基本要求，并用于鑒定含有過大的孔或缺陷的過濾器，所述過 大的孔或缺陷可損害過濾器的保留性能。FDA指南建議在使用之前和過濾之后對過濾器模 塊進行完整性測試。通常該測試最初是在蒸汽除菌后實施，以確保過濾器不受損壞；因此， 必須小心以確保過濾器的無菌性，以及因此濾液不受損害。在處理后，再次原位實施過濾器 完整性測試，以檢測過濾器是否在使用期間受損。該信息可用于在處理后立即警示操作員 潛在的問題，并快速采取校正措施。此外，FDA指南要求將完整性測試文件包括在批次產品 記錄中。
[0004] 存在各種各樣的完整性測試方法，包括擴散測試和保壓測試。擴散測試測量氣體 傳遞通過待測試的過濾器的速率。在起泡點以下的氣體壓差（differential gas pressures)下，氣體分子根據菲克擴散定律迀移通過潤濕膜的充水孔。過濾器的氣體擴散 流量與過濾器的壓差和總表面積成正比。在最小起泡點的約80%的壓力下，可測量擴散通過 過濾器膜的氣體，以測定過濾器的完整性。超過由制造商規定的值的擴散流讀數表明各種 各樣的問題，包括不正確的溫度、錯誤的孔徑、不完全潤濕的膜、非完整的膜或密封，或不充 足的穩定時間。保壓測試，也稱為壓力衰減測試或壓降測試，是擴散測試的變型。在該測試 中，使用高度精確的測量儀器來監測歸因于氣體擴散通過過濾器的上游壓力的變化。因為 沒有必要測量過濾器的下游氣流，所以消除了對于下游無菌性的任何風險。
[0005] 這些測試要求過濾器是潤濕的，其為消耗時間和水的過程。這些測試的靈敏度也 是有限的，部分歸因于在這些測試中固有的背景噪聲。
[0006] 相較于傳統的完整性測試例如氣體/液體擴散，氣溶膠完整性測試具有眾多優勢， 包括快速的測試時間和不需要過濾器的潤濕。已將氣溶膠完整性測試用在制藥工業中，用 于檢測HEPA和ULPA級過濾器中的缺陷。該測試還用于提供無菌氣體的過濾器。然而，不存在 已知的氣溶膠測試用以評估用于液體除菌的過濾器的完整性的應用。氣溶膠完整性測試已 被認為不適合用于液體過濾器，因為氣體中的顆粒捕獲可通過眾多在液體中不起作用的機 理發生。機理，例如靜電吸引和擴散沉積可導致顆粒被截留在過濾元件中，以使得不能確保 顆粒穿過缺陷。雖然已經證明氣溶膠完整性測試可靠地檢測出相對大的缺陷(>1〇〇 ym)，但 是先前并不已知如何檢測大約20 ym或更小的缺陷；即可損害液體除菌級過濾器的保留性 能的缺陷。液體除菌級過濾器在FDA"無菌指南"（"Aseptic Guideline") (FDA "由無菌工 藝生產的無菌藥品指南"，制造和產品質量部門（"Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing"， Division of Manufacturing and Product Quality), Rockville, MD，1987年6月）中被定義為在30 psi的壓差下能夠完全保留107 cfu/cm2的缺陷短波單胞菌(B. diminuta)挑戰水平的那些。
[0007] 因此將期望提供用于過濾器的氣溶膠測試的方法學，其不遭受現有技術的缺陷之 苦。

【發明內容】

[0008] 現有技術中的問題通過本文公開的實施方式來解決，所述實施方式涉及過濾器的氣溶 膠完整性測試。在某些實施方式中，例如，所述方法能夠檢測在液體除菌級過濾器，如液體 除菌級過濾筒(filter cartridge)中的直徑小于20 ym，和甚至直徑小至2 ym的單一缺陷。 可進行所述測試而不破壞過濾器。因為不需要潤濕過濾器，所以在測試完成后也不需要將 其干燥。在某些實施方式中，所述方法包括生成適當尺寸和適當濃度的氣溶膠顆粒，在以下 條件下用顆粒流挑戰過濾器:該條件使得流中的至少一個或更多個顆粒將穿過膜內的缺陷 區域(一個或更多個），但將不穿入膜的完整區域，并檢測穿過缺陷區域的任何顆粒。因為完 整的過濾器將不顯示任何的顆粒通過，所以僅單個或若干個顆粒的檢出表明缺陷。
[0009] 根據某些實施方式，所述方法允許在干燥狀態下的除菌級過濾器的非破壞性完整 性測試。在某些實施方式中，所述方法實現了比常規氣溶膠測試和常規氣體/液體擴散和起 泡點測試更高的缺陷檢測靈敏度。在某些實施方式中，所述方法允許比常規方法更快的完 整性測試。在某些實施方式中，所述過濾器為折疊式過濾器。
【附圖說明】
[0010] 為了更好地理解本公開，參考附圖，所述附圖通過引用并入本文并且其中： 圖1是各種膜的顆粒計數速率相對名義缺陷尺寸的圖； 圖2是顆粒計數速率相對名義缺陷尺寸的圖表； 圖3是PES膜的顆粒計數速率相對缺陷尺寸的圖； 圖4是PVDF膜的顆粒計數速率相對缺陷尺寸的圖； 圖5是NaCl顆粒計數相對霧化器噴嘴數量的圖； 圖6是空氣流量相對名義缺陷尺寸的圖表； 圖7是空氣流量相對名義缺陷尺寸的另一圖表;和 圖8是顯示根據某些實施方式的測試裝置的示意圖。
【具體實施方式】
[0011] 完整性測試的靈敏度受到其將缺陷的信號和可與所述信號競爭或干擾所述信號的任 何背景噪聲區分開的能力的約束。例如，針對通常用于評估除菌級液體過濾器的完整性的 常規空氣擴散完整性測試，即使非常完整的過濾器也會顯示出通過過濾器中的液體層的顯 著的擴散流量。該擴散流量對過濾器厚度、過濾器孔隙度、孔彎曲度(pore tortuosity)，以 及操作條件變量例如溫度和測試壓力敏感。過濾器中的缺陷將允許對流流量超過擴散流 量，但該超出流量必須足夠高以可與完整設備中的擴散流量的典型范圍清楚區分。對于小 缺陷，通過缺陷的對流流量可被通過過濾器的完整部分的擴散流掩蔽。
[0012] 理想地，在完整性測試中的背景噪聲盡可能地接近零。在氣溶膠測試的情況中，能 夠穿過完整過濾器的顆粒的數量應為零，以使已穿過過濾器的任何顆粒的檢出是缺陷的明 確信號。
[0013] 已發現除菌級過濾器(通常被指定為0.22 ym額定過濾器)保留100%的尺寸范圍介 于約10 nm和800 nm之間的氣溶膠顆粒。在某些實施方式中，合適的顆粒包括NaCl顆粒、KC1 顆粒，以及通常用于生成氣溶膠的其它材料。其它常見材料包括二（2-乙基己基）鄰苯二甲 酸酯(D0P)、聚苯乙烯(PSL)和聚苯乙烯-二乙烯基苯(PS-DVB)膠乳球，以及粉末和粉塵如二 氧化娃、二氧化鈾、煤、炭黑、花粉和亞利桑那公路粉塵(Arizona road dust (ARD))。
[0014] 下表1示出了對于PVDF膜而言，顆粒穿過率(particle penetration)隨顆粒尺寸 的變化，其中名義孔徑額定值(nominal pore size rating)介于0.1和5wii之間： 藍
氣溶膠溶液:〇.l g/1 NaCl 氣溶膠入口濃度:6.5x x 106 p/cc。
[0015] 可以看出，對于具有小于約1 ym的名義孔徑額定值的膜，保留效率為100%。然而， 若缺陷存在，則小于缺陷尺寸的顆粒將具有穿過過濾器的潛力。
[0016] 根據某些實施方式，過濾器完整性測試的方法包括提供待測試的液體除菌級過濾 器，其中所述過濾器沒有預先潤濕(干燥的）；生成氣溶膠顆粒流，其中在所述流中的顆粒具 有用以挑戰過濾器的合適的尺寸和合適的濃度，并且穿過過濾器中的缺陷區域，而不穿過 過濾器中的完整區域;將氣溶膠流施加于過濾器預定長的時間，并且檢測穿過缺陷區域的 顆粒。對于除菌級過濾器而言，合適的顆粒濃度可在10 5至107顆粒/cm3的范圍內，并且顆粒 尺寸可在直徑為10-1000 nm的范圍內。在某些實施方式中，所述方法能夠檢測直徑小于20 ym，和直徑小至2 ym的單一缺陷。在某些實施方式中，改進顆粒流的固體濃度(通常為105- 107顆粒/cm3)、產生氣溶膠的壓力(通常為5-60 psig)和霧化發生器的數量(例如1至6)中的 一種或更多種以確保顆粒通過缺陷。在某些實施方式中，改進將氣溶膠顆粒流施加至過濾 器的時間長度，以允許小速率顆粒通過的足夠分辨率。例如，若穿過膜的顆粒的速率小于1 個顆粒每分鐘，則可允許若干分鐘以確保精確測定顆粒通過速率。關于顆粒濃度、壓力、霧 化器的數量，和施加氣溶膠流的時間長度，這些參數針對各類型的過濾器確定，并且隨后可 應用于那種類型的所有過濾器。
[0017] 在某些實施方式中，過濾器是折疊式過濾器，例如PVDF折疊式過濾器。折疊式過濾 器通常用以手風琴狀方式折疊的過濾介質制成。過濾器可為螺旋折疊式過濾器。過濾元件 可為膜。在某些實施方式中，過濾器，例如折疊式過濾器被安置在濾筒中。
[0018] 實施例1 為了評估氣溶膠測試用以鑒定缺陷過濾器的能力，在142-mm膜圓片(membrane disc) 中激光鉆入尺寸介于2 ym和20 ym之間的圓柱形孔。評價兩種類型的膜:0.2 ym額定除菌級 PVDF膜和0.2 ym額定除菌級PES膜。用NaCl氣溶膠流(0.12 g/1 NaCl，3 x 106 p/cc氣溶 膠入口濃度)挑戰這些膜過濾器，所述氣溶膠流使用TSI型號3076氣溶膠發生器在由氣溶膠 設備供應商建議的測試條件下生成。將氣溶膠發生器壓力設定為30 psig并且對顆粒進行 一分鐘計數。使用TSI型號3772凝聚顆粒計數器對氣溶膠顆粒進行計數。合適的測試裝置在 圖8中示出。圖1示出，完整膜沒有顯示出顆粒通過，然而具有激光孔缺陷的膜顯示出非常高 的顆粒通過(量）。該測試證明顆粒可容易地通過缺陷并且被顆粒計數器檢測。完整膜沒有 顯示出任何顆粒通過。
[0019] 實施例2 折疊式濾筒格式的除菌級膜在與實施例1中描述的142 mm圓片相同的條件(包括氣溶 膠和測試壓力）下進行測試。如用142 mm圓片進行一樣，折疊式10"濾筒用含有介于2 ym和 20 ym之間的單一激光孔缺陷的膜來構造。從圖2可看到，在折疊式濾筒格式中，缺陷信號相 較于平圓片大大減弱。在142 mm圓片(含有約127 cm2的膜面積)格式中容易檢測的缺陷尺 寸在10"折疊式濾筒(含有約5000 cm2的膜面積)格式中不可檢測。在含有2 ym孔的PES膜濾 筒中，或在含有5 ym孔的PVDF膜濾筒中沒有檢測到顆粒穿過。這部分歸因于顆粒在折疊式 膜中必須行進更曲折的路徑，所述膜還含有多孔的上游和下游支撐層。曲折的路徑阻礙與 膜表面接觸，并因此增加了顆粒在缺陷的上游或下游以及顆粒檢測器的上游被截留的機 會。此外，隨著膜面積增加，通過缺陷的流變成通過整個膜的流的不斷變小的部分，并因此 存在對測量的下游試樣的稀釋作用。
[0020] 為了克服顆粒通過10"折疊式膜過濾器中的小缺陷的低通過(量），增加挑戰過濾 器的顆粒的濃度和流量。可通過增加霧化器溶液中的固體濃度、增加產生氣溶膠的壓力和 增加霧化發生器的數量來增加顆粒濃度。此外，測試運行至少5分鐘以允許小速率顆粒通過 的足夠的分辨率。這與氣溶膠測試的典型實踐相反，其中所述測試通常在一分鐘或更短時 間內終止。發展了氣溶膠測試條件的增強的組合，并總結在表2中： 表2
[0021] 整
[0022] 實施例3 還使用標準空氣擴散完整性測試來測試PES和PVDF膜濾筒。將濾筒潤濕，并隨后使用40 psig的測試壓力測量空氣擴散流量。圖6和圖7示出，針對含有小于約10-15 ym的缺陷的濾 筒，雖然空氣擴散流量相較完整對照略微升高，但是流量的增加不足以將完整設備與非完 整設備區分開。完整濾筒的典型流量范圍由圖表中的陰影區表明。小于20微米的缺陷不能 被檢測。
【主權項】
1. 一種在干燥狀態下的過濾器的完整性測試方法，所述方法包括： 提供在干燥狀態下的待測試的液體除菌級過濾器； 生成氣溶膠顆粒流，其中在所述流中的顆粒具有用以挑戰所述過濾器的合適的尺寸和 合適的濃度，并穿過所述過濾器中的任何缺陷區域，但將不穿過所述過濾器中的完整區域； 和 檢測穿過所述缺陷區域的顆粒。2. 根據權利要求1所述的方法，其中檢測出穿過所述過濾器中的小至2微米的缺陷的顆 粒。3. 根據權利要求1所述的方法，其中所述過濾器是折疊式的。4. 根據權利要求1所述的方法，其中所述過濾器被安置在濾筒中。5. 根據權利要求1所述的方法，其中所述氣溶膠顆粒流包括NaCl。
【文檔編號】G01M99/00GK106053104SQ201610212653
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年4月7日 公開號201610212653.5, CN 106053104 A, CN 106053104A, CN 201610212653, CN-A-106053104, CN106053104 A, CN106053104A, CN201610212653, CN201610212653.5
【發明人】S.吉利亞, D.尼姆, G.特卡奇
【申請人】Emd密理博公司