可擴展的高通量生物感測平臺的制作方法
【專利摘要】提供多通道高性能嵌入式系統，其能夠進行高通量生物分析。可配置的采集和處理架構結合專用協處理器進行信號濾波和所需的其它計算任務，并且中央處理器控制整個系統。架構對架構，比如Zynq SoC，的映射證明生物感測平臺支持大量傳感器同時保證高采樣頻率的能力。此外，Zynq重構能力提供適應處理和使生物靈敏度最大化的機構。
【專利說明】
可擴展的高通量生物感測平臺
技術領域
[0001] 本發明一般涉及生物分析，并且特別地涉及可擴展的多通道高性能生物感測平 臺，該多通道高性能生物感測平臺能夠進行高通量的生物分析。
【背景技術】
[0002] 傳統生物分析方法正逐漸被精密且緊湊的基于生物芯片的床旁即時檢驗設備 (Point-of-Care Devie)取代。這些基于生物芯片的床旁即時檢驗設備以傳統生物分析方 法的一部分成本進行常見的血液或葡萄糖分析。同時，相比傳統生物分析方法，基于生物芯 片的床旁即時檢驗設備一般需要非常短的分析時間。鑒于這些基于生物芯片的點檢測技術 的高潛質，在過去十年，在生物檢測方法和生物芯片本身上的研究已經明顯成熟。
[0003] 在生物檢測方法的繼續研究中，新穎的且更有效的生物分析方法已成為可能，其 為若干應用，即，但不限于:臨床診斷、法醫學、獸醫學、食品工業、農業，和藥物篩選，提供有 價值的工具。
【發明內容】
[0004] 根據本發明的各方面，提供生物檢測系統。該生物檢測系統的特征在于生物芯片 和生物感測平臺。該生物芯片具有至少兩個傳感器塊，每個傳感器塊具有信號采集通道，該 信號采集通道可獨立訪問，從而可以平行讀取每個傳感器塊。該生物感測平臺具有驅動電 路系統以驅動生物芯片的每個傳感器塊。在典型的實施中，可以將相同或不同的驅動信號 施加至生物芯片的每個傳感器塊。同時，該生物感測平臺進一步具有采集接口組，該采集接 口組設置成使得一個選定的采集接口連接至生物芯片的一個對應的信號采集通道。該生物 感測平臺還具有協處理器組，使得選定的協處理器與采集接口中對應的一個獨特地相關 聯。更進一步地，該生物感測平臺具有中央控制器，該中央控制器控制所述驅動電路系統。 該中央控制器還與所述采集接口組連接。更進一步地，該中央控制器與所述協處理器組連 接以從所述生物芯片讀取數據。此外，該生物感測平臺可以提供直接的用戶接口、遠程接口 或其組合。
[0005] 根據本發明的另外的方面，提供操作具有生物芯片的生物檢測系統的方法。該方 法可以用于，例如，校準驅動電路系統以獲得從生物芯片讀取的信號數據的期望信噪比。該 方法的特征在于設定驅動電路系統以產生驅動信號組，并且從生物芯片讀取傳感器數據。 該方法的特征還在于利用訪問生物芯片的公共信號采集通道的傳感器子集，對從生物芯片 提取的傳感器數據以低頻率分辨率進行數字處理。該方法的特征還在于利用具有低頻率分 辨率的數字處理結果限定目標頻率的初步指示以測量從數據采集通道輸出的傳感器數據， 和識別目標頻率的范圍或頻帶。進一步地，該方法的特征在于進行濾波和信號解調，以將感 興趣的頻率(帶)從已識別的目標頻率范圍向下替換為基帶，和從所述基帶中指定位分辨率 和頻率分辨率，該位分辨率和頻率分辨率使從信號采集通道讀取的數據的信噪比最大化。
[0006] 該方法的特征還在于使用調制技術以驅動生物芯片并且對應地，進行解調以從該 生物芯片提取傳感器數據。在另一典型的實施中，進行數字處理的特征進一步在于利用訪 問生物芯片的公共信號采集通道的傳感器子集，對從生物芯片提取的傳感器數據以低頻率 分辨率進行快速傅里葉變換。在另一典型實施方式中，可以進行數字信號處理，以在傅里葉 變換的結果上進行一個或多個復雜的校正算法，該校正算法可以包括卡爾曼濾波、漂移補 償和溫度控制器。
【附圖說明】
[0007] 圖1為根據本發明的方面的用于生物分析的系統的示意圖，該系統集成生物芯片 和嵌入式生物感測平臺； 圖2A為圖1展示的用于生物分析的系統的生物芯片的分解示意圖； 圖2B為圖1展示的用于生物分析的系統的生物感測平臺的分解示意圖； 圖2C為圖1展示的用于生物分析的系統的接口的分解示意圖； 圖3為根據本發明的方面的生物感測平臺的方框圖； 圖4為根據本發明的方面的操作具有生物芯片和生物感測平臺的生物檢測系統的方 法。
【具體實施方式】
[0008] 根據本發明的各方面，利用系統、方法和計算機實施的過程來實現可擴展的多通 道高性能生物感測平臺，該生物感測平臺能夠進行高通量的生物分析。例如，本發明的方面 發現在比如基因表達圖譜中的應用，其中成千上萬的生物傳感器平行分析給定的樣本。在 這點上，在此描述的生物感測平臺將電子感測系統的復雜性和計算需求集成至具有足夠的 計算能力的便攜且獨立的嵌入式系統中以進行這些高通量分析。
[0009] 根據本發明的各方面，提供多種系統，以通過高性能和可配置的采集和處理架構 提供先進生物芯片技術所需的計算能力，并且允許以高采樣率同時進行采集和處理。例如， 如在此更詳細的描述，提供生物感測平臺，該生物感測平臺使用多個專用協處理器進行基 于快速傅立葉變換(FFT)的信號濾波，以及其它復雜的校正算法。利用附加的專用處理器以 合成傳感器的刺激信號，并且設有中央處理器以控制整個系統。通過該方法，提供完全自動 的嵌入式系統，該嵌入式系統能夠獨立操作該平臺，從而增加靈活性和可用性。
[0010] 生物檢測系統 現在參考附圖，并且特別地參考圖1，以示意形式展示了生物檢測系統100,該生物檢測 系統能夠根據本發明的方面進行生物分析。一般地，該生物檢測系統100包括生物芯片102 和生物感測平臺104。
[0011] 該生物檢測系統100還與接口 106集成以提供完整的芯片實驗室解決方案。該接口 106可以包括，例如，本地用戶接口的外部設備（比如，鍵盤、鼠標、顯示器等等）、遠程接口， 或其組合。該接口可以與生物感測平臺的電子設備交換數據。
[0012] 一般參考圖1和圖2A，該生物芯片102(例如磁阻式生物芯片)包括生物傳感器的一 個或多個"±夬"108。例如，如圖所示，具有η個傳感器塊，其中η為大于零的任何整數。以這種 方式，特定塊以108-1、108-2……108-η，等等表示。每個傳感器塊108具有信號采集通道 110,該信號采集通道110可以獨立訪問使得可以平行讀取每個傳感器塊108,如在此的更詳 細的描述。當與在此描述的生物感測平臺104結合使用時，該生物芯片(例如，傳感器塊108) 實現高靈敏度、高信噪比（SNR)和高動態范圍。
[0013] 生物芯片10 2的左邊是最好的展示，（例如，塊108-1的）分解視圖展示了每個塊108 包括多個傳感器。所述多個傳感器中的每個可以為不同類型（例如，磁性的、溫度）。通過說 明，而非通過限制的方式，每個塊108具有256個傳感器，設置成16行16列的陣列。根據本發 明的方面，對于許多重要應用（例如，基因表達圖譜）需要超過256個傳感器。為了解決該需 求，示例性生物芯片102結合CMOS與薄膜制備技術，以在小生物芯片包上提供所需數量的傳 感器。因此，例如，通過執行n=4個塊108,每個塊具有256個傳感器而實現具有超過1，000個 傳感器的生物芯片102。但是，實際上，每個塊108可以在其陣列中具有任何數量的傳感器。 例如，在某些示例性實施例中，每個塊108可以包括16個傳感器或更多個傳感器。
[0014] 在某些示例性實施例中，該生物芯片102的每個塊108可以具有單條采集通道。每 條采集通道(或傳感器塊自身)可以包括芯片上集成的信號調節電路系統，和必要的讀出電 路系統以尋址并訪問對應塊108的個體傳感器。例如，通過使用傳感器讀取技術，比如，時分 多路復用(TDM)，控制設備能夠通過單條通道對每個生物傳感器(在上述實施例中，為256個 傳感器)進行尋址。例如，可以使用時分多路復用讀取技術，比如通過使用第一復用器（"行 復用器"）以選擇期望行和第二復用器（"列復用器"）以選擇期望列，獨立地讀出每個傳感 器。因此，通過信號采集通道讀出的傳感器為行復用器選擇的行和列復用器選擇的列交叉 處的傳感器。在示例性實施例中，該生物芯片102的特征在于傳感器的每個塊具有至少16個 傳感器的陣列和對應的時分復用器以從對應塊讀出個體傳感器。此外，在實際的實施中，由 于傳感器具有多個塊108,在某些典型的實施中，該生物芯片102可以提供包括多達和/或超 過1000個傳感器的多通道容量。
[0015]現在參考圖1和圖2B，該生物感測平臺104-般包括驅動電路系統112,該驅動電路 系統112產生用于對應的生物芯片102的必要驅動信號。更特別地，該生物感測平臺104包括 驅動電路系統112以驅動該生物芯片102的傳感器的每個塊108。在這點上，來自生物感測平 臺104的驅動信號連接至生物芯片102的方式將取決于該生物芯片102的特定實施。但是通 過實施例，該驅動電路系統可以包括產生偏置電流和振蕩磁場的電路系統，該偏置電流和 振蕩磁場施加于生物芯片102的傳感器。
[0016] 例如，該驅動電路系統112可以包括具有多個輸出端的單個電路。可替換地，該驅 動電路系統可以包括多個獨立電路，例如，用于對應的生物芯片102的每個塊108的獨立電 路。進一步地，組成該驅動電路系統112的一個或多個電路可以是基于軟件的、基于硬件的， 或上述的組合。在這點上，驅動信號可以是全部或部分可編程的，通過設定點、參數或其它 程序變量進行控制，可通過控制信號（例如，由控制電壓或其他控制信號等編程的控制信 號)進行調節。
[0017] 如圖所示，該驅動電路系統112由中央處理器114控制。因此，例如，在示例性實施 例中，該驅動電路系統112由中央處理器114控制，從而具有可調節的頻率。此外，該中央處 理器122可以控制該驅動電路系統以產生任意信號形狀和振幅。例如，該驅動電路系統112 可以利用直接數字合成器(DDS)，該直接數字合成器可以與在可重構結構中部署的任意信 號發生器組合，該直接數字合成器可由所述中央處理器114控制，以向對應的生物芯片102 提供正確的信號。
[0018] 所述生物感測平臺104還包括多個采集接口 116(例如采集接口 116組）。如圖所示， 該生物感測平臺104包括η個采集接口 116，其中η為大于零的任何整數。在示例性實施例中， 一個選定的采集接口 116連接至生物芯片102的每個塊108的一條對應的信號采集通道110。 因此，當生物芯片102具有4個塊108,每個塊具有單條信號采集通道110時，對應的生物感測 平臺104包括4個采集接口 116，每個采集接口 116連接生物芯片信號采集通道110中對應的 獨特的一條通道。
[0019] 在示例性實施例中，每個采集接口 116包括轉換器118，例如，模數轉換器，轉換器 118接收來自其對應的信號采集通道110的信號。該模數轉換器將傳感器信號轉換成數字表 示，數字表示可以進一步處理，如下文更多詳細描述。如示例性實施例，采集接口 116被配置 成測量來自對應信號采集通道110的、特定結合頻率或頻帶的傳感器數據，該特定結合頻率 或頻帶由磁場、偏置電流、傳感器對這些AC信號的響應，和系統的噪音及串音誘導的調制確 定。例如，每個模數轉換器118的采樣頻率可以為至少I kHz，并且分辨率為至少12位，以完 成期望的采樣。
[0020] 模數轉換器118的輸出端連接至控制器120,例如，串行外圍設備接口控制器。每個 采集接口 116還可以根據需要包括信號調節電路系統以與來自生物傳感器102的模擬信號 相互作用。每個控制器120由中央處理器114控制。
[0021] 此外，在典型的實施中，每個控制器120連接至對應的協處理器122。通過該方式， 每個控制器120將來自其對應的模數轉換器118的信息轉換至其對應的協處理器122。因此， 所示的生物感測平臺104包括協處理器122組(例如，η個協處理器，其中η為大于零的任何整 數），使得選定的協處理器122與采集接口 116中對應的一個獨特地相關聯。在可替換的實施 中，在采集接口 116和協處理器122之間不需要--對應。例如，單個協處理器122可以用于 所有通道(采集接口 116)。而且，可以利用單個協處理器122以服務采集接口 116的子集。 [0022]每個專用協處理器122進行數字處理，例如，在來自對應采集接口的數據上進行基 于快速傅里葉變換的信號濾波。每個協處理器122還可以/可替換地進行其它復雜的校正算 法，例如，包括卡爾曼濾波的復雜的校正算法。進一步地，每個協處理器122可以用于實現溫 度控制器，復雜的調制器和解調器，等等。該協處理器122還與中央處理器114通信，該中央 處理器控制所述生物感測平臺104。
[0023]如此，為了讀取來自生物芯片的數據，該生物感測平臺104的中央處理器114控制 所述驅動電路系統112。該中央處理器114還與采集接口 116組(例如通過控制器120)連接。 進一步地，該中央處理器與協處理器組122相互作用。而且，可以利用該中央處理器114、專 用協處理器122,或其它處理器(未示出）以合成刺激信號以從生物芯片102的傳感器讀取數 據。
[0024] 所示的生物感測平臺104進一步包括主存儲器124,所述主存儲器可以連接至中央 處理器114和/或一個或多個協處理器122。例如，該中央處理器114和協處理器122可以共享 該主存儲器124。在這點上，可以使用主存儲器124以存儲程序、控制信息、校準信息、數據 等。這樣，在某些應用中，計算機處理設備(例如，個人計算機或服務器計算機)不需要連接 至所述生物感測平臺104以便操作該系統。這使得，例如，使用靈活且獨立。在合適的時間， 該生物感測平臺104可以連接至計算機處理設備，例如，以下載所收集的信號數據等。
[0025]在這點上，該生物感測平臺104包括用于尋址生物芯片102的電子電路系統，以驅 動控制信號并且調節和采集生物芯片信號。采集的信號由協處理器122處理并且傳輸至中 央處理器114,例如，執行充當數字分析器的軟件的中央處理器，其中，操作員或分析員通過 接口 106，例如，傳統的圖形用戶接口，控制實驗。該生物感測平臺104提供多條信號采集通 道110,該信號采集通道110以高采樣率操作，從而產生高容量數據。這樣，該生物感測平臺 104還包括處理該容量的數據所需的必要計算能力。
[0026]參考圖1和圖2C，該接口 106可以包括監控器、鍵盤、鼠標或其它計算機外圍設備、 圖形用戶接口，網絡接口等。在示例性實施例中，生物檢測系統包括在兩個部件中實現的生 物感測平臺，該兩個部件包括可編程邏輯部件和處理系統部件，其中所述驅動電路系統112 (例如，驅動信號合成器）、協處理器122和采集接口 116在可編程邏輯部件中實現，并且中央 處理器114和主存儲器124在處理系統中實現。
[0027]中央處理器114可以進一步通過網絡通信，這在各種處理設備之間提供通信鏈路， 并且可以由使處理設備互相連接的網絡部件支持，包括例如，路由器、集線器、防火墻、網絡 接口、有線或無線通信鏈路和對應的互連系統，蜂窩站和對應的蜂窩轉換技術(例如，以在 蜂窩和tcp/ip之間轉換）等。此外，網絡可以包括利用一個或多個內聯網、外聯網、局域網 (LAN)、廣域網(WAN)、無線網絡(WIFI)、因特網、包括萬維網，蜂窩和/或使處理設備之間能 夠進行通信的其它裝置，以實時或以其它方式，例如，通過時移，批量處理等進行連接。 實施例
[0028]參考圖1和圖2A-2C，一般地，通過用磁性微粒(MPS)分析標記的生物靶標開始實驗 室檢測。接著，將偏置電流，iB，和振蕩磁場信號，hB，例如，通過生物感測平臺104的驅動電路 系統112施加至生物芯片102的傳感器。在生物分子識別和洗滌后，傳感器檢測由已經被放 置在傳感器上的生物探針捕獲的MP產生的邊緣場。接著，通過測量傳感器電壓信號，v bind， 的變化提取生物信息。
[0029] 為了降低系統成本和復雜度，使用時分多路復用（可替換地可以應用其它調制和 多路復用技術)測量每個塊108的傳感器。由于要達到低噪聲水平，每個傳感器通常需要大 量樣品，因此生物芯片的讀取時間可能放慢，例如，約4分鐘。這樣低速的生物分子識別，對 某些生物芯片可能是可接受的。但是，當傳感器的數目增長至1000或更多時，這樣緩慢的識 別不能規模化。為了避開速度慢的問題，生物芯片102組織成傳感器組，例如，每個塊108有 256個傳感器，并且在其對應塊內每個傳感器是時間多路復用的，如上文所述。通過該方法， 總讀取時間被限制為每組內傳感器的數量，因為處理是平行進行的。因此，可以使生物芯片 的尺寸規模化而不增加總讀取時間。不過，這也在平臺電子設備中強加了大量的硬件資源。 生物芯片102的每個組108由生物感測平臺的專用采集通道接口 116，例如，包括信號調節電 路和模數轉換器(ADC)118,提供服務。此外，平行處理來自每個通道的數據，以允許實時觀 察檢測的進展。
[0030] 還必須考慮生物芯片的另外的特征。根據典型的實施，為了避免低頻率噪音的影 響，并使所獲得的信噪比最大化，由驅動電路系統112施加的信號，例如，在附圖中施加的信 號iB和hB，包括AC分量。因此，測量特定結合頻率，fbind，的Vbind，該特定結合頻率通過由磁 場h B{f2}、偏置電流iB {fi}、傳感器對這些AC信號的響應，和系統的噪音和串音誘導的調制 確定。對于每個傳感器塊，可以在磁場和偏置電流中施加多個調制頻率。
[0031] 由于生物芯片技術以及驅動和測量傳感器的電路系統的復雜性，確定對使SNR最 大化的頻率進行較好的先驗評估可能不是那么容易。為了優化生物敏感度，應該通過改變 iB和/或hB的頻率實時適應fbind。但是，這增加了確定未知頻率的信號振幅的難度。根據在此 本發明的說明性方面，靈活且易于控制的方法是使用在每1000+傳感器采集的信號的FFT， 以計算在頻率f bind的信號振幅vbind。雖然其確保了良好的適應性，但對于每個傳感器中24位 的分辨率，該方法可能要求至少50 kHz的采樣頻率和低至I Hz的頻率分辨率。這就是說，本 發明的方面可以，例如以至少I kHz的采樣頻率和至少12位的分辨率適當地運行。無論如 何，這會強加大容量存儲器和硬件要求，限制了系統的可擴展性。此外，其它復雜的校正算 法可以由每個協處理器122來實現，該校正算法即是，但不限于:漂移校正、溫度控制器、卡 爾曼濾波、復雜的調制器和/或解調器(例如，擴頻）。
[0032] 架構 生物感測平臺104確保生物識別檢測的分辨率和可靠性所需的計算性能可以通過優化 處理器的架構并通過使用多核結構增加所開發的并行性來實現。不過，由于在通信通道，比 如，將采集電路連接至處理單元的通信通道，中可能出現瓶頸，這可能不足以專門地解決性 能限制。此外，由于基礎算法過于復雜，處理單元必須能夠存儲和操作大型數據集，從而清 楚地表明，高存儲器帶寬和容量是必要的，以充分利用增強的處理能力。
[0033] 如在此更完整地描述，圖1描述了滿足高通量生物感測平臺的要求的架構。一般 地，當實施所述生物感測平臺104時，可以選擇高速串行接口以便在ADCs 118和處理最密集 的計算任務的專用協處理器組122(例如，核)之間提供快速通信。所有部件，包括刺激信號 發生器，由中央處理器114,例如在此也稱為通用處理器(GPP)，進行配置，該通用處理器除 充當主系統控制器之外，也可以在所采集的數據上進行輔助計算和用戶接口任務以及通信 任務。該中央處理器與協處理器122共享其主存儲器124。通過中央處理器114控制的用戶接 口優選通過接口 106進行，該接口 106包括I/O設備組，比如用于控制實驗的外圍輸入設備和 將結果呈現給用戶的顯示器。還包括通過中央處理器114控制的網絡接口，從而允許經處理 的數據傳遞至外部數據庫，使其它用戶可輕易獲得。
[0034] 中央處理器和主存儲器 中央處理器114,例如，GPP，是配置若干系統部件的合適設備，并且因此，該中央處理器 114在便利系統集成上起重要作用。在某些示例性實施例中，操作系統(OS)支持是必需的， 以便從針對標準I/O和外圍存儲設備提供復雜的系統管理功能和高級別接口的可用軟件包 中獲益。處理器-存儲器互連子系統（使中央處理器114與主存儲器124互連的子系統）可配 備DMA通道(或等效元件），從而允許中央處理器114在共享的存儲器空間內與流式外圍設備 進行通信。
[0035] 高通量傳感器接口 每條采集通道鏈接至一個生物芯片傳感器組108并向一個專用協處理器122提供由 ADC118采樣的數據。在典型的實施中，由于每個ADC118可以以最大速率96 Mbit/s操作，高 速數據通道的缺乏會嚴重損害總通量。在典型的實施中，選擇標準的低電壓差分信號 (LVDS)作為劃算的和能容忍噪音的解決方案，以實現高傳輸速率。在該物理層的頂部，利用 串行外圍接口（SPI)IlS總線協議，基于SPI主/從控制器提供配置和尋址能力。
[0036] 專用協處理器 專用協處理器122負責測量來自生物傳感器102的特定頻率的傳感器結合信號，vbind。 使用放大FFT方法以及其它復雜處理算法如提高整體數據的準確性的卡爾曼濾波評估信 號。在第一步，以低頻分辨率并在相同通道中利用傳感器子集進行FFT。這初步粗略地識別 了測量Vbmd的最佳f bind頻率，同時使硬件資源和功率消耗保持在可容忍的水平。識別fbind范 圍后，進行帶通濾波和信號解調，以將感興趣的頻率替換為基帶。這允許以較高位和頻率分 辨率計算多重FFTs(每個通道一個），同時仍然限制所需的資源。而且，為了提高信噪比并實 現系統擴展性，放大過程可以根據需要進行多次。也可以在協處理器中實現復雜的解調器 (例如，擴頻），以達到更高的多路復用能力。
[0037]由于所涉及的計算的復雜性，可重構的現場可編程門陣列(FPGA)設備被認為是容 納專用FFT協處理器的多核基礎設施、過濾器和解調器122的合適技術。FPGA聯合所需的高 性能水平，同時仍然賦予靈活度以改變或更新被采用的處理算法。特別地，對于每個放大水 平，可以在存儲器中存儲多個配置。運行時，用戶通過觀察傳感器的初始子集中的粗信號頻 譜開始。接著，選擇最有利的解調頻率和譜帶。這將觸發硬件中的專用協處理器的FPGA重新 配置和部署，配置目標解調頻率。此時，用戶可以觀察每個傳感器的結合信號。
[0038] I/O外圍設備和用戶接口 利用I/O外圍設備106組以使生物感測平臺104成為獨立的分析和診斷系統。這些模塊 不僅允許用戶完全控制實驗，而且還提供了用于臨床解釋的目的的可視化裝置。典型地利 用標準的計算機外圍設備組（即，USB鍵盤/觸摸屏面板和HDMI監控器)作為針對生物感測平 臺104的接口以提尚可用性體驗。
[0039] 刺激信號發生器 現在參考圖3,展示了圖1的生物檢測系統100的一部分。特別地，圖3展示了生物感測平 臺104的部分視圖。例如，為了便于說明和論述，僅展示了單個信號采集接口 116。同時，為了 便于論述，省略生物芯片102和接口設備106。
[0040] 基準AC信號必須由驅動發生器112提供至生物芯片102的生物傳感器，以產生可測 量的響應(例如，上文所述的iB和hB)。這些刺激的振幅、形狀和頻率范圍部分受到經考慮的 生物芯片技術的限制。但是，測量所暴露的噪音水平與這些信號的頻率成反比例。因此，結 果的準確度強烈地受到該參數的限制。結果，可由中央處理器114 (例如，GPP)調節和參數 化的驅動電路系統112的可變且可配置的頻率發生器部件確保該生物感測平臺104對多代 生物芯片102的適應能力。可以利用在可重構結構中部署的直接數字合成器(DDS)實現所需 的信號發生器，直接數字合成器可以與該可重構結構中的附加硬件組合以實現復雜調制， 如擴頻，并且受中央處理器114的控制。
[0041 ] 典型的實施方式 在典型的工作實施例中，利用賽靈思ZYNQ7000可擴展處理平臺（Xilinx Zynq 7000 Extensible Processing Platform)構建生物感測平臺104作為嵌入式系統。該特別的片上 系統（SoC)包括本領域當前的可重構結構，并且其提供比圖1-3描述更全面的、系統所需的 大部分特征。
[0042] Zynq SoC架構 Zynq SoC將兩個獨立模塊集成到相同的芯片中：處理系統(PS)，特征為處理器132，例 如，雙核ARM Cortex-A9處理器；以及可編程邏輯(PL)，其由可與Xilinx 7-Series FPGAs兼 容的可重構結構組成。除ARM處理器和相關的DDR-存儲器控制器之外，該PS還集成了行業標 準的通信接口的集合134(Gigabit Ethernet, USB, I2C和SPI)。在啟動時，PS通過處理器 配置訪問端口（PCAP)來配置PL并使系統時鐘初始化。通過PCAP，ARM處理器能夠利用可重構 結構的軟件驅動的動態部分重構能力，從而促進該SoC的重構部分的適應和優化使用。
[0043] 可以使用接口，例如先進可擴展接口（AXI)總線協議，經由所提供的任何一個連接 端口，即，通用(AXI-GP)、高性能(AXI-HP)和加速器一致性端口（AXI-ACP)實現PS-PL互連。 例如，如圖所示，兩個主和兩個從AXI-GP接口 136將PL連接至PS中央互連系統138,從而允許 進行低通量數據和控制傳輸。當要求高通量時，分開的接口 140，例如AXI-HP接口，直接連接 至主存儲器142。在該接口 140中，讀寫操作由I kB異步FIFO調節，并且可配置數據寬度為 32或64位。AXI-ACP接口將PL直接連接至窺探控制單元(S⑶），以確保在ARM處理器的L2共享 緩存的數據相關性。所有這些端口可以獨立啟用和配置。在PL側，使用現有的可重構邏輯實 現這些接口，從而與硬件資源方面的成本相關聯。
[0044] 實施 當PS上的ARM處理器用于控制該平臺時，在PL上的可重構結構用于實現專用協處理器 并支持針對生物芯片的接口。在典型的實施中，使用Linaro Ubuntu GNU/Linux OS實現在 PS中運行的基礎軟件層，Linaro Ubuntu GNU/Linux OS為ARM SoCs提供優化的工具和軟 件包。提供采用該〇S，PS通過使用現有的計算機外圍設備組向用戶提供豐富的接口。
[0045] 圖3描述了考慮單個通道116的所實現的架構的方框圖。該圖對應初始放大階段， 其中在小子集傳感器上從單條采集通道計算FFT以確定使信噪比最大化的結合頻率，f bind。 在多通道實施中，其中平行通道讀取1000+個傳感器的生物信息，根據生物芯片102的塊 108/采集通道116，必要時復制圖3中的協處理器通道IX。
[0046] 若干AXI接口將可重構結構連接至ARM處理器并且連接至相關的主存儲器，以用于 控制或用于高通量數據傳輸。通過遵循基于DM的外圍設備中常采用的設計策略，每個所設 計的協處理器提供用于配置目的的從接口，以及寫入共享存儲器總線中的主控制器。通過 利用在主存儲器中的連續區域實現專用協處理器和GPP之間的數據一致性，該連續區域標 記為不可緩存的并且從該系統的存儲器管理中排除。通過將該區域重新映射到虛擬的內核 地址空間以使OS能夠讀取該存儲器區域，從而使其易于被客戶設備驅動器訪問。
[0047] FFT協處理器 在示例性實施例中，PL中的FFT協處理器（例如，協處理器122)是基于Xilinx FFT IP 核v7.1，并且采取管線操作，從而在基于流的處理方案中，在每個時鐘周期產生輸出。雖然 該核被配置成接收24位定點的實時輸入，該核內使用較高的精確度以減少中間階段之間的 數值誤差傳播。此外，在蝶形計算中使用嵌入式DSP塊，以在可用的重構結構內在DSP/BRAM 使用中進行更好的平衡。當用大量的點計算FFT時，對于數據和階段因子存儲，需要大量的 BRAM。但是，采用放大方法使每條通道的總存儲要求保持在合理水平。在所有的放大水平， 從控制寄存器獲得同步復位和起始位信號，從而允許進行由PS完全控制的操作。此外，由于 經考慮的信號處理算法需要將FFT的復雜輸出值平方，在FIFO輸出端引入另外的平方塊。
[0048] PL-PS數據流和接口 在示例性實施例中，由特別定義的控制和數據通道確保可重構結構上的若干邏輯塊和 ARM GPP之間的通信。通過遵循存儲器-映射I/0方法，在ARM上執行的程序可訪問控制寄存 器組，從而提供便捷的軟件復位和起始標志觸發功能。這些寄存器置于AXI總線上，由CPU 通過AXI-GP接口端口控制。AXI-HP端口用于將FFT輸出幀直接傳遞到主存儲器，在該主存儲 器，CPU隨后可以訪問FFT輸出幀。由于該共享存儲區域是連續的，并且不是由OS內核直接管 理（如上述所解釋），使用AXI Burst Master Controller以使這些協處理通道144具有直接 的存儲器入口。該解決方案提供與常規DMA引擎等效的數據傳輸性能，但將硬件需求降低大 約7倍。
[0049] 考慮多通道處理時，圖3中的架構得以擴展以并入如通道的數量那樣多的協處理 塊，例如，生物芯片102的塊108/采集通道116(在圖3的下部分標記協處理通道144的虛線 框）。接著，該協處理塊連接至AXI-HP端口，該AXI-HP端口提供在協處理器和主存儲器之間 能夠支持高達1.2 GByte/s(估計）的數據傳輸的通信通道。這遠高于在某些生物傳感器應 用中的ADC的72 KBit/s位率。即使考慮到公開的生物感測平臺所需的較高位率，該帶寬也 足夠支持多個通道(生物芯片102包括4個通道），并且還為將來的擴展提供了足夠的資源。 然而，應該注意到，必須保證連續的數據傳輸，以實現1.2 GByte/s通量。為了保證該需求， 使用雙時鐘域FIFO存儲器以在FFT處理通道和連接至所述主存儲器的AXI-HP總線之間實現 橋接器。
[0050] 系統I/O和用戶接口 在示例性實施例中，生物感測平臺支持兩個不同的接口： i)與每個通道ADC并與刺激發 生器的基于SPI的互連；ii)與人類操作者的接口。與生物感測ADC和與刺激發生器的連接可 以通過SPI協議的開源核實現而達到，SPI協議的開源核可從OpenCores.org獲得。該特定核 的選擇考慮了其在通用性和資源效率方面的特定特征。
[0051 ] 一般參考圖1、圖2C，和圖3，在示例性實施例中，接口 106，例如，圖形用戶接口，通 過使用HDMI圖形端口和USB鍵盤、USB觸摸屏面板或其它合適的接口來實現。雖然HDMI接口 已經在ZYNQ平臺存在，但必須在可重構結構上實現控制器。從靶向HDMI輸出接口的參考設 計，以及處理DMA視頻流所需的物理和數據流的塊，獲得控制器模塊。這些DMA引擎連接至兩 個分開的AXI-HP端口，使其能夠從主存儲器收集視頻數據。HDMI控制邏輯(也在PL側)連接 至AXI-GP接口并且映射到OS的存儲器空間中，從而允許使用現有的軟件設備驅動器。
[0052] 校準生物檢測系統的方法 參考圖4,根據本發明的另外的方面，展示了操作具有生物芯片的生物檢測系統的方法 400的特征。該方法400可以用于，例如，為獲得最佳信噪比而校準驅動電路系統的信號。該 方法400由下列步驟實現:在402設定驅動電路系統以產生驅動信號組，在404讀取來自生物 芯片的傳感器數據。該方法400的特征也在于通過在406利用訪問生物芯片的公共信號采集 通道的傳感器子集以低頻率分辨率對從生物芯片提取的傳感器數據進行數字處理。該方法 400的特征還在于使用具有低頻率分辨率的數字處理結果以在408限定目標頻率的初步指 示，從而測量來自信號采集通道的傳感器數據輸出，并且在410識別目標頻率的范圍或頻 帶。進一步地，該方法的特征在于，在412進行濾波和信號解調以將感興趣的頻率(帶)從已 識別的目標頻率范圍向下替換為基帶，并且在414從所述基帶指定位分辨率和頻率分辨率， 該位分辨率和頻率分辨率使從信號采集通道讀取的數據的信噪比最大化。
[0053]在另外的方面，該方法的特征還在于對從生物芯片提取的、使用調制技術得到的 傳感器數據進行解調。在另一典型實施中，進行數字處理的特征還在于使用訪問生物芯片 的公共信號采集通道的傳感器子集以低頻率分辨率對從生物芯片提取的傳感器數據進行 快速傅里葉變換。在這點上，該方法的特征還在于，在傅里葉變換的結果上進行復雜的校正 算法，包括卡爾曼濾波、漂移補償，以及溫度控制器。
[0054] 實驗結果 為了適當評估可擴展的多通道架構，使用以Zynq XC7Z020(低功率要求的最小的Zynq SoCs之一)為特征的ZedBoard獲得實驗結果，并使用Xilinx 14.3開發工具合成該實驗結果 且進行映射。所呈現的分析通過考慮具有最大允許FFT核的單條通道架構實施，該最大允許 FFT核用于以最大準確度確定生物傳感器結合頻率區域。表1呈現了實驗結果并且該實驗結 果表明FFT-尺寸（64k樣本)受限于PL中可獲得的塊RAM的數量。此外，該結果表明剩余結 構所需的資源對應僅僅33.5%可用LUTs，僅僅8 BRAMs和19 DSPs。由此，可以推斷出，大多數 PL硬件資源可被協處理器通道使用。
[0055]表1.用于單條通道64K FFT的系統資源
當進行放大并要求多通道時，為了評估該情況下架構的可擴展性和適應性，產生具有 較小FFT核的位流并且通過平衡使用DSPs、BRAMs和LUTs使通道數量最大化。表2呈現單條 協處理通道144使用的資源，其中考慮點數量增加的FFT和在PL上支持的最大數量的協處理 通道144。應該注意，對于lk-，2k-和4k-FFT，通道的最大數量被可獲得的DSP48元件的數 量限制；對于較大的FFTs，限制在于BRAMs。而且，在32k-FFT中，為了支持2條通道，一些塊 RAMs用LUTs實現。
[0056] 表2.協處理通道的硬件要求
所呈現的結果表明可能實現由8條1024點的FFT通道組成多通道處理系統。因此，通過 使每條通道達到256個生物傳感器，可以處理總計2，048個生物傳感器并且掃描時間減少了 8倍。可以利用其它復雜調制技術，比如多載波或者擴頻來實現另外的多路復用。這證明了 所提出的系統對多通道處理的適應性，同時使所需數量的硬件資源與該入門水平Zynq SoC 保持兼容。該FFT核能夠在180 MHz上操作，每個時鐘周期產生1輸出樣本。考慮到該系統必 須支持達到4 Msps的ADC采樣率(與本領域當前的高分辨率轉換器對應），這表明FFT核不會 對信號分析性能施加任何限制。
[0057] 另一方面，AXI-HP允許評估的最大傳輸速率為1.2 GByte/s，而，對于32位的數據 寬度，FFT核輸出最多128 Mbit/s的位率。因此，AXI-HP帶寬不限制該系統的操作，支持多條 采集通道。考慮到所開發的生物芯片以4個傳感器塊(1024個傳感器)為特征，如果可利用較 快的ADCs，仍然可以提高位率 從這些結果中可以推斷出，在此，映射在Zynq SoC上的架構提供實現高性能完全嵌入 式生物感測平臺所需的計算資源。此外，所實現的原型也證明，以現有的重構能力可以獲得 可擴展的和適應性強的平臺，該平臺能夠適應具有較高數量的傳感器和不同的計算需求的 生物芯片。
[0058] 其它 根據本發明的方面，提供系統，從而通過高性能和可配置的采集和處理架構，遞送先進 生物芯片技術所需的計算能力，并且允許以高采樣率同時進行采集和處理。例如，如在此更 詳細的描述，提供生物感測平臺，該生物感測平臺使用多個專用協處理器進行基于快速傅 里葉變換(FFT)的信號濾波，以及其它復雜的校正和調制/多路復用算法。使用另外的專用 處理器以合成傳感器的刺激信號，并且提供中央處理器以控制整個系統。通過該方法，提供 完全自主的嵌入式系統，該嵌入式系統能夠獨立操作該平臺，從而增加靈活性和可用性。
[0059] 通過這種方式，新的高密度生物芯片被認為是許多需要高通量分析的應用的非常 有前途的解決方案。但是，現有的電子平臺不能夠獲取和處理所產生的較大量的數據。在 此，可擴展的多通道和高通量架構滿足了采集和處理該較大量的數據的需求，例如即使在 單個Zynq SoC上實現時。例如，即使在使用最小的Zynq's之一時，實驗結果也證明了比起前 代生物感測平臺，該系統支持多8倍的傳感器和高1000+倍的采樣頻率。通過利用SoC的可重 構特征，結果也表明所選定的平臺允許實現這樣的可擴展系統：用可配置的FFT尺寸支持協 處理器，能夠對每個生物芯片進行優化的和可調節的信號測量，而不犧牲硬件資源使用效 率，從而能夠擴展所開發的系統，以便應付未來的生物芯片的要求。
[0060] 在此使用的術語僅用于描述特定實施例的目的，而并非意為限制本發明。在此使 用的單數形式的"一"、"一個"和"所述"也包括復數形式，除非文中另外說明。應該進一步理 解，在本說明書中使用的術語"包括"和/或"包含"，說明所陳述的特征、整數、步驟、操作、元 件，和/或部件的存在，但不排除一個或多個其它特征、整數、步驟、操作、元件、部件，和/或 其組合的存在或添加。
[0061 ]特別聲明，在權利要求中的所有手段或步驟及功能元件的對應的結構、材料、動作 和等效元件意包括執行該功能的任何結構、材料或動作以及其它元件。本發明的描述用于 說明和陳述目的，但并不意為將本發明詳盡或限制為所公開的形式。本領域普通技術人員 明白許多修改和變化不脫離本發明的范圍和本質。所選擇和描述的本發明的方面是為了便 于解釋本發明的原理和實際應用，并且使本領域普通技術人員能夠明白本發明的各種實施 例和適于所預期的特定用途的各種修改。
【主權項】
1. 一種生物檢測系統（100)，其特征在于： 生物芯片（102)，其具有至少兩個傳感器塊（108)，每個傳感器塊具有信號采集通道 (110)，所述信號采集通道(110)可單獨訪問，使得每個傳感器塊能被平行讀取;和 生物感測平臺（104)，其具有： 驅動電路系統（112)，其驅動所述生物芯片的每個傳感器塊(108); 采集接口（116)組，其設置成使得一個選定的采集接口（116)連接至一個對應的信號采 集通道(110); 協處理器（122)組，使得選定的協處理器獨特地與所述采集接口（ 116)中對應的一個采 集接口相關聯;以及 中央處理器（114 )，其控制所述驅動電路系統（112 )，與采集接口（116)組連接并與協處 理器(122)組連接，以讀取來自生物芯片的數據。2. 根據權利要求1所述的生物檢測系統，其特征在于，所述生物芯片還具有下列的特 征:每個傳感器塊具有至少16個傳感器的陣列和對應的時分多路復用器以讀出對應塊的個 體傳感器。3. 根據前面任一項權利要求所述的生物檢測系統，其特征在于，該采集接口組還具有 下面的特征： 模數轉換器(118)和控制器（120)，其中所述控制器將來自模數轉換器的信息傳送至其 對應的協處理器。4. 根據權利要求3所述的生物檢測系統，其特征在于，模數轉換器的采樣頻率為至少1 kHz并且位分辨率為至少12位。5. 根據前面任一項權利要求所述的生物檢測系統，其特征在于，每個協處理器的特征 在于： 配置，其進行下列的至少一個步驟： 在來自其對應的采集接口的數據上進行基于快速傅里葉變換(FFT)的信號濾波； 復雜的校正算法，其包括卡爾曼濾波， 溫度控制器；以及 復雜的調制器和解調器。6. 根據前面任一項權利要求所述的生物檢測系統，其特征還在于，主存儲器，所述中央 處理器和每個所述協處理器共享所述主存儲器。7. 根據前面任一項權利要求所述的生物檢測系統，其特征在于，所述驅動電路系統還 具有下列特征： 電路系統，用于產生施加至所述生物芯片的傳感器的偏置電流和振蕩磁場。8. 根據前面任一項權利要求所述的生物檢測系統，其特征在于， 所述驅動電路系統連接所述中央處理器，使得所述驅動電路系統的信號發生器被所述 中央處理器控制，以具有可調節的頻率并且還能產生任意信號形狀和振幅。9. 根據前面任一項權利要求所述的生物檢測系統，其特征在于，所述驅動電路系統具 有如下特征： 直接數字合成器(DDSs)，其能夠與在可重構結構中部署的任意信號發生器組合，所述 任意信號發生器受中央處理器的控制。10. 根據前面任一項權利要求所述的生物檢測系統，其特征在于，采集接口被配置為測 量來自所述對應的信號采集通道的、處于特定結合頻率或頻帶的傳感器數據，該特定結合 頻率或頻帶由磁場、偏置電流、傳感器對這些AC信號的響應，和系統的噪音及串音誘發的調 制來確定。11. 根據前面任一項權利要求所述的生物檢測系統，其特征在于： 所述生物感測平臺被實施為兩個部件，包括可編程的邏輯部件和處理系統部件，其中 所述驅動電路系統、所述協處理器和所述采集接口在所述可編程的邏輯部件中實現，并且 所述中央處理器和所述主存儲器在所述處理系統中實現。12. -種操作具有生物芯片的生物檢測系統的方法，其特征在于： 設定驅動電路系統以產生驅動信號組； 讀取來自生物芯片的傳感器數據； 利用訪問所述生物芯片的公共信號采集通道的傳感器子集，以較低的頻率分辨率對從 生物芯片提取的傳感器數據進行數字處理； 使用具有低頻率分辨率的數字處理結果以限定目標頻率的初步指示，從而測量來自信 號采集通道的傳感器數據輸出； 識別目標頻率的范圍或頻帶； 進行濾波和信號解調以將感興趣的頻率（帶)從已識別的目標頻率范圍向下替換為基 帶；以及 從所述基帶中指定位分辨率和頻率分辨率，該位分辨率和頻率分辨率使從信號采集通 道讀取的數據的信噪比最大化。13. 根據權利要求12所述的方法，其特征在于： 當使用調制技術得到從所述生物芯片提取的傳感器數據時，進行解調。14. 根據權利要求12或13所述的方法，其特征在于，進行數字處理還具有下面的特征： 利用訪問所述生物芯片的公共信號采集通道的傳感器子集，以較低的頻率分辨率對從 生物芯片提取的傳感器數據進行快速傅里葉變換。15. 根據權利要求14所述的方法，其特征在于， 在傅里葉變換的結果上，進行復雜的校正算法，包括下面各項中的至少一項： 卡爾曼濾波、漂移補償和溫度控制器。
【文檔編號】G01N27/74GK105849547SQ201480060065
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年8月29日
【發明人】喬斯-安東尼奧-亨里克斯-庫安·杰爾馬諾, 莫伊塞斯-西蒙斯·彼達迪
【申請人】馬格諾米克斯公司