一種利用hplc測定阿格列汀原料藥及制劑中對映異構體雜質的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物分析領域，具體地，涉及對阿格列汀原料藥及其制劑中對映異構 體雜質的檢測。
【背景技術】
[0002] 手性藥物（chiral化ug)是指藥物分子結構中引入手性中也后，得到的一對互為 實物與鏡像的對映異構體，手性藥物在生物體內吸收、分布、代謝和排泄均體現出立體選擇 性，手性藥物的不同異構體往往顯示出不同的藥理學和毒理學特性，W及不同的藥代動力 學性質。
[0003] 對映異構體很像人的左右手，它們看起來非常相似，但是不完全相同。對于手 性藥物，一個異構體可能是有效的，而另一個異構體可能是無效甚至是有害的。20世紀 50至60年代初期發生了用于治療孕婦早期孕吐反應的藥物"反應停"（藥品化學名稱： 化alidomide)事件，從1956年反應停進入市場至1962年撤下市場，造成了 12, 000名海豹 肢崎形兒，主要原因是化alidomide的R型具有良好的鎮靜止吐作用，但S型卻有很強的 致崎作用。后來，世界很多國家開始重視對手性藥物的異構體雜質進行控制，20世紀90年 代，美國、歐盟、日本和中國出臺了相關指導文件，要求對手性藥物的異構體雜質進行控制， 因此，異構體(含對映異構體和非對映異構體）雜質的控制對于藥品的安全使用具有非常重 要的意義。
[0004] 手性藥物苯甲酸阿格列汀（Alogliptin benzoate)是日本武田（Takeda)公司研 發的新型的治療2型糖尿病藥物，是一種二膚基膚酶IV值PP-4)抑制劑，而DPP-4抑制劑能 夠有效延緩腸促膜島素激素GLP-1 (膜高糖素樣膚-1)與GIP (葡萄糖依賴性膜島素釋放膚） 的失活，增加活性腸促膜島素數量，促使膜腺根據葡萄糖濃度分泌膜島素，從而實現對血糖 水平的控制。苯甲酸阿格列汀于2010年4月獲得日本厚生勞動省的上市批準，并成為日本 目前最暢銷的針對2型糖尿病的DPP-4抑制劑產品。2013年1月，美國FDA也批準其上市 并用于治療成人2型糖尿病。2013年7月31日，中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA) 授予苯甲酸阿格列汀片（商品名；尼欣那)進口藥品許可證（1化)，用于治療2型糖尿病。已 上市的苯甲酸阿格列汀巧型）化學結構如下：
【主權項】
1. 一種利用HPLC測定阿格列汀原料藥及制劑中對映異構體雜質的方法，其特征在于： (1) 色譜條件：以硅膠表面涂敷有直鏈淀粉-三（（S) - a -苯乙基氨基甲酸酯）為固 定相，以均含有三乙胺或二乙胺的正己烷和乙醇的混合溶劑作為流動相，梯度洗脫，柱溫 20°C~30°C，流速為0? 3~0? 5mL/min，檢測波長為278nm ; (2) 樣品溶液的配制：將待檢測樣品用乙醇溶解配制成樣品溶液； (3) 分離分析：將樣品溶液5~20 ii L，優選10 ii L，注入高效液相色譜儀，完成阿格列 汀原料藥及制劑中對映異構體雜質的測定。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述阿格列汀為2-((6-((3R)-3-氨基哌 啶-1-基）-3-甲基_2, 4-二氧-3, 4-二氫嘧啶-I (2H)基）甲基）苯甲腈及其藥學上可接 受的鹽。
3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于：所述鹽是苯甲酸鹽。
4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述流動相為正己烷和乙醇的混合溶劑 梯度洗脫，梯度洗脫〇~3min時，正己烷和乙醇的比例為體積比75%: 25% ;3. 01~20min時， 正己烷的體積比減小為25%，乙醇的體積比增加為75% ;20. 01~25min時，正己烷和乙醇的 比例為體積比25%:75%不變；25. 01~26min時，正己烷的體積比增加為75%，乙醇的體積比 減少為25% ;26. 01~32min時，正己烷和乙醇的比例為體積比75%:25%不變。
5. 根據權利要求1或4所述的方法，其特征在于：正己烷和乙醇含有三乙胺或二乙胺， 優選含有二乙胺。
6. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于：正己烷和乙醇含有體積比為0. 2~0. 4% 的二乙胺，優選0. 3%的二乙胺。
7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟（2)樣品溶液的配制中所采用的溶解 劑為乙醇。
8. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：流動相的流速優選為0. 4mL/min。
9. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：柱溫優選為25°C。
10. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述制劑包括藥學上可接受的給藥劑 型，包括普通片劑、包衣片劑、分散片、膠囊劑、顆粒劑。
【專利摘要】本發明公開了一種利用HPLC測定阿格列汀原料藥及制劑中對映異構體雜質的方法，選擇硅膠表面涂敷有直鏈淀粉-三（(S)-α-苯乙基氨基甲酸酯）為固定相，以均含有三乙胺或二乙胺的正己烷和乙醇的混合溶劑作為流動相梯度洗脫。采用該方法可以將阿格列汀或其鹽與阿格列汀的對映異構體進行分離，有效控制阿格列汀原料藥及其制劑的質量。該檢測方法專屬性強、精密度高、準確性強、耐受性好，操作方便，可有效控制藥品質量。
【IPC分類】G01N30-02
【公開號】CN104749269
【申請號】CN201310752445
【發明人】夏艷開, 崔健, 錢麗娜
【申請人】中美華世通生物醫藥科技（武漢）有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月31日