用于改制光譜校準模型的方法和裝置的制作方法

專利名稱：用于改制光譜校準模型的方法和裝置的制作方法
本申請是1998，10，13申請的序列號為09/170022的美國專利申請的部分繼續。
本發明一般涉及一種用于多變量校準和預測的方法，及其在利用光譜方法對選擇的特性進行非侵入或非破壞測量的應用。本發明的一種特定的實施涉及這樣的情況，其中在這樣的情況下利用多變量校準和預測方法，其中生物組織被具有至少幾個波長的紅外能量照射，并測量由所述生物組織試樣吸收的不同的數量，從而借助于所得的光譜信息應用校準模型確定該組織的分析物濃度或其它屬性。
有許多文件證明需要一種精確的非侵入方法，用于確定組織的屬性或其它的生物試樣的屬性，或用于確定組織中或血液中的分析物濃度。例如，對病人特別是糖尿病人的血糖水平的精確的非侵入測量，將大大改善治療效果。Barnes等人(US5379764)披露，對于糖尿病人，需要經常監視其血液中的血糖。其還認識到，越是經常分析，在血糖水平中存在大的波動的可能性越小。這些大的波動和疾病的癥狀以及合并癥有關，這些癥狀和合并癥的長期的影響可能導致心臟病、動脈硬化、失明、高血壓、腎損害、和過早死亡。如下所述，提出了若干個系統用于血糖的非侵入測量。不過，盡管這些努力，目前在市場上可得到的用于家庭監視血糖的裝置仍然需要用手術刀切破手指。據信這些裝置如此損害糖尿病人，以致使得很難實現任何形式的最有效的糖尿病治療。
提出的用于確定血糖水平的各種非侵入方法利用定量的紅外光譜作為分析的理論依據。一般地說，這些方法涉及以吸收的或衰減的總體反射方式使用紅外輻射探測含血糖的組織。紅外光譜測量物質吸收的各種波長的電磁輻射(0.7-25微米)。分子相互之間不保持固定的位置，而是在一個平均距離附近前后振動。分子吸收合適的能量的光則成為受激狀態而具有較高的振動程度。激勵分子成為受激狀態僅僅發生在某些離散的能級下，所述的能級用于表征所述特定的分子。最主要的振動狀態發生在中紅外頻率區域(即2.5-25微米)。不過，在血液中在這個區域中的非侵入分析物確定是有問題的，甚至是不可能的，這是因為光被水吸收的緣故。這個問題通過使用較短波長的光來克服，較短波長的光由水的吸收而引起的衰減較小。在較短的波長存在主要的振動狀態的諧波，因而能夠在這些波長下被定量地確定。
已知血糖吸收在中紅外和近紅外范圍內的多個頻率的紅外輻射。然而，在組織中和血液中的紅外有效的分析物也吸收類似的頻率。由于這些吸收帶的重疊的性質，沒有一個或特定的頻率可以用于可靠的非侵入血糖測量。因而，用于血糖測量的光譜數據的分析需要評價一個寬的光譜范圍內的許多光譜強度，以便實現定量確定所需的靈敏度、精度、和可靠性。除去重疊的吸收帶之外，使血糖測量復雜化的事實還包括，按照重量，血糖在血液中和在組織中是一個微小的成分，并且所得的光譜數據由于被檢驗的物質的性能與/或在光學儀器中的固有的非線性而具有非線性的響應。
對于非侵入血糖測量技術的另一個通常的要素是需要在測量點的人體部位和分析儀器的檢測器元件之間的光學接口。一般地說，檢測器元件必須包括輸入元件或用于利用紅外能量照射試樣點的裝置。檢測器元件還必須包括輸出元件或用于測量通過輸入元件的照射而產生的若干波長的透射或反射能量的裝置。光學接口還在非侵入測量中引入可變性。
Robinson等人(US4975581)披露了一種用于測量生物試樣中的未知值的方法和裝置，其中使用紅外光譜結合多變量模型，所述多變量模型是從已知特性值的生物試樣的一組光譜用實驗導出的。上述的特性一般是分析物的濃度，例如血糖，但是也可以是試樣的化學或物理性能。Robinson等人的方法涉及兩步處理，其中包括校準和預測步驟。在校準步驟，紅外光和已知特性值的校準試樣耦連，使得根據包括具有已知特性值的試樣的不同成分和分析物得到至少幾個紅外輻射波長的不同的衰減。其中通過使光通過試樣或者使光從試樣反射，使紅外光和試樣耦連。由試樣吸收紅外光引起光的強度的改變，所述改變是光的波長的函數。對于已知特性值的一組校準試樣，所得的在至少幾個波長下的強度改變被測量。然后用實驗方式利用多變量算法使原始的或轉換的強度改變和校準試樣的已知特性相關，從而獲得多變量校準模型。在預測步驟，使紅外光和未知特性值的試樣耦連，并把校準模型應用于從所述未知試樣測量的光的合適波長的原始的或轉換的強度改變。預測步驟的結果未知試樣的特性的估測值。Robinson等人的發明在此列為參考。
Barnes等人(US5379764)披露了一種用于分析血糖濃度的光譜方法，其中近紅外輻射被投射到人體的部分上，所述輻射包括多個波長，然后，檢測由人體的所述部分發出的受人體吸收的影響而得到的輻射。所披露的方法包括預先處理所得數據，以便減少偏移或漂移，從而獲得作為經過修改的檢測的輻射的大小的表示。
Dahne等人(US4655225)披露了使用近紅外光譜作為通過對象的手指或耳垂的近紅外光譜中的非侵入透射光能。還討論了使用從組織內一定深度漫射反射的近紅外能量。在兩個不同的波長得到了響應，以便定量對象中的血糖。一個波長被用于確定背景吸收，而另一個波長用于確定血糖吸收。
Caro(US5348003)披露了使用時間調制的多個波長的電磁能量作為照射光能。所導出的每單位路徑長度的光吸收的波長相關性和校準模型相比較，從而導出在介質中的分析物的濃度。
Wu等人(US5452723)披露了一種組織試樣的光譜分析方法，其中包括測量漫射反射光譜以及第二個選擇的光譜，例如熒光光譜，并利用發射光譜調節所述光譜。Wu等人斷言，這種處理減少了試樣到試樣的可變性。
使用模型，例如上述的這些模型，其中包括由Robinson披露的多變量分析，的預料的優點是，直接測量可以由其它的廉價的、容易實現的間接測量代替，直接測量是重要的，但是成本高，費時，或者難于實施。不過，現有技術中的模擬方法，如上所述，尚未被證實具有足夠的健壯性或精度，以便被用作用于直接測量分析物例如血糖的代替物。
對于本發明，尤其重要的是使用多變量分析。借助于多變量分析的測量涉及兩步處理。在第一步，即校準處理中，利用由當前進行的間接測量和直接測量(例如通過侵入地取血并分析生物試樣例如血液中的血糖值)獲得的數據集構成一個模型，所述測量是在大量的不同情況中進行的，其中包括各種生理條件和儀器條件。關于直接測量(血糖濃度)和間接測量(光學測量)之間的關系的一般形式是 ＝f(y1，y2，…，yq)，其中 是直接測量(血糖)的所需的估算值，f是某個函數(模型)，以及y1，y2，…，yq(f的自變量)表示在q個波長下的間接(光學)測量，或者被轉換的光學測量。所述第一步的目標在于建立一個有用的函數f。在第二步，即預測步，所述函數在間接(光學)測量{y1，y2，…，yq}的測量集下被計算，以便在將來的某個時間當進行光學測量而不用相應的直接或侵入測量時獲得直接測量(血糖濃度)的計算值。
理論上，希望建立一個可以應用于所有對象的校準模型。提出過許多這樣的系統，如前所述。不過，已經表明，對于許多應用，這些被測量的項的可變性使得建立這種通用的校準模型是困難的。在應用于血糖時，所述可變性是指在對象當中相對于組織的光學表現的變化或者指在組織內的分析物中的變化。


圖1表示在實驗期間觀察到的在對象當中和對象內的光譜變化，在所述實驗中從8個對象中的每一個獲得了84個測量。在對象內光譜改變的原因包括在組織中的空間影響，在實驗過程中在組織內的生理變化，和儀器與組織之間的相互作用有關的采樣影響，以及儀器/環境的影響。對象之間的光譜變化遠大于對象內的所有影響的總和。在這種情況下，對象應當來自相當均一的人群。在眾多的人當中，預計在對象當中的光譜變化將大大增加。因而，建立一個通用的校準模型是令人望而生畏的。
為了避免對象的易變的問題，一種方法涉及對于每個對象建立一個復雜的新的模型。這種方法涉及長時間地觀察每個對象，令人由R.Marbach等人在“Noninvasive Blood Glucose Assay by Near-Infrared Diffuse Reflectance Spectroscopyof the Human InnerLip(采用人內唇的近紅外散射反射光譜的非創血糖定量分析)，”Applied Spectroscopy，1993，47，875-881中教導的那樣。這種方法對于民用的血糖檢驗是低效而不實際的，因為需要對每個對象進行強度大的光學采樣。
由K.Ward等人在“Post-Prandial Blood GlucoseDetermination by Quantitative Mid-Infrared Spectroscopy(定量中紅外光譜的血糖測定)”Applied Spectroscopy，1992，46.959-965中提出的另一種方法利用基于全血血糖水平的局部最小平方多變量校準模型。當模型基于使用全血進行的體外測量時，追憶地觀察到對象相關的濃度偏差，這表示需要附加的校準。
在Haaland等人的文章“Reagentless Near-InfraredDetermination of Glucose in Whole Boood Using MultivariateCalibration(利用多變量校準的無試劑近紅外血糖測定)”AppliedSpectroscopy，1992，46，1575-1578中，作者建議使用導數光譜，以便減少對象對對象(或對象之間的)光譜差。這種方法沒有表明對于文章中出現的數據是有效的。一階導數是通常用于光譜預處理的處理方法的一個普通的例子。這些處理方法的一個普通的但是不完整的表應當包括修整，波長選擇，求取中心，比例處理，標稱化，取一階或高階導數，濾波，富氏變換，主要分量選擇，線性化和變換。這類普通的方法由發明人實驗過，尚未發現能夠有效地把光譜偏差減少到可供臨床預測使用的程度。
在Lorber等人的文章“Local Centering in MultivarateC1ibration(多變量校準中的局部定心)，”Journal ofChemometrics，1996，10，215-220中，披露了一種通過使用一個光譜求取校準數據的中心的方法。對于每個未知的試樣，用于求取校準數據組所中心的光譜被選擇為和未知的光譜最接近匹配(相對于Mahalanobis距離)的一個光譜。然后，對于每個未知光譜構造一個單獨的局部最小平方模型。這種方法沒有減少在校準數據組中的總的光譜改變。
因而，需要一種用于非侵入地測量生物組織屬性例如血糖濃度的方法和裝置，其中包括一個模型，該模型足夠健壯(robust)，被用作直接測量的代替物。所述模型應當考慮到使用間接測量作為預測器的對象之間和對象內的可變性。為了在商業上取的成功，申請人相信，所述模型應當不需要對應用所述模型的特定對象為了精確地預測生物屬性例如血糖而進行大量的采樣。每個對象的大范圍的校準當前正在由BioControl Inc.進行。在近期的新聞中，該公司規定了一個60天的校準處理，然后是30天的評價時間。
本發明滿足了這些需要，并解決了和現有的在非侵入測量生物屬性例如血糖的方法中使用的模型以及校準有關的問題。本發明和現有技術相比，還提供了其它的優點，并解決了和現有技術相關的問題。
本發明是一種用于減少需要用多變量校準模型進行補償的干擾光譜改變的方法。本發明的一個重要應用是人體組織內的生物試樣(尤其是血糖)的屬性的非侵入測量。本發明利用光譜技術，并結合改進的規程，并利用獲取和處理光譜數據的方法。本發明的實質包括規程和數據分析方法，其能夠在減少對象間的光譜的影響的同時清楚地確定對象內的光譜影響。所得的具有被減少的對象間的光譜變化的數據可被用于一種預測方法中，所述預測方法對于給定的對象是特定的或者被改制(適應)的，以便用于所述特定對象。所述預測方法使用來自那個對象的參考試樣的最小集，用于產生有效的預測結果。
一種用于非侵入測量組織屬性例如血糖濃度的優選方法，包括首先提共一種用于測量生物試樣例如含有分析物的組織的紅外吸收。所述裝置一般最好包括3個元件能源，檢測器元件，和光譜分析器。檢測器元件包括輸入元件和輸出元件。輸入元件在操作上通過用于傳輸紅外能量的第一裝置和所述能源相連。輸出元件在操作上通過傳輸紅外能量的第二裝置和光譜分析器相連。
在實施本發明的優選方法中，含有分析物的組織區域被選擇作為分析點。所述區域可以包括手指、耳垂、前臂上的皮膚表面或任何其它的皮膚表面。優選的試樣位置是前臂的下側。檢測器元件，其包括輸入元件和輸出元件，被置于和皮膚接觸。用這種方式，輸入元件和輸出元件和含有分析物的組織或皮膚表面相連。
在分析生物屬性例如含有分析物的組織的血糖濃度時，來自能源的光能通過傳輸紅外能量的第一裝置被傳遞給輸入元件。所述光能從輸入元件被傳遞到皮膚表面。接觸含分析物的試樣的一些光能被各種成分和被包含在試樣的不同深度的分析物不同地吸收。一定量的光能被反射回到輸出元件。然后，未被吸收的反射的光能通過用于傳輸紅外能量的第二裝置傳遞給光譜分析器。如下所述，光譜分析器最好利用計算機和相關的存儲器，以便利用測量的強度和用于得到多變量算法的校準模型產生預測結果。
本發明可以用作直接測量試樣中的生物屬性例如組織中的血糖的精確的和健狀的代替物，這是因為，本發明能夠通過間接測量(光譜)產生直接測量(例如血糖水平)的精確的預測，申請人已經發現，在利用光譜裝置進行血糖的非侵入預測的情況下，把已知的多變量技術應用于光譜數據將不能產生供將來使用的足夠精確的預測模型。為了獲得有用的預測，必須從干擾信號的復雜的變化的背景中提取感興趣的屬性或特定分析物的光譜分布。所述的干擾信號在對象內和對象間改變，并且可以被廣泛地劃分成“對象內”和“對象間”的源。一些干擾信號從不同濃度的其它物質產生。積累的干擾信號的凈效果是使得已知的多變量分析方法不能產生滿足臨床需要的預測結果。
本發明涉及一種通過改制處理減少對象特有的效應對預測的影響，同時有助于對象內效應的模擬的預測處理。所述改制處理被用于修改模型，使得對于給定的對象能夠進行精確的預測。一個基本的實驗觀察是，對象內的光譜影響在對象之間是相容的。因而，從一組對象中觀察到的對象內的光譜變化可以用于增加將來對不包括在所述組中的對象的校準精度。這產生一種用于給定對象的預測處理，而其中來自其它對象的對象內的信息用于增強監視裝置的性能。
以減少對象間的光譜變化同時保持對象內的變化的方式獲取和處理的光譜數據此處被稱為一般校準數據。這些一般數據，其中包括對象內變化庫，代表著對于任何給定的對象在一段時間內可以觀察到的同樣變化。為了是有效的，在一般校準數據中出現的對象內的光譜變化必須能夠表示將來的對象內的光譜影響，例如由于生理變化、儀器狀態的變化、采樣技術而引起的影響以及和感興趣的分析物相關的光譜影響。因而，重要的是使用合適的實驗規程來提供這些對象內的光譜變化的表示。
在本發明的每個預測實施例中，把多變量技術應用于一般校準數據，從而得出直接測量的對象特定的預測器。每個預測實施例使用呈原始的或改變的狀態的一般校準數據，至多結合來自特定對象的參考光譜，從而實現一種改制的預測方法，該方法是對于那個對象所需的間接測量的精確的預測器。參考光譜是來自特定對象的一種光譜測量，其被由于建立改制的預測模型。參考分析物的值對分析物的濃度進行量化(通過直接方法)，并且可以用于建立改制的預測模型。申請人已經研制出了包括上述構思的幾個實施例。
此處所述的每個改制的預測方法利用一般校準數據。一般校準數據可以借助于不同的數據獲取和處理方法產生。在第一個優選的處理方法中，一般校準數據通過從一個或幾個對象獲得的一系列的間接測量和對于和每個間接測量相應的每個對象獲得的直接測量被獲得。需要合適的實驗規程(protocol)用于提供在將來預期的對象內的影響的足夠的表示(包括和感興趣的分析物有關的那些)。然后形成基于所述對象的測量數量的每個對象的平均的間接測量和平均的直接測量。通過從每個對象的每個間接測量中減去該對象的平均間接測量對所述間接測量進行平均集中(mean center)。通過從每個對象的每次直接測量中減去該對象的平均直接測量，對所述直接測量進行平均集中。即對象特定的平均間接測量和對象特定的平均直接測量作為對象特定的減數。一組平均集中的測量(間接的和直接的)構成一般校準數據。
具有若干個利用特定對象的減數產生一般校準數據的方法。例如，對于直接和間接測量的特定對象的減數可以分別是每個對象的間接和直接測量的一些線性組合。
在另一種用于形成一般校準數據的方法中，對于間接和直接測量的特定對象的減數分別由每個對象的前S個間接測量的平均和每個對象的前S個直接測量的平均構成。此外，可以利用移動窗口參考技術，其中所述減數是S個最近(在時間上)的間接和直接測量的對象特定的平均，其中S小于對特定對象進行的參考測量的總數。可以選擇S的值使得符合具體應用的約束，而忽略隨機噪聲和參考誤差的影響。
在另一種處理方法中，一般校準數據可以用循環參考方式產生，其中從以循環方式對特定對象進行的每個其它的參考測量中減去每個病人的參考數據。
在另一種處理方法中，該方法當具有和大量的對象有關的光譜庫時是尤其有用的，通過減去光譜庫數據的一些線性組合產生一般校準數據，以便使對象間所光譜特征最小。通過減去類似光譜的一些線性組合可以減少特定對象的屬性。即，對于給定對象的對象特定的減數由和給定對象不同的一個或幾個對象的光譜的線性組合構成。在一個實施例中，給定對象的光譜應當和來自其它對象的類似光譜的組合匹配。在另一個實施例中，應該使給定對象的光譜和來自其它對象的光譜的組合匹配，其中匹配準則涉及可測量的參數，例如年齡、性別、皮膚厚度等。
在最后一種處理方法中，一般校準數據通過以減少特定對象的光譜屬性的方式進行模擬來獲得。這種方法需要精確地模擬病人的光譜以及精確地模擬光學系統、采樣器和組織的接口以及所有引起這種光譜變化的組織光學性能。一般校準數據可以被直接地模擬，或者可以模擬對象數據。隨后可以對模擬的對象光譜利用5種處理方法中的任何一個進行處理。在一個另外的實施例中，模擬數據可以和實際的病人數據結合，從而產生混合的一般校準數據。
一旦產生一般校準數據，這種數據便用于產生供特定對象將來用來預測生物屬性的改制的預測處理。改制的預測處理可以用若干種方法來實現。
對于給定對象改制預測處理的最簡明的方法如下所述，被稱為直接改制。首先，使用一般校準數據產生用于感興趣的分析物的對象內校準模型。這一模型被當作一般模型。通過設計，一般模型將產生基本上不受在一般校準數據中表示的并且和感興趣的分析物無關的對象內的光譜變化影響的預測。在另一方面，一般模型將產生對于感興趣的分析物具有合適的靈敏度的預測。一般模型被直接地應用于來自具有相應的直接測量的目標對象的至少一個間接測量上。一般模型所得的預測被平均。計算直接測量的平均和平均預測之間的差。當在將來直接用于目標對象的直接測量時，這個特定對象的差被加到一般模型的隨后的預測上。所得之和構成相應于目標對象的將來間接測量的直接測量的凈預測。注意重要的是，在許多目標對象的改制處理中可以使用一個一般模型。
第二個改制處理實施例使用至少兩個對象參考光譜、參考分析物值和一般校準數據的組合，以便產生用于特定對象的預測模型。使校準數據和參考光譜結合的技術使用吸收率裝置中的數據的線性組合。校準數據和參考數據的組合可以用結構化的方式或者隨機的方式實現。申請人觀察到，隨機組合效率高并且容易實現。用于產生這些合成數據的處理被稱為健壯化(robustification)。所得的校準光譜包含特定病人的參考光譜，其中結合有具有和生理變化、和采樣技術有關的變化、儀器變化以及和感興趣的分析物有關的光譜影響的光譜變化原因的光譜數據。合成校準數據可以被處理以便產生校準模型。所得的模型下面被稱為合成校準模型。所得的校準模型對于特定病人是特定的，因而可以用于產生對于特定對象的分析物預測結果。
在使用每一種改制的預測處理中，利用參考光譜和參考分析物值。這些參考信息和一般校準數據結合使用，從而產生用于特定病人的改制的預測處理。一般地說，使用對象參考信息改制用于特定對象的一般處理方法。在另一個實施例中，對象參考光譜可以利用對象匹配的光譜或者利用一組匹配的光譜代替。匹配的光譜是來自另一個對象的光譜，或者是以和要預測的對象相似的方式和校準模型相互作用的組合光譜。在使用時，以前從未看到的對象被檢驗，并獲得至少一個光譜。使用所得光譜產生預測結果，并作為參考光譜。在使用中，和前面兩個實施例相比，不需要使用參考分析物值。實現這種方法的要求如下1.通過使用參考光譜識別或產生匹配光譜。
2.利用相應的匹配光譜代替參考光譜。
3.雖然參考分析物值不從以前從未見過的病人取得，但是來自相應的匹配光譜的匹配的分析物值以和先前使用參考分析物值相似的方式被用于處理方法中。
4.使用任何一個改制的預測處理。
實際上，來自從未見過的對象的光譜數據和和在光譜庫中的具有相應的生物屬性參考值的光譜數據相比較，從而識別最好的方法或若干個匹配光譜。匹配光譜是來自另一個對象的當利用校準模型處理時表現相似的光譜。
申請人觀察到，相同的雙胞胎的光譜模型是非常匹配的。
如前所述，已知的多變量分析技術的應用尚未產生可以用于臨床的血糖預測結果。本發明所述的處理方法通過使用匹配光譜克服了這些已知的限制。因而，利用這個方法的對象改制不用來自個體對象的實際參考分析物值來實現。匹配光譜方法和任何一種改制預測處理相結合需要大的光譜庫，以便幫助在要預測的對象和至少一個庫光譜之間進行合適的匹配。在這種匹配方法的實施中，申請人通過找到和校準模型最一致的那些光譜已經識別出了匹配光譜，它們之間的匹配由例如Mahalanobis距離和光譜剩余度量確定。光譜匹配的其它方法也能夠用于確定匹配光譜。
本發明的這些和其它的優點和特點由所附權利要求可以看出。不過，為了更好地理解本發明的優點和本發明的目的，應當結合附圖參閱下面對于本發明的優選實施例的說明。在以下的附圖中，相同的標號表示本發明的優選實施例的相同的元件，其中圖1表示在對象中觀察到的示例的光譜變化；圖2表示和通過平均集中產生一般校準數據相關的處理步驟的流程圖；圖3表示本發明的直接改制預測處理的步驟的流程圖；圖4表示本發明的合成改制預測處理的流程圖；圖5表示和通過固定參考方法產生一般校準數據相關的處理步驟的流程圖；圖6表示和通過循環方法產生一般校準數據相關的處理步驟的流程圖；圖7表示本發明的合成改制預測處理的步驟的流程圖；圖8表示和本發明的直接改制預測處理相結合的匹配的光譜方法的步驟的流程圖；圖9表示和本發明的合成改制預測處理相結合的匹配的光譜方法分流程圖；圖10顯示一般模型系數的光譜；圖11表示對本發明于對象1使用平均集中進行直接改制預測血糖的能力；圖12表示對本發明于對象2使用平均集中進行直接改制預測血糖的能力；圖13說明本發明利用直接改制預測處理預測血糖的能力；以及圖14說明本發明利用合成改制預測處理預測血糖的能力。
下面詳細說明本發明的優選實施例。不過，應當理解，所披露的實施例只是可以在不同的系統中實施本發明的例子。因此，其中的特定的細節不解釋為對本發明的限制，而是作為權利要求的基礎，并作為用于教導本領域的技術人員實施本發明的基礎。
本發明涉及一種用于使用光譜學非侵入地測量生物例如組織分析物的屬性或性能的方法。已經發現，試樣是一種復雜的物質的基體，它們具有不同的折射率和吸收性能。此外，因為組織或感興趣的血液成分處于非常低的濃度下，已經發現，需要結合使用一種利用多變量分析得出的數學模型。不過，已知的用于對來自大量對象的光譜數據進行多變量分析的方法不能產生足夠的精度和健壯的模型。迄今為止，認為這些失敗是由于不足夠的實驗規程和不足夠的數據分析方法造成的。本發明通過改進實驗規程和數據分析步驟解決了這些問題。在強調獲取大量的對象內的光譜變化這個意義上，實驗規程被改進了。提出了和改進的實驗規程一致的數據分析方法，所述方法修改校準數據，從而減少和測量感興趣的生物屬性無關的特定對象的光譜屬性。這樣得到的修改的校準數據組有助于產生在病人生理存在實際的改變的情況下能夠很好地運行的模型。下面在結合模型說明用于非侵入測量的方法和裝置之后，詳細說明使用這個核心的概念的預測方法。
本發明利用在光譜的近紅外區域中的光能作為分析的能源。到目前為止，水是組織中的近紅外區域內的最大的吸收者，這是因為水的大的含量及其強的吸收系數導致的。因此，已經發現，組織的總的吸收光譜非常接近于水的光譜。例如，從血糖中吸收的光小于0.1％。還已經發現，組織極大地使光散射是因為在一般的組織試樣內具有許多折射率不連續點。水通過具有折射率為1.33的組織灌注。組織的細胞壁和其它的特征具有接近1.5-1.6的折射率。這些折射率間斷產生散射。雖然這些折射率不連續點是經常出現的，但是它們一般在大小上是小的，因而所述散射一般具有朝向前方的強的方向性。這種向前的散射已經根據各向異性進行了解釋，其被定義為平均的散射角的余弦。因而，對于完全的向后散射，意味著所有的散射事件將使光子的行進方向偏轉180度，各向異性系數是-1。同樣，對于完全向前散射，各向異性系數是-1。在近紅外中，發現組織具有大約為0.9-0.95的各向異性系數，這是非常強的向前散射。例如，0.9的各向異性系數意味著光的平均光子當其通過試樣時只通過25度角散射。
在對組織中的分析物進行的分析中，可以用至少兩種不同的方式進行測量。已經認識到，可以測量通過組織的截面透射的光，或者可以測量由組織反射或者重新發射的光。已經認識到，在光譜方法中透射是優選的方法，這是因為當光通過組織時發生的向前的散射。然而，找到人體的這樣的一部分是困難的，這一部分在光學上足夠薄，能夠使近紅外光通過，尤其是具有較長的波長的近紅外光。因而，本發明中用于測量的優選的方法集中于光從試樣的反射上。用于進行這種測量的優選的方法和裝置由Robinson在美國專利5830132中披露了，該專利在此列為參考。
在用于非侵入測量生物屬性例如血液分析物濃度的裝置的優選實施例中，許多元件和數學模型相結合。所述裝置一般包括3個元件能源，檢測器元件，和光譜分析儀。檢測器元件最好包括輸入元件和輸出元件，它們可以包括用于輸入和輸出光能的一個透鏡系統，例如光纖束。輸入元件和輸出元件和含分析物的組織的一個公共皮膚表面接觸。在另一個實施例中，使用另一種檢測器元件結構，其中輸入元件和輸出元件被設置在含分析物的組織的相對的表面上。兩個實施例都用于測量由含分析物的組織吸收的紅外能量。不過，第一實施例用于測量由含分析物的組織中分析物的成分反射的光能的數量。相反，第二實施例測量通過含分析物的組織透射的光能的數量。在每個實施例中，可以通過比較來自能源的光能的強度確定各個波長下的吸收。
能源最好是寬帶的紅外黑體能源。從能源發射的光的波長最好在1.0-2.5微米之間。所述能源可操作地和用于向輸入元件傳送來自能源的紅外能量的第一裝置相連。在優選實施例中，所述第一裝置可以簡單地包括借助于把能源置于輸入元件附近或者使用光纖電纜通過空氣向輸入元件傳輸光能。
檢測器元件的輸入元件最好是用于把光能聚焦成高能量密度的光點的光學透鏡或光纖。不過，應當理解，也可以利用和光學透鏡相結合的其它光束集中裝置，以便改變照射的面積。例如，多透鏡系統，錐形光纖或其它常規的光束成形裝置可以用來改變輸入的光能。在兩個實施例中，利用輸出檢測器接收從含分析物的組織反射的或者透射的光能。如同在下面結合分析方法進行的說明那樣，第一實施例具有輸出檢測器，其接收反射的光能，同時第二實施例包括輸出檢測器，其接收通過含分析物的組織透射的光能。如同輸入元件一樣，輸出元件最好是光學透鏡或光纖。其它的光學集中元件也可以被結合在輸出元件中，例如多透鏡系統，錐形光纖，或其它用于幫助把光能引向光譜分析儀的光束集中裝置。
用于傳輸紅外能量的第二裝置在操作上和輸出元件相連。通過用于傳輸紅外能量的第二裝置傳輸的光被傳輸到光譜分析儀。在優選實施例中，和輸出元件在操作上的連接包括傳輸從輸出元件輸出的通過光纖或空氣輸出到光譜分析儀的反射的或透射的光能。可以使用一個反射鏡或一系列反射鏡把所述光能引向光譜分析儀。在優選實施例中，包括鏡子控制裝置，用于分離鏡子反射的光和漫射反射光。所述裝置在1995，8，9申請的，序列號為08/513094，名稱為“ImprovedDiffuse Reflectance Monitoring Apparatus(改進的漫射反射監視裝置)”共同轉讓的美國專利中披露了，該專利現在的專利號是5636633，
公開日是1997，6，10，在此列為參考。
在實施本發明的優選的方法中，選擇一個含分析物的組織的區域作為分析點。前臂的下方是優選的采樣位置。然后放置包括輸入元件和輸出元件的檢測器元件，使其和采樣的部位接觸。
在對于生物屬性的分析中，例如分析含分析物的組織中的血糖濃度，來自光源的光能通過用于把紅外能量傳輸到輸入元件的第一裝置傳輸。所述光能從輸入元件傳輸到皮膚表面。接觸皮膚表面的光能被在人體內的皮膚表面下方包含的各種成分和分析物(即血管內的血液)不同程度地吸收。在優選實施例中，未被吸收的光能被反射回輸出元件。未被吸收的光能通過用于向光譜分析儀傳輸紅外能量的第二裝置傳輸。
在優選實施例中，生物屬性例如組織中的血糖濃度通過首先測量由輸出檢測器接收的光點強度來確定。這些測量的強度和校準模型相結合被多變量算法用來預測組織中的血糖濃度。在優選實施例中，校準模型從經驗上使在校準試樣中的已知的生物屬性和從校準試樣獲得的測量的強度變化相關。本發明的光譜分析儀最好包括頻率離散裝置和與計算機相結合的光二極管陣列檢測器，用于把從這種裝置接收的數據提供給計算機中存儲的模型，從而預測對象的感興趣的生物屬性。
如前所述，計算機包括存儲器，其中存儲有多變量校準模型，所述校準模型從經驗上使一組校準試樣中的已知的生物屬性例如血糖濃度和由校準試樣測量的不同波長下的強度相關。本發明包括具有足夠精度的預測方法，作為生物屬性的代用預測器，從而使得極大地減少或消除直接測量。
一般地說，本發明的方法包括結合有對象特定數據的一般校準數據，用于產生改制的預測處理。所得的對象改制的預測處理結合選擇的多對象光譜變化的部分和對象參考光譜。通過合并少量的特定對象的光譜數據，使改制的預測處理成為對象特定的，因而不需要要應用所述模型的各個對象的大量的校準試驗。下面所述的各個實施例要求在校準和預測階段應用的數據采集和處理。
在校準階段，所述方法一般需要以這樣的方式實現已經被改變的校準數據，使得減少或消除和試驗中感興趣的生物屬性不相關的對象特定的光譜屬性。所得的被修改的校準數據減少了對象內的光譜改變，同時保持光譜改變的其它的相關的原因。光譜改變的其它已知的原因包括對象內的生理變化，和采樣誤差相關的變化，儀器變化，和與分析物或感興趣的屬性相關的光譜影響。這種校準數據此處被稱為一般校準數據。
在預測階段，包括兩個一般的實施例。第一種方法集中在由一般校準數據產生一個模型，然后引入來自要被預測其屬性的具體個體的對象特定數據，并利用這一信息通過使用一般的模型產生對象特定的預測。第二種一般的方法包括合并來自要被試驗的各個對象的對象特定數據和一般校準數據。所得的合成數據被用于多變量分析，從而產生預測函數。由組合一般校準數據和對象特定的校準數據所得的預測函數是對象特定的合成的校準模型。
在所有實施例中，使用來自多個對象的光譜變化形成模型，其中改制的預測方法使用一個或幾個來自特定病人的光譜測量，從而使預測處理成為對于那個特定對象改制的預測處理。本申請人已經發現，這種模型是一個精確的預測器，因為其包括來自其它對象的生理變化，從而增加或增強隨后用于對給定的個體的校準。所述預測處理形成用于特定對象的特定的方法，但是其中使用不是來自所述對象的信息和來自具體個體的光譜信息相結合增加預測精度。
在實施本發明中，一個優選方法的第一步是產生基本上沒有對象特定影響的一般的校準數據。這一步可以利用例如上述的美國專利4,975,581披露的裝置來實現，以便根據一個對象間接地測量許多對象，每個對象處于不同的生理(例如每隔一段時間取血糖測量)和空間(例如取身體上的不同位置的血糖測量)。
產生一般校準數據的優選方法被稱為平均集中，并由圖2的流程圖表示。其中設Yijk是來自第i個對象的第j個光譜內的第k個波長的光譜測量。按照下述除去對象特定的影響。首先，對于每個對象形成平均光譜。對于第i個對象第k個波長的平均光譜是Mik=1JiΣJ=1JiYijk]]>其中Ji是來自第i個對象的光譜數。然后從每個觀測的光譜中除去合適的平均光譜yijk＝Yijk－Mik這個處理可以被稱為按對象進行的平均集中光譜的處理。
我們還具有和每個光譜相關的參考血糖濃度Gij的直接測量。血糖濃度也按對象平均集中，得到gij＝Gij－Ni，其中Ni是第i個對象的平均血糖濃度，被定義為Ni=1JiΣJ=1JiGij]]>平均集中的血糖值可以利用對象特定的系數(k)進行比例處理，所述系數等于在那個對象體內的1mg/dL的血糖中的光譜影響的相對大小。這個比例處理用于在對象當中可能因對象而不同(例如由于路徑長度不同)的血糖信號歸一化為一個標準的體內血糖信號。平均集中處理的一個具體粒子用于說明本發明的特殊處理的實施例。已經認識到，使用本旭有涉及通過多個處理裝置產生一般校準數據。通過減去(在吸收單元中，或者在其它的任何數據空間中進行類似的操作)一些每個對象的參考光譜和參考分析物值的線性組合，可以減少對象特定的光譜變化。此時，平均集中的光譜和平均集中的(可能經過比例處理的)血糖濃度被用于產生多變量校準模型。
一旦形成一般校準數據，這種數據便被用于形成具體對象的改制的預測處理，以便在將來的生物屬性的預測中使用。這可以用若干種方法實現，例如，使用直接改制技術或者使用合成技術。校準模型對于兩種方法是通用的。線性多變量校準模型(校準模型的一種特殊的類型)的一種表示是 =b0＋y1·y1＋b2·y2＋…＋bq·yq，其中bk是模型參數。由平均集中的間接數據yijk或其它一般校準數據以及直接數據gij形成 對于本領域技術人員是一種常規的處理，如H．Martens等人在Multivariate Calibration(多變量校準)(1989)，John Wiley，Chichester中教導的那樣。
注意，在本實施例中使用一般校準數據產生一般的模型對于保持足夠的靈敏度被認為是重要的，以便在預測期間檢測離層(或不規則的)光譜。沒有本發明的對于光譜的平均集中操作，Mahalanobis距離和其它的離層檢測度量可能會極大地依賴于輔助的對象之間的影響，因此，對于特殊的對象內的影響沒有足夠的響應。
一旦得到一般模型，其必須被對于特定對象進行改制(或修改)。對于本實施例說明了這種處理的兩種直接改制方式。在第一種方式中，假定和1mg/dL的體內血糖的光譜影響的相對大小有關的比例系數k在足夠的精度下是已知的。在第二種方式中，假定這個比例系數是未知的，因而必須計算。
方式1(k已知)1.進行目標對象的組織的一個(或幾個)光譜測量(大約在同時獲得多個測量時或許改變空間位置)。用Yref表示所得光譜(或當獲得多個光譜時的平均光譜)，其中Yref＝{yr1，yr2，…，Yrq}．其思路是要獲得非常精角的光譜測量作為適應處理。
2.在時間上盡可能接近光譜采集的時間，從對象(例如取的血)獲得體內血糖的精確的參考測量。
3.結合Yref，使用一般模型，以便獲得血糖的粗略預測P0，其將被用作修改對象的一般模型的依據。一旦完成步1-3，便可以按照下述在將來進行血糖的非侵入測量。
4.獲得對象組織的新的光譜測量，Ynew={yn1，yn2，…，ynq}．5．對Ynew應用一般模型，從而獲得未修改的預測，Pnew。
血糖預測(對所述對象修改過的)是G^new=Pnew-P0k+Gref]]>方式2(k未知)在這種方式中，步1-3(方式1)至少被進行兩次(一次在目標對象具有體內相當低的血糖值時進行，另一次在目標對象具有相當高的體內血糖值時進行)。相當低的血糖值時，獲得Ynewlo={yn1lo,yn2lo,yn3lo,···}]]>在相當高的血糖值時，獲得Ynewhi={yn1hi,yn2hi,yn3hi,···}]]>和在方式1中一樣，對Ynew應用一般模型，得到未校正的預測Pnew。血糖預測(對所述對象修改過的)是 注意，修改這種技術，使得包括每個對象的一個以上或兩個以上的參考試樣是簡單的(或者是需要的)。
總之，所述第一實施例提出的預測方法解決了和建立通用的校準模型相關的困難，所述通用校準模型需要正確地響應對象到對象的光譜變化以及在時間和空間上對象內的光譜變化。所提出的方法在圖3是流程圖中說明了，并且提供了一種對于一般模型進行簡單的特定對象的修改方法，所述一般模型能夠合適地響應對象內的光譜變化。和通過對每個個體對象進行大量的光學采樣建立特定對象的模型相比，建立這種類型的特定對象的模型是一個大的改進(相對于效率)。本發明的第二種預測技術是合成技術，如圖4的流程圖所示。利用這種合成技術，包括光譜和分析物參考值的兩個或多個參考測量在特定的對象上進行，并且所得數據以隨機方式被加到一般校準數據上。這種處理由下式表示yijk′=yijk+yilkref,gij′=gij+gilref,]]>其中yilkref是對于對象i的第1個參考光譜的第k的元素，gilref是對于對象i的第1個血糖參考值，并對于每個i，j對選擇1的隨機值。
然后，和多變量分析技術相結合使用所得的合成數據，從而產生一個校準模型，該模型是經過修改的模型，這是因為在一般模型之前增加了參考光譜測量和參考分析物測量。然后，把所得的對象改制的模型應用于來自被進行過參考測量的同一對象的其它光譜。通過下面對于本領域技術人員熟知的熟知的標準的化學測量方法，利用所得的校準模型進行預測。
一般的校準數據也可以利用固定的參考技術產生。所述固定的參考技術如圖5的流程圖所示。這種技術可以用于修改校準數據，其中從對象的每個參考測量中減去來自具體對象的第一S個校準光譜的平均值和參考值，其中S小于對具體對象進行的參考測量的總數。這由下式表示Mik=1SΣj=1SYijk,Ni=1SΣj=1SGij,]]>其中S＜Ji。在另一種方法中，利用運動窗口參考技術，其中從對象的每個校準測量中減去S個最近的(在時間上)校準光譜和參考值，其中S小于對具體對象進行的參考測量的總數。這種方法由下式表示Mijk=1SΣl=J-(S-12)J+(S-12)Yijk,Nij=1SΣl=j-(S-12)J+(S-12)Gij,]]>其中S是奇數。
可以選擇S的值，所得滿足特定應用的限制，而忽略由于隨機噪聲和參考誤差造成的影響。
此外，可以用循環的參考方式產生一般參考數據，其中從對所述對象以循環方式進行的每一其它的參考測量中減去病人的每個參考數據。循環方法在圖6的流程圖中說明了。這種方法用下式表示 對于所有的j，j’，其中j1’＞j1最后一種用于產生一般校準數據的方法在具有包括來自多個人的光譜和參考值的大的光譜庫時尤其有用。所述庫的數據借助于減去一些光譜庫數據的線性組合被修改，以便減少或取消對象特定的光譜屬性，以便使跨對象的光譜特征最小。這個實施例的方法由圖7的流程圖表示。因而，在修改光譜庫數據以便產生一般校準數據時，通過使用類似病人的光譜修改給定對象的光譜。類似病人的光譜是這樣的光譜，其當從特定對象中被減去時，產生小于所有對象中的平均差值的光譜差。類似光譜可以來自另一個對象，或者通過組合幾個對象來產生類似的光譜而被形成。
在另一個實施例中，通過以使對象特定光譜屬性最小的方式進行模擬來產生病人的光譜。這種方法需要精確地模擬病人的光譜，其中將包括光學系統、采樣器和組織的接口以及組織的光學性能的高精度的模擬，它們都引起這種光譜變化。這種模擬數據可以從測量的校準的數據產生和除去，從而減少病人特定特征。然后和來自特定病人的數據相結合，利用修改的校準模型數據，改制在利用上述方法預測所述病人的生物屬性時使用的模型。
一旦產生一般的校準數據，這種數據便被用于具體對象的改制的預測處理，以便在將來用于預測生物屬性。這可以用若干方式來實現，例如使用直接改制技術，或者利用上述的合成技術。
利用直接改制的預測方法或者利用上述的合成改制的預測方法，可以利用匹配光譜代替參考光譜。圖8和圖9所示的流程圖分別表示和雙向改制的預測以及合成改制的預測匹配的光譜方法。利用這種方法，測試以前從未見過的對象，并獲得至少一個目標光譜或一組光譜數據。然而，不需要來自病人的分析物或直接測量。而是，來自從未見過的病人的光譜數據和在光譜庫中的具有相應的生物屬性參考值的光譜數據比較，從而識別相應于從未見過的病人的目標光譜的最好的參考光譜。這個參考光譜可以和目標光譜比較，從而確定匹配的值。因而，利用這種方法進行的對象改制不用實際的參考分析物的值來實現。這種方法依賴于大的光譜庫，以便幫助進行在目標光譜和一個光譜庫的項或幾個光譜庫的項之間的合適的匹配。在直接改制預測方法中，使用匹配的光譜和相應的參考分析物值代替實際的來自要被預測的對象的參考光譜和分析物值。下面的公式說明代替和預測步驟G^new=Pnew-P0SIM+GrefSIM]]>其中Pnew是使用一般模型進行的新的光譜Ynew的粗預測，P0SIM是在光譜庫中識別的類似光譜YSIM的粗預測，GTrefSIM是和在光譜庫中識別的類似光譜相關的參考值。
這種方法的一個要求是能夠在光譜庫內尋找合適的匹配。如果沒有一個對象是合適的匹配，則匹配光譜可以通過組合其它病人的光譜來形成。在實際上，匹配光譜，光譜和光譜庫中的對象的參考值的組合通過吸收光譜的加權的線性組合來形成。用于各個庫光譜的各個系數可以被這樣調節，使得獲得最好的匹配。通過其它的對象組合產生的匹配光譜由下式產生YKSIM=ΣJ=1ScjyJKSIMΣJ=1ScjGrefSIM=Σj=1ScjGjSIMΣj=1Scj]]>其中yJKSIM是從光譜庫中選擇的第J個光譜的第K的元素，Gj是相應的參考值，并且選擇系數c使光譜和Ynew的相似性最佳。
所得的匹配光譜和參考值以和從一個病人獲得的匹配光譜一致的方式被使用。
在使用合成的改制預測處理時，一般校準數據和一個或幾個參考光譜和參考值相結合，從而產生一個隨后用于產生校準模型的數據組。用于合成的改制處理的參考光譜可以被匹配光譜代替。在實際上，可以使用來自對象庫的固定數量的最好的匹配光譜作為參考光譜。在另一種方法中，可以使用滿足預定的匹配程度的任何光譜作為參考光譜。在實際上，匹配程度通過首先計算目標光譜和可能的匹配光譜之間的差來確定。然后使用所得的差值光譜結合校準模型確定參數，例如Mahalanobis距離和光譜的剩余的度量。
一旦合適的匹配光譜被確定，就以和利用來自被預測的實際對象的參考光譜的合成改制預測方法一致的方式使用這些光譜。
除去上述的優點之外，應用本發明披露的方法，例如在家庭中非侵入地監視血液/血糖值，其中一個對象配備一個儀器裝置(例如光譜計)，相對于校準傳遞和維護具有大的優點。校準傳遞指的是把主校準模型傳遞到特定裝置的處理。由于這些裝置的制造誤差，每個裝置的靈敏度是不同的，因而使得同一個對象在不同的儀器上將出現略微不同的結果(例如在光譜計的情況下產生略微不同的光譜)。校準維護指的是在不同的儀器狀態下維護功能模型的處理(例如通過改變離散的元件)。實際上，一般對象模型(其基于除去對象內的不同的數據)是一種一般的儀器/對象模型。即，儀器的特定的影響也通過用于修改數據組的處理被除去。最好是，一般儀器/對象模型通過組合裝置當中的數據和裝置內的對象來建立。在每種情況下(使用一個裝置或多個裝置用于產生一般模型)，可以看出，被用于同時適應對象的一系列儀器無疑地能夠適應特定的儀器和當前儀器的狀態。因而，所述的一個一般模型可以適用于由整個生產線上生產的任意一個裝置測量的任何對象。此外，這種方法在預測期間有助于檢測關于對象和儀器的不規則狀態。
最近進行了若干個臨床研究，以便評價本發明披露的對象改制的預測方法的一些性能。在一個這樣的研究中，由18個糖尿病病人獲得一般校準數據，這些糖尿病人在7周內被重復地測量。在這樣一個長的時間內觀測這些對象的目的是為了建立覆蓋大的自然的對象內生理變化(包括但不限于血糖變化)程度的校準數據。此外，研究的規程涉及故意擾亂光譜計及其局部的環境，從而引入儀器/環境對一般校準數據的影響。這些擾亂被仔細地選擇，使得包括儀器的預期的長期操作條件。例如這些活動對于產生有助于有效地預測將來的一般校準數據是極其重要的。
從大部分對象中每周獲得兩個光譜和參考數據。少數對象不能保持其提供光譜和參考數據的約會。在每個約會期間，在15分鐘期間使用由4200-7200個波數(涉及390個離散的波長)采樣的反射率獲得在前臂的下側上不同的空間位置的5個單獨的光譜測量。此外，在每個數據獲取期間，通過從每個對象抽取的血獲得兩個毛細管血糖參考測量。抽血在獲取光譜數據的前后立即進行。使用基于時間的內插對每個光譜分配合適的毛細管血糖參考值。總共1161個光譜(一些獲取的光譜被認為是離層的因而被舍棄)和相關的參考血糖值構成校準數據。
光譜和毛細管血糖參考數據被對象平均集中，從而形成一般校準數據。通過使用主要部分回歸而不用截取使一般校準模型適合于校準數據。由于一般校準數據的性質(平均集中光譜和參考值具有平均值0)，所以不需截取。根據光譜數據，這個模型的形式是G^=b1·y1+b2·y2+···+bq·yq.]]>模型系數(bj，bi，…，bq)如圖10所示。這個模型對血糖十分敏感，因為血糖的吸收帶在4300和4400。
為了檢驗對象改制的預測方法的療效，對于從18個糖尿病病人中的兩個病人改制一般模型(通過直接改制)，所述一般校準數據/模型是由所述18個病人的數據產生的。從開始測量最初的18個對象開始，對于這兩個個體對象進行了6個月以上的觀察。因而，在獲取一般校準數據之后，兩個不同的對象被觀察了4個越以上的時間。如同獲取校準數據的情況中那樣，在每個數據獲取期間在15分鐘內在前臂下側的不同的空間位置獲得5個單獨的光譜測量。此外，按照上述的規程在每個數據獲取期間從兩個對象的每一個獲得毛細管血糖參考測量。
和原始的18個對象的測量一致，在前7周的觀察期間，兩個附加的對象每周被觀察兩次(一個例外)。在最初的7周之外，進行了2和4個月的附加測量。在第一數據獲取期間獲得的光譜和參考值用于改制每個對象的一般模型。改制的模型用于預測和隨后獲得的光譜有關的血糖值。圖11和12對每個對象的這些預測(在數據獲取期間內的平均值)和參考測量(也是數據獲取期間內的平均值)進行了比較。每個圖的下半部允許進行測量的血糖值和參考血糖值的直接比較。每個圖的上半部提供了對于時間預測性能的可視結果。在兩個圖中使用以下的約定實線連接在整個測量期間內的的參考血糖值。‘x’表示在改制期間的預測(在這種情況下規定平均預測和平均參考相同)。‘*’表示在開始7周時間的其余時間期間的預測。注意這些預測相對于在改制期間之后由每個對象引起的唯一的光譜改變是真正的預測。‘o’表示在開始7周之后進行的預測。這些預測相對于在改制期間之后由每個對象和儀器/環境引起的唯一的光譜改變是真正的預測。由這些圖可見，使用所提出的方法可以進行在臨床上有用的血糖預測。
注意到以下的事實是令人感興趣的，即在改制之后的6個月的觀察期間相對于第一對象在預測性能上沒有明顯的下降(圖11)。與此相反，相對于第二對象(圖12)，預測性能隨時間而變差。在這種情況下，改制的模型在最后的幾個數據獲取期間對血糖預測的數量一直偏低(大約差40mg/dL)(或許由于某個未被模擬的生理影響)。補償這種系統誤差的一種方法應當是定期地重新改制(或重新適應)對象的一般模型。如果需要，每周改制一次對于這種技術的用戶似乎并不麻煩。
還進行了檢驗對象改制的一預測方法的試驗。試驗數據使用光譜測量從20個對象在總共16周的時間內取得。這種研究的規程要求在16周的研究期間每個對象在8周內每周兩天或三天進行單獨的光譜測量。每次在15分鐘內在對象的前臂的下側上的不同的空間位置獲取4個單獨的光譜測量，以及兩個毛細管血糖參考測量，其約束光譜收集。總共1248個光譜(來自4200-7200個波數(390個離散的波長的反射率采樣))和相關的血糖值用于產生校準數據。所得的數據組通過平均集中方法被處理，并獲得一般校準數據。為了足夠地檢驗所述方法的真正的預測能力，使要被評價的對象從用于產生一般校準數據的數據中被排除。把一個病人從校準數據中排除以便隨后評價校準數據的性能通常被稱為病人排除互相證實(patient-out cross-validation)。互相證實的一般校準數據對于16個糖尿病人的每個病人進行修改(在整個研究中4個對象缺席)，在最后兩天產生了所述對象數據的預測。使用來自對象的5個單獨的測量的數據進行每個對象的自適應修改，4個測量來自數據采集的前兩周，第5個測量來自第一個驗證日前兩天。第二驗證日在第一驗證日的后兩天。圖13和圖14提供了和對象相關的預期的(在時間上)預測結果。這些圖表示相對于通過對16個病人通過毛細管取血獲得的相應的血糖參考值的兩個驗證日中的預測的血糖值。圖13表示使用在本說明中討論的直接改制方法獲得的結果。圖14表示使用也在本說明中較早地討論過的合成改制方法獲得的結果。由圖可見，使用所提出的方法可以在臨床上進行血糖的預測。
上面討論的例子只用于說明本發明的特定實施例。應當理解，本發明的使用涉及多變量校準和預測方法，其應用于在環境中對選擇的變量進行非侵入或非破壞性的光譜測量。雖然本說明集中說明了血糖(變量)和人(環境)，但是也預期用于其它變量(例如血液酒精含量)的校準以及其它對象例如用于確定關于物理場景的信息的物理場景的掃描。例如如果掃描裝置對于污染物被校準，一個地點的空中掃描(地理環境)可以提供信息，借以利用多變量的光譜分析可以確定在所述地點(環境)的污染物(變量)的數量。在這種情況下，污染物含量的預測應當針對特定的地點被改制。在另一個例子中，人們可能對使用光譜方法預測在化學反應器(環境)中某個化學物種(變量)的數量感興趣。如果在反應器內部的光譜可變性在不同的反應器當中是恒定的，則通過使用反應器特定的減數，可以獲得一般校準數據。并且對于每個反應器，所述預測可以被改制。
此外，雖然本發明是作為用于校準一個儀器的方法被披露的，但是也可以預料，可以從用于測量相同對象或不同對象的許多裝置中獲得平均集中數據。最后，上面討論的一般校準最好使用一個以上的對象，因為多個對象使得在較短的時間內能夠獲得足夠數量的對象內的變化數據。不過，對于其它的沒有多個對象的情況，例如觀察一個唯一的化學處理，可以在一個延長的時間內由一個地點獲得校準數據。因此，本發明的范圍由所附權利要求限定。
在前面的說明中提出了由本說明包括的發明的特征和優點。不過，應當理解，在許多方面，本說明是非限制性的，其僅僅是一個說明。可以在細節上特別是例如形狀、尺寸和部件的排列等方面作出改變而不超出本發明的范圍。當然，本發明的范圍由表達所附的語言限定。
權利要求
1.一種用于產生供特定對象上使用的預測結果的方法，其中使用光譜預測所述對象的生物屬性，該方法作為所述生物屬性的直接測量的替代的間接測量，所述方法包括以下步驟(a)使用以減少由于特定對象的屬性而引起的光譜變化的方式修改的校準數據組；(b)通過對所述修改的校準數據組應用多變量分析產生模型；以及(c)在和一個或幾個參考測量相結合的利用所述模型的目標光譜測量中使用預測處理來預測所述生物屬性的未知的數量。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述參考測量是光譜測量。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述參考測量包括光譜測量和來自所述特定對象的直接測量。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述直接測量是血液分析物測量。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述校準數據從許多對象的一系列光譜測量以及所述生物屬性的相應的直接測量獲得。
6.如權利要求5所述的方法，其中修改所述校準數據組，以便減少在所述校準數據組中的對于每個對象的對象特定的屬性的步驟包括對于每個對象根據來自該對象的測量的數量形成平均間接測量和平均直接測量，接著通過從每個間接測量中減去來自每個對象的平均間接測量按對象平均集中間接測量，并通過從每個直接測量中減去平均直接測量平均集中間接測量。
7.如權利要求5所述的方法，其中修改所述校準數據組，以便減少在所述校準數據組中的對于每個對象的對象特定的屬性的步驟包括從特定對象的間接測量的每個測量中減去來自該特定對象的前S個間接測量和直接測量的平均，其中S小于在產生校準數據組時對那個對象進行的間接測量和直接測量的總數。
8.如權利要求5所述的方法，其中修改所述校準數據組，以便減少在所述校準數據組中的對于每個對象的對象特定的屬性的步驟包括從特定對象的間接和直接測量的每個測量中減去來自該對象的在時間上最近的S個間接測量和直接測量的平均，其中S小于在產生校準數據組時對那個對象進行的間接測量和直接測量的總數。
9.如權利要求5所述的方法，其中修改所述校準數據組，以便減少在所述校準數據組中的對于每個對象的對象特定的屬性的步驟包括從以循環方式對那個對象進行的每一個另外的直接和間接測量中減去每個對象的直接測量和間接測量。
10.如權利要求5所述的方法，其中修改所述校準數據組，以便減少在所述校準數據組中的對于每個對象的對象特定的屬性的步驟包括根據和在光譜庫中存儲的測量匹配對象的間接測量的情況從所述存儲的光譜庫中減去光譜數據的組合。
11.如權利要求5所述的方法，其中修改所述校準數據組，以便減少在所述校準數據組中的對于每個對象的對象特定的屬性的步驟包括從間接測量中減去模擬數據，所述模擬數據是從光譜屬性的先前的模擬得到的。
12.如權利要求3所述的方法，其中所述預測處理利用所述模型和所述參考測量計算直接測量的預測，利用直接測量的預測和所述生物屬性的直接測量之間的差計算校正系數。
13.如權利要求1所述的方法，其中所述參考測量被匹配的測量代替。
14.如權利要求13所述的方法，其中所述匹配的測量是通過使用光譜庫和所述生物屬性的相應的值獲得的。
15.如權利要求13所述的方法，其中所述匹配的測量是從通過計算在所述目標光譜測量和所述庫光譜之間的差從所述光譜庫中選擇的。
16.一種用于產生校準模型的方法，其基本上沒有對象特定的影響，包括按以下步驟建立一般模型(a)從許多對象中獲得一系列間接測量，并獲得相應于每個間接測量的每個對象的直接測量；(b)根據來自那個對象的測量的次數形成每個對象的平均間接測量和平均直接測量；(c)通過從每個間接測量中減去來自每個對象的平均間接測量按對象平均集中(meancen-ter)間接測量，并通過從每個對象的每個直接測量中減去平均直接測量平均集中直接測量；以及(d)由平均集中的直接和間接測量形成一般校準模型。
17.如權利要求16所述的方法，其中所述間接測量是光譜測量。
18.如權利要求16所述的方法，其中所述測量在一個測量裝置上進行，借以使校準模型用于所述裝置。
19.如權利要求16所述的方法，其中所述直接測量是測量所需的血液成分，并且所述血液成分通過從對象內以侵入方式取血并分析其中所需的成分進行。
20.如權利要求19所述的方法，其中所需成分是血糖。
21.如權利要求16所述的方法，還包括對于特定對象改制一般校準模型。
22.如權利要求21所述的方法，其中改制步驟還包括(a)進行特定對象的直接測量，Gref，和至少一個間接測量Yref，(b)利用Yref使用一般校準模型，從而獲得物理特征的原始預測P0。
23.如權利要求22所述的方法，還包括進行特定對象的多次間接測量，Ynew；利用Ynew使用一般校準模型，從而獲得未改制的預測Pnew；以及預測作為Pnew，P0，和Gref的函數的特定對象的特理特征。
24.如權利要求23所述的方法，其中Gnew也是一個已知比例系數的函數。
25.如權利要求22所述的方法，其中改制步驟還包括按照權利要求22的方法在物理特征的值相當高的條件下對特定對象確定一次P0和Gref，并在物理特征的值相當低的條件下對特定對象確定一次；以及根據在高的和低的值的條件下的P0和Gref確定比例系數。
26.如權利要求22所述的方法，其中所述測量在一個測量裝置上進行，借以使校準模型用于所述裝置。
27.一種用于特定對象的用于產生預測結果的方法，其中使用光譜預測所述對象的生物屬性，從而作為所述生物屬性的直接測量的替代的間接測量，所述方法包括以下步驟(a)使用以減少由于特定對象的屬性而引起的光譜變化的方式在先前被處理過的校準數據組(b)通過應用多變量算法產生校準模型，所述算法使用通過組合修改的校準數據和兩個或多個參考測量而形成的合成的校準數據組；以及(c)在利用所述校準模型的目標光譜測量中預測所述生物屬性的未知的數量。
28.如權利要求27所述的方法，其中所述校準數據從許多對象的一系列光譜測量以及所述生物屬性的相應的直接測量獲得。
29.如權利要求28所述的方法，其中修改所述校準數據組，以便減少在所述校準數據組中的對于每個對象的對象特定的屬性的步驟包括對于每個對象根據來自該對象的測量的數量形成平均間接測量和平均直接測量，接著通過從每個間接測量中減去來自個對象的平均間接測量按對象平均集中(mean center)間接測量，并通過從每個直接一中減去平均直接測量平均集中間接測量。
30.如權利要求28所述的方法，其中所述具有減少的每個對象的對象特定的光譜屬性校準數據組被這樣修改從每個特定對象的間接測量中減去來自該對象前S個間接測量和直接測量的平均，其中S小于在產生校準數據組時對那個對象進行的間接測量和直接測量的總數。
31.如權利要求28所述的方法，其中所述具有減少的每個對象的對象特定的光譜屬性的校準數據組被這樣修改從對象的間接和直接測量的每個測量中減去來自該對象的在時間上最近的S個間接測量和直接測量的平均，其中S小于在產生校準數據組時對那個對象進行的間接測量和直接測量的總數。
32.如權利要求28所述的方法，其中所述具有減少的每個對象的對象特定的光譜屬性的校準數據組被這樣修改從以循環方式對那個對象進行的每一個另外的直接和間接測量中減去每個對象的直接測量和間接測量。
33.如權利要求28所述的方法，其中所述具有減少的每個對象的對象特定的光譜屬性的校準數據組被這樣修改根據和在光譜庫中存儲的測量匹配的對象的間接測量從所述存儲的光譜庫中減去光譜數據的組合。
34.如權利要求28所述的方法，其中修改所述校準數據組，以便減少在所述校準數據組中的對于每個對象的對象特定的屬性的步驟包括從間接測量中減去模擬數據，所述模擬數據是從光譜屬性的先前的模擬得到的。
35.如權利要求27所述的方法，其中所述合成校準數據通過以線性方式組合參考測量和所述校準數據而被形成，所述組合處理包括參考光譜和參考分析物測量。
36.如權利要求27所述的方法，其中所述參考測量被匹配的測量代替。
37.如權利要求36所述的方法，其中所述匹配的測量通過使用光譜庫和所述生物屬性的相應的值獲得。
38.如權利要求37所述的方法，其中所述匹配的測量是從通過計算在所述目標光譜測量和所述庫光譜之間的差從所述光譜庫中選擇的。
39.一種用于預測特定對象的生物屬性的數量的方法，包括(a)從多個校準對象獲得生物屬性的直接測量和間接測量的校準數據組，其中校準數據組被修改，以便減少其中的由于每個校準對象的對象特定的屬性而引起的改變；(b)利用來自特定對象的生物屬性的至少一個參考測量，從所述修改的校準數據組產生對所述對象改制的對象特定的校準模型；(c)獲得特定對象的生物屬性的至少一個間接測量；以及(d)使用所述對象特定的校準模型和所述特定對象的“至少一個”生物屬性的間接測量預測特定對象的生物屬性的測量。
40.如權利要求39所述的方法，其中校準數據組被修改，以便減少由于每個對象的對象特定的屬性而引起的生物屬性的直接測量的改變。
41.如權利要求39所述的方法，其中校準數據組被修改，以便減少由于每個對象的對象特定的屬性而引起的生物屬性的間接測量的改變。
42.如權利要求39所述的方法，還包括從每個對象的生物屬性的直接和間接測量形成預測模型。
43.如權利要求39所述的方法，其中特定對象不是校準對象之
44.如權利要求39所述的方法，其中修改所述校準數據組，以便減少在所述校準數據組中的對于每個對象的對象特定的屬性的步驟包括對于每個對象根據來自該對象的測量的數量形成平均間接測量和平均直接測量，接著通過從每個校準對象的每個直接測量中減去平均直接測量按對象平均集中間接測量。
45.如權利要求39所述的方法，其中所述具有減少的每個對象的對象特定的光譜屬性的校準數據被這樣修改從對象的間接測量的每個中減去來自特定對象前S個間接測量和直接測量的平均，其中S小于在產生校準數據組時對那個對象進行的間接測量和直接測量的總數。
46.如權利要求39所述的方法，其中所述具有減少的每個對象的對象特定的光譜屬性的校準數據組被這樣修改從對象的間接和直接測量的每個測量中減去來自特定對象的在時間上最近的S個間接測量和直接測量的平均，其中S小于在產生校準數據組時對那個對象進行的間接測量和直接測量的總數。
47.如權利要求39所述的方法，其中所述具有減少的每個對象的對象特定的光譜屬性的校準數據組被這樣修改從以循環方式對那個對象進行的每一個另外的直接和間接測量中減去每個對象的直接測量和間接測量。
48.如權利要求39所述的方法，其中所述具有減少的每個對象的對象特定的光譜屬性的校準數據組被這樣修改根據和在光譜庫中存儲的測量匹配的對象的間接測量從所述存儲的光譜庫中減去光譜數據的組合。
49.如權利要求39所述的方法，其中修改所述校準數據組，以便減少在所述校準數據組中的對于每個對象的對象特定的屬性的步驟包括從間接測量中減去模擬數據，所述模擬數據是從光譜屬性的先前的模擬得到的。
50.一種用于測量特定對象的人體組織內的生物屬性的非侵入方法，包括以下步驟(a)提供一種用于測量紅外吸收的裝置，所述裝置包括和輸入元件在操作上相連的發射多個波長的紅外能量的能源，所述裝置還包括在操作上和光譜分析器相連的輸出元件；(b)使所述輸入元件和輸出元件與所述人體組織耦聯；(c)通過所述輸入元件利用多個波長的紅外能量照射所述組織，使得至少一些所述的波長具有不同的吸收；(d)利用所述輸出元件采集至少未被吸收的紅外能量的一部分，接著確定所述波長的未被吸收的紅外能量的強度；以及(e)利用模型預測所述特定對象的生物屬性，其中所述對象特定的預測方法使用來自多個對象的光譜變化和來自所述特定對象的一個或幾個參考測量，所述參考測量的每一個包括所述生物屬性的光譜測量和相應的直接測量。
51.一種用于非侵入測量特定對象的人體組織內的生物屬性的定量分析儀器，所述儀器包括(a)多個波長的紅外能源；(b)輸入檢測器元件，用于把所述多個波長的紅外能源引入所述組織，以及輸出檢測器元件，用于采集來自所述組織的未被吸收的漫射反射的紅外能量的至少一部分，所述輸入和輸出檢測器適用于和所述組織的表面耦聯；(c)至少一個檢測器，用于測量由所述輸出檢測器元件采集所所述波長的至少一部分；以及(d)電子電路，用于處理所述測量的強度，并指示所述生物屬性的值，所述電子電路包括被裝在其中的處理方法，所述方法利用以減少對象特定光譜屬性的方式被產生的校準數據，并且所述方法利用一個或幾個來自所述特定對象的參考測量。
52.如權利要求51所述的校準數據，其中使用多個對象產生校準數據。
53.如權利要求52所述的光譜，其中多個對象光譜被處理，以便減少對象特定的屬性。
54.如權利要求53所述的光譜，其中從同一個對象的光譜中減去每個對象的光譜的一些線性組合來產生具有減少的對象特定的屬性的多個對象的光譜。
55.如權利要求51所述的儀器，其中所述用于處理來自所述特定對象的一個或幾個參考測量的電子電路使用所述參考測量從所述測量的強度中除去特定對象的屬性。
56.如權利要求51所述的儀器，其中所述用于處理來自所述特定對象的一個或幾個參考測量的電子電路使用組合所述參考測量和所述校準數據的處理，從而產生對象特定的模型。
57.一種用于特定對象的生物屬性的非侵入測量的儀器，包括(a)存儲器，其適用于存儲從多個校準對象獲得的生物屬性的直接測量和間接測量的校準數據組，其中所述校準數據組被修改過，以便減少由于每個校準對象的對象特定屬性而在其中引起的變化；(b)用于由所述校準數據組產生對象特定的校準模型的裝置，所述校準模型利用來自特定對象的生物屬性的至少一個參考測量被改制成為適合于特定對象的；(c)用于從特定對象獲得生物屬性的至少一個間接測量的裝置；以及(d)用于使用對象特定的校準模型獲得特定對象的生物屬性的測量作為特定對象的生物屬性的至少一個間接測量的裝置。
58.如權利要求57所述的儀器，其中所述參考測量是特定對象的生物屬性的直接測量。
59.如權利要求57所述的儀器，其中所述校準數據包括生物屬性的光譜測量。
60.如權利要求57所述的光譜，其中所述減少對象特定屬性中的改變的校準數據通過從同一個對象的光譜中減去每個對象的光譜的線性組合而被形成。
61.如權利要求57所述的儀器，其中所述用于處理來自所述特定對象的一個或幾個參考測量的電子電路使用包括參考測量和所述校準數據的處理，從而從所述測量的強度中產生預測結果。
62.如權利要求57所述的儀器，其中所述用于處理來自所述特定對象的一個或幾個參考測量的電子電路使用包括所述參考測量和所述測量的強度的處理，從而產生預測結果。
63.一種用于預測變量的方法，包括(a)從多個環境獲得變量的直接測量和間接測量的校準數據組，其中所述校準數據組已經被修改，以便減少由于每個環境的環境特定的屬性而在其中引起的改變；(b)由所述修改的校準數據組產生環境特定的校準模型，所述模型利用來自特定環境的變量的至少一個參考測量對于特定環境被改制；(c)對于特定環境獲得所述變量的至少一個間接測量；以及(d)使用所述環境特定的校準模型和所述特定環境的變量的“至少一個”間接測量預測所述特定環境中的變量的測量。
64.如權利要求63所述的變量，其中所述變量是一種化學或生物污染物。
65.如權利要求63所述的環境，其中所述環境是化學反應器。
66.如權利要求63所述的環境，其中所述環境是地球物理環境。
全文摘要
本發明披露了一種用于非侵入地測量生物屬性例如分析物的濃度尤其是在組織中的血液分析物例如血糖的濃度的方法和裝置。所述方法利用光譜技術,其中結合改進的對象改制的校準模型。在校準階段,校準模型數據被修改,以便減少或消除對象特定的屬性,從而產生一個校準數據組,用于模擬對象內的生理變化、采樣位置的變化、插入變化、和儀器的變化。在預測階段,使用來自每個對象的最少量的光譜測量,分別對每個目標對象改制預測處理。
文檔編號G01N21/27GK1330767SQ99814421
公開日2002年1月9日 申請日期1999年10月12日 優先權日1998年10月13日
發明者E·V·湯馬斯, R·K·羅維 申請人:里奧格蘭德醫學技術有限公司