用于醫療診斷的流體裝置的制作方法

專利名稱：用于醫療診斷的流體裝置的制作方法
本申請要求保護1998年7月20日提交的美國臨時專利申請60/093421的權利要求。
本發明涉及一種用于測量生物流體中的被分析物的濃度或者特性的醫療診斷的流體裝置。
各種各樣的醫療診斷程序包括對生物流體，諸如血液、尿液或唾液等的檢驗，這些醫療診斷以這類流體的物理特性或者該流體的某種成分諸如血清的變化為基礎。物理特性可以是電子的、磁的、流體的或光學的特性。當測定光學特性時，這些程序可以利用一種用來盛裝生物流體和試劑的透明的或半透明的裝置進行。生物流體在光吸收方面的變化可以與該流體中的被分析物的濃度或者特性相聯系。通常，把一個光源放在靠近該裝置的一個表面處，而把一個檢測器放在靠近該裝置的對置表面處。該檢測器測量通過流體試樣發射出來的光。另一個辦法是，可以把光源和檢測器放在該裝置的同一側，在這種情況下，檢測器測量由試樣散射和/或反射的光。最后，可以把一個反射器放在該對置表面上或者靠近該對置表面處。后面的這種類型的裝置稱做“轉移反射”裝置，在該裝置中，光首先通過試樣區發散，然后經過再一次反射。貫穿于本說明書和所附權利要求書中涉及的“光”應理解為包括紅外線和紫外線光譜以及可見光。涉及的“吸收”的意思是指一條光束穿過介質時的光強的減少；因此，它包括“真實的”吸收和散射。
透明的檢驗裝置的一個實例在1994年2月3日公開的Wells等人的專利Wo 94/02850中進行了說明。該裝置包括一個密封的殼體，該殼體是透明或半透明的、不透水的并且是剛性或半剛性的。一種鑒定材料盛裝在該殼體中，同時一種或幾種鑒定試劑也放在殼體中的預定位置。該殼體是開口的，試樣只是在要對鑒定之前放入。鑒定試劑與試樣中的被分析物的結合在鑒定結束時將導致所選定的試劑的光學特性，例如顏色的變化。該結果可以用肉眼辯認或者用光學儀器測出。
1971年11月16日授于Daris的美國專利3620676中公開了一種用于液體的比色指示器。該指示器包括一個可壓縮的“半球形內腔”。使該球形受壓縮和松開可以形成一個抽吸力，該抽吸力從流體源中吸出流體通過一個半管形內腔，該內腔的壁上壓印有一個指示器。對于流入該指示器中的流體的控制措施只是在球形被松開時該球形的被壓縮程度以及指示器入口管浸沒在流體源中的長度。
1972年2月8日授于Hartig等人的美國專利3640267中公開了一種用于收集津液試樣的容器，該容器具有彈性的可折疊的壁。這些壁在容器入口管裝入待收集的流體中以前受到擠壓。當松開時，這些壁就恢復到它們未受擠壓時的狀態，從而把流體吸入并通過入口管。同上述Davis裝置一樣，對流進指示器的流體的控制措施是很有限的。
1978年5月9日授于Lilja等人的美國專利4088448中公開了一種能對與試劑混合的試樣進行光學分析的透明小容器。先把該試劑涂在內腔的壁上，然后使該內腔充滿一種液體試樣。該試樣與試劑的混合可以引起一種可用光學方法檢測的變化。
下面介紹的若干專利中公開了一些用于稀釋和/或分析生物流體試樣的裝置。這些裝置包括用來控制試樣流動的閥狀結構。
1984年1月17日授于Columbus的美國專利4426451中公開了一種多區域流體裝置，該裝置具有用來控制在區域之間的流體流動的可壓力致動的裝置。該裝置利用了具有不同橫斷面的第一區與第二區之間的交界面處的液體彎月面上的壓力平衡。當第一區和第二區都處于大氣壓力下時，表面張力將產生一個背壓，該背壓阻止從第一區至第二區的液體彎月面的發生。該分界面或“停止接合區”的構形應使只有當外部產生的壓力作用在第一區中的液體上時，液體才流入第二區中，該壓力足以把彎月面推入第二區中。
1989年9月19日授于Gibbons等人的美國專利中公開了在停止接合區的背壓可以由在第一區內的液體上的流體靜壓力來克服(例如可以通過在第一區中設有一個流體柱)的結構。
1993年7月27日授于Shartle等人的美國專利5230866中公開了一種具有多個停止接合區的流體裝置，在該裝置中使表面張力產生的背壓在停止接合區增大了；例如，可以通過捕獲并且壓縮在第二區內的氣體來實現。然后在附加的流體靜壓力施加到第一區以使流體流入第二區中以前，把該壓縮空氣排出。通過同時改變多個停止接合區的背壓，可以形成具有更低的最大背壓的“斷裂接合”。
1995年12月5日授于Schembri的美國專利5472603(也可見美國專利5627041)中公開了在停止接合區利用離心力來克服其背壓的結構。當流動停止時，第一區處于大氣壓力加上離心產生的壓力(該壓力小于克服背壓所需要的壓力)作用下。第二區則處于大氣壓力作用下。為了恢復流動，把附加的離心力作用在第一區中，從而克服了彎月面的背壓。第二區仍處于大氣壓力作用下。
1997年10月29日公開的Naka等人的歐州專利申請EP0803288中公開了一種用于分析試樣的裝置和方法，其中包括把試樣通過吸力吸入該裝置中，然后使試樣與在分析部分中的試劑起反應。分析通過光學或電化學裝置完成。在另一些實施例中，有多個分析部分和/或一個旁路通道。在這些部分中的流動是平衡的，無需使用停止接合。
1997年12月23日授于Yassinzadeh等人的美國專利5700695中公開了一種用于收集和處理生物流體的裝置，該裝置使用了一個“熱壓腔”，該腔用來提供使試樣通過該裝置的驅動力。
1998年4月7日授于Yassinzadeh等人的美國專利5736404中公開了一種用于決定血液試樣的凝固時間的方法，該方法包括使試樣的一端在一個通道內產生振動。該振動是通過交替地增加和減少作用在試樣上的壓力而產生的。
本發明提供了一種用于測量生物流體中的被分析物的濃度或特性的流體診斷裝置。該裝置包括一個由中間層隔開的第一層和第二層，該第一層和第二層中的至少一層具有一個蓋在其至少一部分面積上的彈性區，在該彈性區中，切口在中間層以及第一和第二層中形成；a)一個用于把生物流體的試樣導入該裝置中的試樣入口；b)一第一測量區，在該測量區中，對試樣的一個物理參數進行測量，該物理參數與流體的被分析物的濃度或特性有關；c)一個具有一第一端和一第二端的第一通道，用來提供一條從在第一端處的該試樣入口通到第一測量區的流體通路；
d)一個位于該第一通道的第二端的第一囊，該囊在至少第一或第二層中包括至少一部分彈性區并且具有一個至少與該第一測量區和第一通道的總合容積大約相等的容積；以及e)一個在該第一通道中位于該第一測量區與第一囊之間的第一停止接合區，該接合區包括一個在至少該第一或第二層中的互相對準的通孔，該通孔上疊置有一第三層。
在另一個實施例中，該裝置包括一個由中間層隔開的第一層和第二層，該第一層具有一個蓋在其至少一部分面積上的彈性區，在該彈性區中，凹口在中間層的第一表面以及第一層中形成，a)一個用于把生物流體的試樣導入該裝置中的試樣入口；b)一個測量區，其中該試樣經受了一個物理參數的變化，該參數與該流體的被分析物的濃度或特性有關并且受到測量；c)一個具有一第一端和一第二端的通道，用來提供一條從在該第一端處的試樣入口通到該測量區的流體通路；和d)一個位于該通道的第二端的囊，該囊在第一層中包括至少一部分彈性區并且具有一個至少與該測量區和通道的總合容積大約相等的容積；以及一個在該通道中位于該測量區與囊之間的停止接合區，該接合區包括兩個基本上垂直于該中間層的第一表面的兩個通路，每個通路具有一個與該通道流體連通的第一端和一個與在該中間層的第二表面中的凹口流體連通的第二端，該凹口在通路的第二端之間提供了流體連通。
該裝置特別適合于在生物流體為純粹的血液并且測量區具有一種能催化血液凝固級聯的成分的情況下用來測量凝血酶原時間(PT時間)。


圖1是本發明裝置的平面圖；圖2是圖1中所示裝置的分解圖；圖3是圖1中所示裝置的透視圖；圖4是供本發明裝置使用的一個儀表的簡圖；圖4A示出了圖4所示儀表的一個元件的另一個例；圖5是用來決定PT時間的一條數據曲線；
圖6是本發明裝置的另一個實施例的平面圖；圖6A、6B和6C示出了準許試樣進入圖6中所示裝置的時間程序；圖7是一種具有并聯的多個測量區，并聯的多個停止接合區以及單個囊的裝置的簡圖；圖8是一種具有串聯的多個測量區、單個停止接合區、單個囊以及一個在試樣入口上面的過濾器的裝置的簡圖；圖9是一種具有配置成交替串聯的多個測量區和多個停止接合區以及多個囊的裝置的簡圖；圖10是一種包括并聯的多個測量區、單個囊和單個旁路通道的裝置的簡圖；圖11是一種具有串聯的多個測量區、串聯的多個停止接合區、串聯的多個囊以及多個旁路通道的裝置的簡圖；圖12是本發明的注模成形裝置的分解圖；圖13是圖12中的裝置的透視圖。
本發明涉及一種用于分析生物流體的流體裝置。這種裝置是可使該流體的一個物理參數或者該流體的一個成分與該流體中的被分析物的濃度或者與該流體的特性相聯系的類型。雖然各種各樣的物理參數，例如電子的、磁的、流體的或光學的參數都能作為測量的基礎，但是光學參數的變化是優先選用的基礎，因而下面的詳述是指一種光學裝置。該裝置包括一個試樣施加區；一個囊，該囊用來產生一個把試樣吸入該裝置中的吸力；一個測量區，在該測量區中試樣將經受一個光學參數，例如光散射的變化；以及一個停止接合區，用來在充滿測量區后使流動精確地停止。
最好是，該裝置在測量區上方基本上是透明的，使得該區能夠由在一側的光源和在對置側測量的透射光所照亮。對試樣的測量可以是一個不變的參數，但是通常試樣在測量區將經歷一個變化，并且該透射光的變化是所研究的分析物或流體特性的一個度量。另一個辦法是，從流體試樣散射的光或者穿過試樣并且再一次完全反射回來(通過一個在對置側上的反射器)的光，可以由一個與光源放在同一側上的檢測器進行檢測。
這種類型的裝置適用于生物流體的各種分析化驗，例如決定生物化學的或者血液的特性，或者測量在該流體中的蛋白質、激素、醣、類脂物、麻醉劑、毒素、氣體、電解質的濃度等。用來進行這些化驗的程序已經在有關文獻中作了說明。在這些化驗中，曾被介紹過的有下列文獻(1)“產色第十二因子a鑒定(以及其他凝結因子)”Rand，M.D.等人著，“血液”，88，3432(1996)。
(2)“第十因子鑒定”Bick，R.L著，“血栓形成和止血的無序”“臨床和實驗室實踐”。芝加哥，ASCP出版社，1992。
(3)“DRVVT(蝰蛇毒液稀釋試驗)”Exner，T.等人著，“血液凝固劑”，“血纖維蛋白的溶解”，1，259(1990)。
(4)“蛋白質的免疫濁度和免疫比濁鑒定”Whicher，J.T著，CRC Crit.Rev.“臨床實驗室科學“，18，213(1983)。
(5)“TPA鑒定”Mann，K.G.等人著，“血液”76 755(1990)；以及Hartshorn，J.N等人著，“血液”，78，833(1991)。
(6)“APTT(部分致活凝血致活酶的時間簽定”Proctor，R.R.和Rapaport，S.I. Amer.J.“臨床病理學”，36 212(1961)；Brandt，J.T和Triplett，D.A.Amer.J.“臨床病理學”，76 530(1981)；以及Kelsey，P.R.Thromb.Haemost，52，172(1984)。
(7)“HbAlc鑒定(糖基化血紅蛋白鑒定)”Nicol，D.J.等人著；“臨床化學”29，1694(1983)。
(8)“全血紅蛋白”Schneck等人著，“臨床化學”，32/33，526(1986)；以及美國專利40888448。
(9)“第十因子a”Vinazzer，H.，Symp.Dtsch.Ges.“臨床化學”，203(1977)，ed.BY Witt，I。
(10)“氧化氮的色度鑒定”Schmidt，H.H.等人著，“生物化學”，2，22(1995)。
本發明裝置特別適用于測量凝血時間，“凝血酶原時間”或“PT”時間，有關這類裝置的詳細說明將在下面進行。為使該裝置適合于例如上面列出的應用場合所需作出的改進僅僅需要進行常規試驗即可。
圖1是本發明的裝置10的平面圖。圖2是該裝置的分解圖以及圖3是該裝置的透視圖。在囊14被壓縮以后，把試樣放在試樣入口12上。顯然，與囊14的切口相鄰接的層區26和/或層區28必須是彈性的，以使囊14能夠受壓縮。大約0.1毫米厚度的聚酯具有適當的彈性和彈力。最好是，頂層26的厚度約為0.125毫米，底層28的厚度約為0.100毫米。當松開該囊時，吸力通過通道16把試樣吸到測量區18，該區最好盛裝有試劑20。為了保證測量區18能夠用試樣充滿，囊14的容積最好至少大約等于通道16和測量區18的總合容積。如果測量區18可以從下面被照亮，層28在它與測量區18相鄰接處必須是透明的。對于PT化驗來說，試劑20包含促凝血酶，該酶不含通常能在凍干的試劑中發現的膨松試劑。
如圖1、2和3中所示，停止接合區22與囊14和測量區18相鄰接；然而，通道16的延續部分可以在停止接合區22的兩側中的任一側或者兩側上，從而使停止接合區與測量區18和/或囊14相隔離。當試樣到達停止接合區22時，試樣的流動就停止。對于PT測量來說，當試樣到達該位置時使它的流動停止是重要的，以便能再生“紅細胞錢串成形”(紅細胞疊合)，這種停止在使用本發明監測凝血時是一個重要步驟。停止接合區的工作原理在美國專利5230866中作了說明，其內容通過引用結合在本文中。
如圖2中所示，所有上述組成部分都通過在中間層24中的切口而形成，該中間層夾在頂層26與底層28之間。最好層24是兩面膠粘帶。停止接合區22是通過在層26和/或28中的另外一個切口而形成的，該切口與層24中的切口對準并且由密封層30和/或32所密封。最好是，如圖中所示出的，該停止接合區包括具有密封層30和32的層26和28的切口。用于停止接合區22的每個切口至少與通道16的寬度一樣寬。在圖2中還示出了一個用來蓋住試樣入口12的任選過濾器12A。該過濾器可以從純粹的血液試樣中分離出紅細胞和/或可以包含一種試劑，該試劑可與血液相互作用以便提供附加的信息。適當的過濾器包括一個各向異性薄膜，最好是可以從加拿大多倫多市的光譜診斷公司買到的聚砜薄膜。任選的反射器18A可以裝在(或者靠近)層26的一個表面上并且位于測量區18的上面。如果有反向器存在的話，該裝置就變成一個trans flectance裝置。
使用圖1、2和3的帶條的方法可以通過參照圖4中示出的儀器零件而取得理解，該儀器設想為一個自動化儀表。或者，也可以采用手動操作。(在這種情況下，在把試件放在試件入口12上以前，先用手壓下囊14，然后再松開)。使用者進行的第一步是接通該儀表，由此使帶條檢測器40、試樣檢測器42、測量裝置44和任選的加熱器46通電。第二步是插入該帶條。較好地，該帶條在其至少一部分面積上是不透明的，從而使一個插入的帶條將阻擋由檢測器40b的發光二極管40a的照明。(最好是，中間層由一種不透明材料制成，從而使背景燈光不能進入測量裝置44中)。由此，探測器40b探測出帶條已經插入并且起動囊致動器48以壓縮囊14。然后，儀表顯示器50指示使用者把試樣放在試樣入口12處，因為第三步也是最后一步使用者必須開始測量程序。空的試樣入口是可以反射的。當試樣被導入試樣入口后，它吸收了來自發光二極管42a的光，因此減少了反射到檢測器42b上的光，這種光的減少又發信號給致動器48以松開囊14。通道16中的吸力把試樣通過測量區18引到停止接合區22。來自發光二極管44a的光經過測量區18，而檢測器44b當試樣凝固時檢測從該試樣發出的光。在具有多個測量區時，測量裝置44對于每個測量區包括一個發光二極管/檢測器對(像44a和44那樣)。分析作為時間的函數(如下面所述)的發射光可以作出PT時間的計算，該時間顯示在儀表顯示器50上。最好是，試樣溫度由加熱器46保持在37°左右。
如上所述，檢測器可以簡單地通過檢測光信號的(光譜)反射的減少而檢測出在試樣入口12處的試樣，該光信號由發光二極管42a發射并且由檢測器42b檢測。但是，該簡單裝置不能在純粹的血液試樣與某些弄錯了放在試樣入口處的其他液體(例如血清)或者甚至是可能接近試樣入口12的一個物體(例如手指)之間容易地進行區別，從而使該裝置可能會錯誤地斷定已經放有一個適當的試樣。為避免這類錯誤，另一個實施例測量來自試樣入口的漫反射。該實施例示于圖4A中，圖中示出檢測器42b位于與帶條10的平面相垂直的位置。在圖4A中所示裝置的情況下，如果把純粹的血液試樣放在試樣入口12處，由檢測器42b檢測出的信號先是由于血液試樣的散射而突然地增加，然后又由于紅細胞錢串形成而減少(下面將說明)。因此，為檢測裝置42編制的程序設計在使致動器48在松開囊14以前需要這種類型的信號。延遲幾秒鐘松開囊14基本上不會影響儀表指示(下面將說明)。
圖5示出了一條典型的“凝固特性”曲線，圖中來自檢測器44b的電流作為時間的函數繪出。首先，在測量區由檢測器以時間位置1檢測血液。在位置1與2之間的時間間隔A中，血液充滿了測量區。在該時間隔期間，電流由于紅細胞的光散射而減少，因此它是紅細胞比率的一個近似的度量值。在位置2處，試樣已充滿了測量區并且處于靜止狀態，其運動已由停止接合區所阻止。紅細胞象硬幣一樣開始層疊(紅細胞錢串形成)。該紅細胞錢串效應在位置2與3之間的時間間隔中可以使通過試樣的光透射增加(并且使散射減少)。在位置3處，凝固血塊形成終止了紅細胞錢串的形成并且通過試樣的光透射達到一個最大值。PT時間可以根據在位置1與3之間的間隔B或者位置2與3之間的間隔計算。此后，血液狀態從液體改變成半固體凝膠并使光透射產生相應的減少。在最大值3與終點值4之間的電流減少值C與試樣中的血纖維蛋白原相關。
如上所述，圖2中的裝置最好通過把熱塑料薄板26和28層疊在其兩個表面上都有膠粘劑的熱塑料中間層24上而形成。構成在圖1中所示的各個組成部分的切口可以例如通過對層24、26和28的激光切割或沖切而制成。另一個辦法是，該裝置可以由模壓塑料制成。最好是，薄板28的表面是親水的。(薄板9962，可以從3M，St.Paul，MN購得)。但是，該表面無需被弄濕，因為沒有毛細管吸力試樣流體也將充滿該裝置中。因此，薄板26和28可以是未經浸漬的聚酯或其他熱塑料板，這在本技術領域是眾所周知的。同樣，由于重力與充滿無關，該裝置可以在任何方向工作。與具有許多排出孔的毛細管填充裝置不同，試樣可能通過其中產生泄漏，本發明的裝置在試樣施加以前可通過試樣入口排出，這意味著首先插入儀表中的這部分帶條是沒有孔的，從而減少了受污染的危險。
圖6是本發明的裝置的另一個實施例的平面圖，圖中該裝置包括一個使通道16與囊14相連通的旁路通道52。該旁路通道的作用與工作通過參考圖6A、6B和6C就能夠理解，圖中示出了一個時間程序，在該程序進行過程中，試樣被吸入裝置10中以便進行測量。
圖6A示出了在使用者已將試樣施加到帶條上，同時囊14受壓縮以后的情況。這種情況通過施加一滴或多滴血就可以實現。
圖6B示出了松開囊以后的情況，在入口通道16中的合成減壓最初把試樣吸入測量區18內。當試樣到達停止接合區22后，試樣受到一個背壓，該背壓使它停止并且使另一個試樣吸入該旁路通道中。
圖6C示出了取得讀數時的情況。試樣此時被隔離并且在測量區18中處于靜止狀態。過量試樣和/或空氣已被吸入旁路通道52中。
圖6的旁路通道提供了優于圖1-3的“基本”帶條的工作的一個重要的改進。在基本帶條中，停止接合區22在試樣充滿測量區18以后就使試樣的流動停止。如前面所說過的，為促進紅細胞錢串形成，停止試樣流動是很重要的。又如前面所說過的，停止接合區由于流動通道的橫截面發生突然變化處作用在該流體的前緣處的彎月面上的表面張力的作用而實現了該流動停止。在基本帶條中，當在試樣一側上的壓力保持與大氣相通時，在停止接合區的囊一側上的壓力則低于大氣壓力。因此，在兩側有環境壓力不平衡的情況。不平衡愈大，下述風險也就愈大，即停止接合區將發生泄漏并且試樣將流過停止接合區，與紅細胞錢串發生干涉，并因而提供了不精確的PT值。
旁路通道52可使該風險減至最小。停止接合區的囊一側上的減壓可將試樣吸入旁路通道中(圖6B、6C)，直至環境壓力與在停止接合區的兩側上的大氣壓力相等為止。應注意在囊一側上的(減)壓是比較不受控制的。由于可使停止接合區的兩側上的壓力均勻，旁路通道52允許使用具有更大吸力的較大的囊。而較大的囊又能提供該裝置的更加可靠的工作。
圖7示出了一個其中有多個(圖中為3個)“并聯”測量區的本發明的實施例。也就是說，通道116P、216P和316P基本上同時充滿(假定它們具有相同的尺寸)。圖7中所示的使通道和測量區都充滿血液的情況，如上所述，可以通過把試樣放在試樣入口112處，同時使囊114受壓縮，然后再松開囊114，即可實現。如上所述，第一步是把試樣放在試樣入口112處，同時使囊114受壓縮。第二步是松開該囊。試樣就流動到測量區118P、218P和318P中，當試樣分別到達停止接合區122P、222P和322P時，流動就停止。任選的第二和第三測量區可以包含例如試劑，該試劑可用來中和血液中存在的干擾物(例如肝膦酯)，或者它可對PT測量提供內部控制，或者它可測量其他血液參數(例如APPT)。
圖8是一個其中有多個“串聯”測量區(其含義為這些測量區順序地充滿)的實施例的簡圖。在該實施例中，測量區118S、218S和318S通過單個通道116S順序地充滿，直到試樣到達停止接合區122S為止。這種結構的潛在缺點是，從一個測量區傳送到下一個測量區的試樣可能帶有過量的試劑。
圖9是裝置的另一個實施例的簡圖，該裝置適用于多次順序試驗。在該實施例中，停止接合區122T、222T和322T允許使用者控制測量區118T、218T和318T的順序充滿時間。在工作中，囊114，214和314在血液試樣放在試樣凹口112處以前全都受到壓縮。然后，囊114被松開，血液就被吸入測量區118T并流動到停止接合區122T處。在一個選定的隨后時間后，囊214被松開，使血液能突破停止接合區122T并且進入測量區218T流動到停止接合區222T處。最后，當使用者想利用測量區318T時，囊314被松開，使試樣能突破停止接合區222T并且流動到停止接合區322T。圖9中的裝置必須精心地制作，因為由松開一個囊所引起的把試樣吸入該裝置中的力必須與由一個停止接合區所作用的反向力相平衡。如果吸力太大，停止接合區可能會過早地允許試樣通過；如果吸力太小，當需要通過時，該吸力將不能吸引試樣通過停止接合區。
圖10示出了本發明裝置的一個最佳實施例。它是一個包括旁路通道152P的并聯的多通道裝置。旁路通道152P在該裝置中所起的作用類似于旁路通道52在圖6的裝置中所起的作用，這在上面已經說明過了。測量區118P含有促凝血酶。較好是，測量區218P和318P裝有控制裝置，最好是下面所述的控制裝置。測量區218P含有促凝血酶，牛洗提液和重組細胞第七因子a。該成分是選擇用來通過對抗一種抗凝血劑(例如華法令(Warfarin))的作用而使血液試樣的凝固時間歸一化的。測量區318P只含有促凝血酶和牛洗提液，以部分地克服抗凝血劑的作用。因此，在該帶條上要作出3次測量。試樣的PT時間(主要關心的測量)是在測量區118P進行測量。但是，這種測量只有在測量區218P和318P產生的結果在一個預定范圍內時才是有效的。如果這些可控測量中的任何一個或者兩個都位于該范圍之外，就需要重復測試。擴展的停止接合區422停止了在所有3個測量區中的流動。
圖11示出了一種包括旁路通道152S和252S以允許測量區118T和218T的定時充滿的裝置。除下述內容外，圖11中的裝置的工作與上述圖9中的裝置的工作相類似。第一旁路通道152S具有一個區域，其中涂有一種能造成凝固的試劑，例如促凝血酶。當在試劑區118T作出第一次測量時，在已經被吸入到旁路通道152S的血液中就已形成凝固。因此，當使第二囊解壓時，血液就受阻不能通過旁路152S吸入，而是通過停止接合區122T被吸入測量區218T和旁路通道252S。
所有上述圖形中示出的本發明的裝置都是一種層疊的帶條結構形式；但是，該裝置也可以是一種示于圖12和13中的注模成形結構形式。圖12是一種包括有中間層124夾在其中的頂層126和底層128的注模成形裝置110的分解圖。該中間層在其上表面上具有形成試樣入口112、通道116、測量區118和任選的旁路通道152的凹槽。停止接合區122穿過中間層124的厚度。試樣流動在停止接合區122與通道A之間的交界面處停止，該通道是由在下表面上的一個凹槽形成的。因此，試樣通過通道116從試樣入口112被吸入測量區118并流動到停止接合區112處。
注模成形裝置的工作原理與上述裝置的相同。由于各式各樣的通道截面都是可行的，因而模制結構在停止接合區以及該裝置的其他組成部分的設計方面提供了較大的靈活性。該模制結構還具有更大的剛性，不過它的價格更加昂貴。
下列實例以其各種實施例來說明本發明，但它們并非意在以任何方式來限制本發明。
實例1本發明的帶條制作首先把一個夾在兩個分離襯板之間的兩面膠粘帶(RX 675 SLT，可從Scapa Tapes，Windsor，購得)送入一個層壓和旋轉沖切轉換裝置中。圖6中所示的型式(停止接合區除外)可通過切開上分離襯板和膠粘帶而成，但不切開下分離襯板，它在隨后作為廢物連同從膠粘帶上切下的料一起清除。把處理成親水的聚酯薄膜(3M9962，可從3M，St.Paul，MN購買)層疊在膠粘帶的外露的下側。然后把試劑(促凝血酶，可從Ortho ClinicalDiagnostics，NJ購買)使用Hewlett Packard，Corvallis，OR的印刷頭51612A通過氣泡噴射印制聚酯薄膜的試劑區(18)上。在未處理的聚酯薄膜(AR 1235，可從Adhesives Research，Glen Rock，PA購買)上切出一個試樣入口，然后對準層疊在兩面膠粘帶的上面(在取走分離層以后)。然后用沖模穿過該疊層件的3層切出停止接合區。最后，把單面膠粘帶(MSX 4841，可從3M，st.Paul，MN購買)放在聚酯層的外部以便將停止接合區密封。
實例2一種與實例1中所述程序相類似的程序用來制作在圖10所示出的這種帶條。通過氣泡噴射印制在試劑區118P、218P和318P上的試劑分別為促凝血酶；促凝血酶，牛洗提液和重組細胞第七因子a；以及僅僅是促凝血酶和牛洗提液。牛洗提液(等離子鋇檸檬酸牛提取液)可從Haemotologic Technologies，Burlington，VT購買；以及重組細胞第七因子a可從American Diagnostica，Greenwich，Ct購買。
使用本實例的帶條對純粹的血液試樣所作的測量得出的曲線類型在圖5中示出，該曲線適合每個測量區。取自控制裝置(測量區218P和318P)的曲線的數據用來修正來自測量區118P的曲線的數據。因此，與使用只有單個測量區作出的PT曲線相比，該PT曲線的確定具有更大的可靠性。
實例3圖12和13中的裝置是通過把中間層124夾在頂層126和底層128之間而形成的。該中間層和底層都是注模成形的聚碳酸酯(Lexan*121)并且分別具有6.3毫米和1.5毫米的厚度。頂層126是通過沖切0.18毫米厚的Lexan*8010薄板制成的。在實＜請合法使
中的試劑放在測量區118上以后，各組成部分都進行了超聲焊接。Lexan*材料可從Genral Electric，Pittsfield，MA購買。
我們已經對本發明作出了充分的說明，對于本領域的普通技術人員來說十分顯然的是，只要不脫離本發明的精神和范圍，可以對本發明作出各種改進和變化。
權利要求
1.一種用于測量生物流體中的被分析物的濃度或特性的流體診斷裝置，該裝置包括由中間層隔開的一第一層和一第二層，該第一和第二層中的至少一層具有一個蓋在其至少一部分面積上的彈性區，在該彈性區中，切口在中間層以及第一和第二層中形成，a)一個用于把該生物流體的試樣導入該裝置中的試樣入口；b)一第一測量區，在該測量區中，對試樣的一個物理參數進行測量，該物理參數與該流體的被分析物的濃度或特性有關；c)一具有一第一端和一第二端的第一通道，用來提供一條從在該第一端處的該試樣入口通到該第一測量區的流體通路；d)一個位于該第一通道的第二端的第一囊，該囊在至少第一或第二層中包括至少一部分彈性區并且具有一個至少與第一測量區和第一通道的總合容積大約相等的容積；以及e)一個在該第一通道中位于該第一測量區與第一囊之間第一停止接合區，該停止接合區包括一個在第一或第二層中的互相對準的通孔，該通孔上疊置有一第三層。
2.如權利要求1所述的裝置，其中，該試樣入口包括在該第一和中間層中的互相對準的通孔。
3.如權利要求1所述的裝置，其中，該第一停止接合區還包括一個與該第一通孔相對準的第二通孔，該第二通孔上疊置有一第四層。
4.如權利要求1所述的裝置，該裝置還包括一個旁路通道，用來提供一條無需經過第一測量區和第一停止接合區就可從第一通道到該囊的附加通路。
5.如權利要求1所述的裝置，其中，至少該第一或第二層是基本上透明的與第一測量區相鄰接，并且所測量的該物理參數是光的透射。
6.如權利要求5所述的裝置，該裝置還包括一個鄰接第一測量區的反射表面。
7.如權利要求1所述的裝置，其中，該試樣的物理參數在測量區中經歷一個變化。
8.如權利要求7所述的裝置，其中，該第一測量區含有一種能促進血液凝固的成分，該生物流體是純粹的血液，以及所測量的時間是凝血酶原時間。
9.如權利要求8所述的裝置，其中，該成分包括促凝血酶。
10.如權利要求1所述的裝置，該裝置還包括一個與該試樣入口相鄰接的過濾器，用來過濾被導入的生物流體。
11.如權利要求10所述的裝置，其中，該過濾器包括一個各向異性的薄膜。
12.如權利要求11所述的裝置，其中，該過濾器材料是聚砜。
13.如權利要求1所述的裝置，該裝置還包括一個在該第一測量區與該停止測量區之間的附加測量區。
14.如權利要求1所述的裝置，該裝置還包括至少一個從該第一通道至該囊的另外的流體通路，每個這樣的另外通路包括一個相應的測量區和停止接合區。
15.如權利要求4所述的裝置，其中，該第一測量區包含有一種能促進血液凝固的成分，該生物流體是純粹的血液，以及所測量的特性是凝血酶原時間。
16.如權利要求15所述的裝置，該裝置還包括至少一個從該第一通道至該囊的另外的流體通路，每個這樣的另外通路包括一個相應的測量區和停止接合區。
17.如權利要求16所述的裝置，其中，一第一另外通路是通向一個可克服抗凝血劑的作用的測量區，以及一第二另外通路是通向一個可部分克服抗凝血劑的作用的測量區。
18.如權利要求17所述的裝置，其中，在該第一另外通路中的測量區包括促凝血酶，牛提取液和重組細胞第七因子a，以及在該第二另外通路中的測量區包括促凝血酶和牛提取液。
19.如權利要求13所述的裝置，該裝置還包括至少一組與該第一囊相鄰接的在該第一停止接合區與該第一囊之間的通道、測量區和停止接合區，一個附加的囊用于每個這樣的組。
20.如權利要求19所述的裝置，該裝置還包括一個從該第一通道至該第一囊的旁路通道，以及一個從每個附加組的通道至該相應的附加囊的附加旁路通道。
21.如一種用于測量生物流體中的被分析物的濃度或特性的流體診斷裝置，該裝置包括由中間層隔開的一第一層和一第二層，該第一層具有一個蓋在其一部分面積上的彈性區，在該彈性區中，凹口在該中間層的第一表面以及第一層中形成，a)一個用于把生物流體的試樣導入該裝置的試樣入口；b)一個測量區，該試樣在該區中經受了一個物理特性的變化，該特性與該流體的被分析物的濃度或特性有關并且受到測量；c)一個具有一第一端和一第二端的通道，用來提供一條從在該第一端處的試樣入口通到該第一測量區的流體通路；和d)一個位于該通道的第二端的囊，該囊包括在第一層中的彈性區并且具有一個至少與該測量區和通道的總合容積大約相等的容種；以及一個在該通道中位于該測量區與囊之間的停止接合區，該停止接合區包括兩個基本上垂直于該中間層的第一表面的兩個通路，每個通路具有一個與該通道流體連通的第一端和一個與在該中間層的第二表面中的凹口流體連通的第二端，該凹口在通路的第二端之間提供了流體連通。
全文摘要
一種用于測量生物流體的被分析物的濃度或特性,特別是測量血液的凝固時間的流體醫療診斷裝置。該裝置在其一端具有一個用來導入試樣的試樣入口,以及在其另一端具有一個用來把試樣吸入測量區的囊。一個通道把試樣從試樣入口傳送到測量區,以及一個在測量區與囊之間的停止接合區阻擋試樣流動。所需的測量可以通過把該裝置放在一臺儀器中進行,該儀器在試樣與測量區中的試劑相互作用以后對試樣的物理特性(通常是光學透射比)進行測量。
文檔編號G01N33/86GK1250160SQ99110609
公開日2000年4月12日 申請日期1999年7月20日 優先權日1998年7月20日
發明者R·J·沙特勒, H·喬, C·哈特曼 申請人:生命掃描有限公司