一類可修飾的熒光化合物，合成方法及其作為近紅外二區報告分子的用途
【專利摘要】本發明公開了一種可修飾的最大發射波長在1000nm~1600nm（近紅外窗口II區）的熒光化合物及其制備方法。本發明在苯并噻二唑基團（D-A-D）結構化合物上引入了可修飾集團，增加的可修飾位點可用于連接生物活性物質，進而改善其水溶性和生物相容性。本發明為一類有機小分子化合物，具有無毒，可吸收等極好的生物相容性，并且具有極高的顯像靈敏度；可在未來的醫學光學檢查中發揮重要的作用，具有極好的應用前景。本發明的化合物可以作為紅外窗口二報告分子進行體外檢測和體內成像，可用于檢測細胞標志物，組織標本，疾病早期診斷，疾病分期，術中導航治療，術后療效評價等。
【專利說明】一類可修飾的熒光化合物，合成方法及其作為近紅外二區報告分子的用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種可修飾的最大發射波長在1000nm~1600nm(近紅外窗口 II區)的熒光化合物，可以用于體外檢測和體內成像，屬于近紅外二區熒光探針染料領域。
【背景技術】
[0002]據統計，在中國以及全球，癌癥(又稱惡性腫瘤)是人類非正常死亡的一個主要原因。根據世界衛生組織(WHO)統計2007年全球癌癥死亡人數達790萬(約占所有死亡人數的13% ) ο WHO國際腫瘤研究理事會(IARC)負責人Dr.Bernard Stewart預測，到2020年全球腫瘤發病率將上升50%。更令人憂慮的是，數據顯示，全世界20%的新發癌癥病人在中國，24%的癌癥死亡病人在中國，目前中國的癌癥生存患者和治愈患者僅為13%。我國衛生部在《2010中國衛生統計提要》中發布的統計數字顯示，惡性腫瘤已成為我國人口因疾病死亡的第一病因。
[0003]癌癥的早期診斷是降低癌癥死亡率的關鍵，可以顯著提高癌癥患者的存活率。早期腫瘤治愈率可達83%。美國從1960年到1990年的30年間，腫瘤患者的五年存活率由50%上升為63%，主要歸功于早期診斷技術的發展，而中晚期的患者的五年存活率，幾乎沒有提高。臨床上，早期診斷率每增加I %，全球就有約76萬人免于死亡，中國約有16萬人可獲得新生，可挽回數以10億計的經濟損失。因此，大力推進早期預警和診斷技術的發展，具有極大的經濟和社會意義。
[0004]分子醫學影像以非侵入方式，建立標的分子與特定生理功能的影像偵測，用來研究生物體在分子層次的各種功能及病征表現，是近年來個人化預防醫學發展中的主要技術之一，尤其在癌癥檢測的臨床應用方面，能在癌癥發生早期，在體內注射分子追蹤劑，能迅速找到癌癥細胞，進入癌細胞內部，實時偵測出微量異常生物分子，從而判斷癌癥發生的部位，進而掌握處置先機，降低傷害及死亡率，解決了早期癌癥診斷的難題。
[0005]常用的分子影像技術有正電子發射斷層顯像(PET)、單光子發射計算機斷層顯像(SPECT)、磁共振顯像(MRI)、光學顯像、超聲(US)以及計算機斷層掃描(CT)。每種顯像技術在靈敏度、成本和分辨率方面各有優缺點(表1)(何緒軍，糖修飾卟啉和酞菁類近紅外熒光分子探針研究)。
[0006]表1成像模式比較
【權利要求】
1.一種近紅外二區探針化合物，其特征在于:具有通式(I)所示的結構:
2.根據權利要求1所述的近紅外二區探針化合物，其特征在于:所述的具有通式(I)所示的結構的化合物，其最大發射波長為1000~1600nm。
3.一種制備權利要求1或2所述的近紅外二區探針化合物的方法，反應路線如下:
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟a和步驟b所述的化合物2、化合物3、三苯基膦、碳酸鈉的摩爾比為13:10:2:20 ;所述的甲苯和水的體積比為4:1 ;步驟c所述的中間體6和鐵粉的摩爾比為1:12，所述的中間體6和N-亞磺酰苯胺的摩爾比為1:4，所述的中間體6和三甲基氯硅烷的摩爾比為1:4~20。
5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟a所述的化合物2與化合物3的反應時間為6~48h。
6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟b所述的中間體4與化合物5的反應時間為6~48h。
7.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟c所述的中間體6和鐵粉在冰醋酸中的反應時間為5~12h，加入N-亞磺酰苯胺后的反應時間為5~25min，加入三甲基氯硅烷后的反應時間為4~IOh。
8.權利要求1或2所述的近紅外二區探針化合物在體外檢測和體內成像中的應用。
【文檔編號】G01N21/64GK103980295SQ201410221459
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年5月23日 優先權日:2014年5月23日
【發明者】洪學傳, 程震, 陳浩, 鄧子新 申請人:武漢大學