瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法
【專利摘要】本發明涉及瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法，制備(3S,5S)-瑞舒伐他汀鈣非對映異構體、瑞舒伐他汀-5S-內酯、瑞舒伐他汀-5R-內酯、瑞舒伐他汀-5-氧化、瑞舒伐他汀光降解產物1、瑞舒伐他汀光降解產物2、瑞舒伐他汀光降解產物1-內酯、瑞舒伐他汀光降解產物2-內酯作為瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質對照品，量取供試品溶液，對照品溶液，空白溶液，注入液相色譜儀，色譜條件如下：色譜柱為C18色譜柱，柱溫為30~40℃，流速0.6~1.0ml/min，檢測波長：210~260nm。可以檢測瑞舒伐他汀鈣制劑中有關物質的含量，有助于提高瑞舒伐他汀鈣制劑的質量標準。
【專利說明】瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種用于治療高脂血癥藥物瑞舒伐他汀鈣制劑，尤其涉及瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法，屬于醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]瑞舒伐他汀|丐(rosuvastatin calcium)是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，適用于原發性高膽固醇血癥(II a型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥)或混合性脂血障礙(II b型)患者在節食或鍛煉療法不理想時的輔助治療。其化學名稱為雙_[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羥基庚_6_烯酸]鈣鹽(2:1)，分子式為C44H54CaF2N6O12S2，化學結構如下:
[0003]
【權利要求】
1.瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法，其特征在于:制備瑞舒伐他汀鈣制劑中有關物質并進行結構確證后作為雜質對照品，稱取瑞舒伐他汀鈣制劑適量，用5%~50%乙腈溶液溶解并配制成每ImL含瑞舒伐他汀鈣0.2~2mg的溶液作為供試品溶液，檢測瑞舒伐他汀鈣制劑中有關物質的含量。
2.根據權利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法，其特征在于:制備瑞舒伐他汀韓制劑中有關物質包括(3S, 5S)-瑞舒伐他汀韓非對映異構體、瑞舒伐他汀-5S-內酯、瑞舒伐他汀-5R-內酯、瑞舒伐他汀-5-氧化、瑞舒伐他汀光降解產物1、瑞舒伐他汀光降解產物2、瑞舒伐他汀光降解產物1-內酯和瑞舒伐他汀光降解產物2-內酯。
3.根據權利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法，其特征在于:瑞舒伐他汀鈣制劑中有關物質制備分離后結構確證手段包括氫譜、質譜。
4.根據權利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法，其特征在于:采用以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱檢測瑞舒伐他汀鈣制劑中有關物質的含量。
5.根據權利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法，其特征在于:所述檢測時分離分析色譜柱的柱溫是30~40°C,流動相的流速為0.6~1.0ml/min,紫外檢測器所用的檢測波長為210~260nm。
6.根據權利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法，其特征在于:所述檢測時采用A、B、C三種流動相，其中流動相A為磷酸鹽緩沖液，流動相B為乙腈，流動相C為甲醇。
7.根據權利要求6所述的瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法，其特征在于:所述磷酸鹽緩沖液通過以下方法制備獲得:稱取磷酸二氫鉀，純化水溶解，再用酸或堿調節PH值，所述磷酸鹽緩沖液中用于pH調節的酸或堿包括磷酸、枸櫞酸、酒石酸、甲酸；所述磷酸鹽緩沖液其pH值為1.0~6.`0。
8.根據權利要求6所述的瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法，其特征在于:三種流動相的體積比為，磷酸鹽緩沖液:乙腈:甲醇=(15-75): (0-40): (10-60)。
9.根據權利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法，其特征在于:通過降解或者合成手段制備瑞舒伐他汀鈣制劑中的8種雜質，分離純化得其純品，然后通過氫譜和質譜手段鑒定其結構后作為雜質對照品。
10.根據權利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法，其特征在于:測定瑞舒伐他汀鈣在被制成制劑或者制劑儲存過程中產生的雜質，其雜質的個數為O~8個；所述降解產物為下列化合物中的一種或幾種:
①(3S,5S, 6E)-1-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)~2~[methyl(methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3, 5-dihydroxy-6-heptenoic Acid Calcium Salt ；
②(3R,6E)-7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)~2~[methyl(methylsulfonyI)amino]-5-pyrimidinyl]-3-hydroxy-5-oxo-6-heptenoic Acid ；
③N-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-5-[(IE)~2~[(2S, 4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethenyl]-2-pyrimidinyl]-N-methyl-methanesulfonamide ；
④N-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-5-[(IE)~2~[(2R, 4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethenyl]-2-pyrimidinyl]-N-methyl-methanesulfonamide ；
⑤(3R，5S)-5-[(S) -8-Fluoro-4-1sopropyl-2-(N-methylmethylsulfonamido)-5,6_dihydrobenzo[h]quinazolin-6-yl]-3,5-dihydroxypentanoic Acid Sodium Salt ；
⑥(3R，5S)-5-[(R)-8-Fluoro-4-1sopropyl-2-(N-methylmethylsulfonamido)-5,6_dihydrobenzo[h]quinazolin-6-yl]-3, 5-dihydroxypentanoic Acid Sodium Salt ；
⑦N_[(6S)-8-Fluoro-5, 6-dihydro-4-(1-methylethyl)_6_[(2S，4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yIJbenzo[h]quinazolin-2-yl]-N~methylmethanesulfonamide ；
⑧N-[(6R)-8-Fluoro-5, 6-dihydro-4-(1-methylethyl)_6_[(2S，4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yIJbenzo[h]quinazolin-2-yl]-N~methylmethanesulfonamide。
11.根據權利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法，其特征在于:各雜質的含量通過以下的計算方式得出: 公式 1:各雜質的含量(%)= (IWs)* (Ws/Vs)/ (WlAu) *100 式中Tu:供試品溶液中各已知雜質峰面積； rs:對照品溶液中各已知雜質峰面積； Ws:各已知雜質稱樣量(mg)； Vs:各已知雜質稀釋倍數； Wu:供試品稱樣量(mg)； Vu:供試品稀釋倍數； 公式2:其他任一單雜含量(％) =ru/rT*100% 式中Tu:其他任一單雜峰面積； rT:供試品溶液色譜圖中所有峰峰面積之和； 公式3:總雜(％) =sum[所有已知雜質含量(％)， 所有未知雜質含量(°/。)]。
12.根據權利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑有關物質的制備檢測方法，其特征在于:制備并經分離純化得瑞舒伐他汀鈣制劑中8種雜質，通過氫譜及質譜技術手段對8種雜質進行結構確證； 取8種雜質對照品，用25%乙腈溶解樣品，分別配制成每Iml含各雜質0.4-4 μ g的對照品溶液；并取瑞舒伐他汀鈣制劑樣品，用25%乙腈溶解樣品，并配制成每Iml含瑞舒伐他汀鈣0.2-2mg的樣品溶液； 設置流動相的流速為0.6~1.0ml/min，采用紫外檢測器，檢測波長為210~260nm，使用C18色譜柱，色譜柱的柱溫是30~40°C，流動相比例為A:B:C= (15-75): (0-40):(10-60)，流動相A磷酸鹽緩沖液的pH值為1.0~6.0 ; 取上述各溶液10-30 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的至少3倍，獲得高效液相色譜分析圖，從中讀取和/或計算雜質的以下至少一個信息:雜質數量、雜質種類、雜質絕對量、各色譜峰之間的分離度。
【文檔編號】G01N30/74GK103776939SQ201410046903
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年2月11日 優先權日:2014年2月11日
【發明者】蔡垠, 武利, 苗艷, 周志亮, 朱金蓮, 夏曉琴 申請人:潤澤制藥(蘇州)有限公司