基于包含分析物的樣品的感測物理特性用于電化學測試條的精確分析物測量的制作方法
【專利摘要】本發明公開了利用生物傳感器來確定葡萄糖濃度，方法為確定所述血樣的至少一個物理特性，通常為血細胞比容百分比，并且導出批斜率、取樣時間中的一個或者它們的組合，由此來獲得葡萄糖濃度。
【專利說明】基于包含分析物的樣品的感測物理特性用于電化學測試條的精確分析物測量
[0001]優先權
[0002]本申請要求先前于2011年12月29日同一天提交的美國臨時專利申請序列號61/581，087 (代理人案卷號 DDI5220USPSP) ,61/581, 089 (代理人案卷號 DDI5220USPSP1)、61/581,099(代理人案卷號DDI5220USPSP2)、和61/581，100(代理人案卷號DDI5221USPSP);以及2012年5月31日提交的美國臨時專利申請序列號61/654，013 (代理人案卷號DDI5228USPSP)的優先權的權益，并且上述所有先前申請在此均全文以引用方式并入本文。
【背景技術】
[0003]電化學葡萄糖測試條，諸如用于OneTouch R Ultrax全血測試套件(可購自LifeScan公司)中的那些，被設計用于測量糖尿病患者的生理流體樣品中的葡萄糖濃度。葡萄糖的測量可基于葡萄糖氧化酶(GO)對葡萄糖的選擇性氧化來進行。葡萄糖測試條中可發生的反應由下面的公式I和公式2概括。
[0004]公式I葡萄糖+G0(m)—葡萄糖酸+GOfced)
[0005]公式2 G0(red)+2Fe (CN) 63- — G0(ox)+2Fe (CN) 64—
[0006]如公式I中所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式(G0(m))氧化成葡萄糖酸。應該指出的是，G0(ox)還可被稱為“氧化的酶”。在公式I的反應過程中，氧化的酶G0(m)被轉化為其還原狀態，其被表示為GOtel)(即，“還原的酶”)。接著，如公式2中所示，還原的酶G0(red)通過與Fe (CN) 63_ (被稱作氧化介體或鐵氰化物)的反應而被再氧化回G0(m)。在GOtad)重新生成回其氧化狀態G0(m)的過程中，Fe (CN)63_被還原成Fe (CN)64_(被稱作還原介體或亞鐵氰化物)。
[0007]當利用施加于兩個電極之間的測試信號進行上述反應時，可通過在電極表面處經還原介體的電化學再氧化生成測試電流。因此，由于在理想環境下，上述化學反應過程中生成的亞鐵氰化物的量與布置在電極之間的樣品中葡萄糖的量成正比，所以生成的測試電流將與樣品的葡萄糖含量成比例。諸如鐵氰化物的介體是能夠接受來自酶(諸如葡萄糖氧化酶)的電子并隨后將所述電子供給電極的化合物。隨著樣品中的葡萄糖濃度增加，所形成的還原介體的量也增加；因此，源自還原介體的再氧化的測試電流與葡萄糖濃度之間存在直接關系。具體地，電子在整個電界面上的轉移致使測試電流流動(每摩爾被氧化的葡萄糖對應2摩爾的電子)。因此，由于葡萄糖的引入而產生的測試電流可被稱為葡萄糖信號。
[0008]當某些血液成分存在時，會對測量產生不良影響并導致檢測信號不精確，從而對電化學生物傳感器產生負面影響。例如，測量不精確將會使葡萄糖讀數不精確，使得患者無法察覺潛在的危險的血糖含量。作為一個例子，血液的血細胞比容含量(即紅細胞在血液中所占的數量百分比)會對所得分析物濃度的測量造成錯誤影響。
[0009]血液中紅細胞容積的變化會造成一次性電化學測試條所測量的葡萄糖讀數出現差異。通常，高血細胞比容下會出現負偏差(即計算出的分析物濃度偏低)，低血細胞比容下會出現正偏差(即計算出的分析物濃度偏高)。在高血細胞比容下，例如，血紅細胞可能會阻礙酶和電化學媒介物的反應，降低化學溶解率，因為用于使化學反應物成溶劑化物的血漿量較低并且媒介物的擴散速度慢。這些因素會造成比預期的葡萄糖讀數低，因為電化學過程中產生的信號較小。相反，在低血細胞比容下，可影響電化學反應的紅細胞數量比預期要少，因而測量的信號也更大。此外，生理流體樣品電阻與血細胞比容相關，這會影響電壓和/或電流測量。
[0010]已采取了多個策略來降低或避免血細胞比容基變化對血糖造成的影響。例如，測試條已被設計成具有多個可將樣本中的紅細胞去除的篩目，或者含有多種化合物或制劑，用以提高紅細胞的粘度并減弱低血細胞比容對濃度確定的影響。為了校正血細胞比容，其他測試條包括細胞溶解劑和被配置成確定血紅蛋白濃度的系統。另外，生物傳感器已被配置成通過下述方式來測量血細胞比容:測量經過交替信號的流體樣品的電響應或利用光照射生理流體樣品之后的光學變型的變化，或者基于樣品腔室填充時間的函數來測量血細胞比容。這些傳感器具有某些缺點。涉及血細胞比容檢測的策略的通用技術為使用測量的血細胞比容值來校正或改變測量的分析物濃度，所述技術通常示于和描述于下述相應的美國專利申請公布中:美國專利申請2010/0283488、2010/0206749、2009/0236237、2010/0276303、2010/0206749、2009/0223834、2008/0083618、2004/0079652、2010/0283488,2010/0206749,2009/0194432 ;或美國專利 7，972，861 和 7，258，769，所有這些專利申請和專利均以引用方式在此并入本申請。
【發明內容】
[0011] 申請人:已提供允許利用批斜率和物理特性(例如，血細胞比容)之間的關系導出新的批斜率來改進葡萄糖測量的技術的各種實施例，所述技術可用于基于電化學生物傳感器的這種導出的批斜率來確定分析物濃度。有利的是，這種新技術不依賴于對分析物測量進行校正或修正，因此減少了測試時間，同時提高了精度。
[0012]在 申請人:的公開的第一方面，提供了一種利用生物傳感器(其可為測試條的形式，但不限于測試條)來從流體樣品(其可為生理樣品)確定分析物濃度的方法。生物傳感器具有至少兩個電極和設置在所述電極中的至少一個上的試劑。所述方法可通過以下步驟實現:將流體樣品(其可為生理樣品)沉積在所述至少兩個電極上以啟動分析物測試序列；將第一信號施加至樣品以測量或估計樣品的物理特性；基于所測量的或估計的物理特性利用下述形式的公式來導出生物傳感器的批斜率:
[0013]X = aH2+bH+c
[0014]其中
[0015]X表示導出的批斜率；
[0016]H為測量的或估計的物理特性；
[0017]a 表示約 1.4e_6，或者等于 1.4e_6，或者等于 1.4e_6+/-10%、5%或 1% ；
[0018]b 表不約 _3.8e_4，或者等于 _3.8e_4，或者等于 _3.8e_4+/_10 *%、5 或 I ；
[0019]c 表示約 3.6e_2，或者等于 3.6e_2，或者等于-3.6e-2+/_10%、5%或 1% ；
[0020]將第二信號驅動至所述樣品；并從所述至少兩個電極中的至少一個測量輸出信號；基于所測量的輸出信號和導出的批斜率利用下述形式的公式來計算分析物濃度:
【權利要求】
1.一種利用生物傳感器來從流體樣品確定分析物濃度的方法，所述生物傳感器具有至少兩個電極和設置在所述電極中的至少一個上的試劑，所述方法包括: 將流體樣品沉積在所述至少兩個電極中的任何一個上以啟動分析物測試序列； 將第一信號施加至所述樣品以測量或估計所述樣品的物理特性； 基于所測量的或估計的物理特性來導出所述生物傳感器的批斜率； 將第二信號驅動至所述樣品； 從所述至少兩個電極中的至少一個測量輸出信號；以及 基于所測量的輸出信號和從所述樣品的所測量的或估計的物理特性導出的批斜率來計算分析物濃度。
2.一種驗證測試條的提高的精度的方法，所述方法包括: 提供一批測試條； 將包含參照濃度的分析物的參照樣品引入到所述一批測試條中的每個測試條以啟動測試序列； 使所述分析物與每個測試條上的試劑反應以引起所述分析物在所述兩個電極附近的物理轉化； 確定所述參照樣品的物理特性； 基于所述參照樣品的所確定的物理特性來導出所述一批測試條的限定的批斜率； 在所述測試序列期間的預定時間點處對所述參照樣品的電輸出進行取樣； 基于所限定的批斜率和取樣的電輸出來計算分析物濃度以提供所述一批測試條中的每個測試條的最終分析物濃度值，使得該批測試條的最終分析物濃度值中的至少95%在所述參照分析物濃度的±15%之內。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述確定包括將第一信號施加至所述樣品以測量所述樣品的物理特性。
4.根據權利要求2或權利要求3所述的方法，其中所述取樣包括將第二信號驅動至所述樣品。
5.一種從流體樣品確定分析物濃度的方法，所述方法包括: 將流體樣品沉積在生物傳感器上； 將信號施加至所述樣品以使所述分析物轉換成不同材料； 測量或估計所述樣品的物理特性； 評估來自所述樣品的信號輸出； 從所測量的或估計的物理特性導出所述生物傳感器的參數；以及 基于所述生物傳感器的所導出的參數和所述樣品的所述信號輸出來確定分析物濃度。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述測量包括將第一信號施加至所述樣品以測量所述樣品的物理特性。
7.根據權利要求5或權利要求6所述的方法，其中所述評估包括將第二信號驅動至所述樣品。
8.根據權利要求1、4和7中任一項所述的方法，其中所述第一信號的所述施加和所述第二信號的所述驅動按順序次序進行。
9.根據權利要求1、4和7中任一項所述的方法，其中所述第一信號的所述施加和所述第二信號的所述驅動重疊。
10.根據權利要求1、4和7-9中任一項所述的方法，其中所述第一信號的所述施加包括將交替信號引導至所述樣品，使得從所述交替信號的輸出來確定所述樣品的物理特性。
11.根據權利要求1、4和7-9中任一項所述的方法，其中所述第一信號的所述施加包括將光學信號引導至所述樣品，使得從所述光學信號的輸出來確定所述樣品的物理特性。
12.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述物理特性包括粘度、血細胞比容、溫度、和密度中的至少一者或者它們的組合。
13.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述物理特性包括血細胞比容并且所述分析物包括葡萄糖。
14.根據權利要求10所述的方法，其中所述引導包括驅動不同相應頻率下的第一交替信號和第二交替信號，其中第一頻率低于所述第二頻率。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述第一頻率比所述第二頻率低至少一個數量級。
16.根據權利要求14或權利要求15所述的方法，其中所述第一頻率包括約1kHz至約250kHz范圍內的任何頻率。
17.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述導出包括利用下述形式的公式來計算批斜率:
X= aH2+bH+c 其中 X表示從所述導出步驟導出的批斜率； H表示所述樣品的所測量的、確定的、或估計的物理特性； a表不約1.4e_6, b表不約_3.8e_4， c表不約3.6e-2。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述分析物濃度的計算包括利用下述形式的公式:
其中 G0表示分析物濃度 Ie表示或為在預定的或指定的取樣時間處測量的信號(值或測量；與分析物濃度成比例)； 截距表示一批生物傳感器的校準參數； X表示從所述導出步驟導出的批斜率。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述預定時間為所述測試序列啟動后約2.5秒。
20.一種分析物測量系統，包括: 測試條，所述測試條包括: 襯底；多個電極，所述多個電極連接至相應電極連接器；以及 分析物測試儀，所述分析物測試儀包括: 外殼; 測試條端口連接器，所述測試條端口連接器被配置成連接至所述測試條的相應電極連接器；和 微處理器，所述微處理器與所述測試條端口連接器電連通，以在測試序列期間施加電信號或感測來自所述多個電極的電信號， 其中所述微處理器被配置成 在所述測試序列期間: (a)將第一信號施加至所述多個電極使得導出由流體樣品的物理特性限定的批斜率，以及 (b)將第二信號施加至所述多個電極使得基于所導出的批斜率來確定分析物濃度。
21.根據權利要求20所述的系統，其中所述多個電極包括用以測量所述物理特性的至少兩個電極和用以測量所述分析物濃度的至少兩個其他電極。
22.根據權利要求21所述的系統，其中所述至少兩個電極和所述至少兩個其他電極設置在提供于所述襯底上的同一腔室中。
23.根據權利要求21所述的系統，其中所述至少兩個電極和所述至少兩個其他電極設置在提供于所述襯底上的不同腔室中。
24.根據權利要求20所述的系統，其中所述多個電極包括用以測量所述物理特性和所述分析物濃度的兩個電極。
25.根據權利要求20-24中任一項所述的系統，其中全部所述電極均設置在由所述襯底限定的同一平面上。
26.根據權利要求21-23中任一項所述的系統，其中試劑設置為靠近所述至少兩個其他電極并且沒有試劑設置在所述至少兩個電極上。
27.根據權利要求20-26中任一項所述的系統，其中利用下述形式的公式來計算所述批斜率:
X = aH2+bH+c 其中 X表示從所述導出步驟導出的批斜率； H表示所述樣品的所測量的或估計的物理特性； a表不約1.4e_6, b表不約_3.8e_4， c表不約3.6e-2。
28.根據權利要求27所述的系統，其中利用下述形式的公式來確定所述分析物濃度:
其中 G0表示分析物濃度 Ie表示或為在預定的或指定的取樣時間處測量的信號(值或測量；與分析物濃度成比例)； 截距表示一批測試條的校準參數； X表示從所述導出步驟導出的批斜率。
29.根據權利要求20-28中任一項所述的系統，其中在所述測試序列啟動約10秒內從所述樣品的所述物理特性來獲得所導出的批斜率。
30.一種利用生物傳感器來從流體樣品確定分析物濃度的方法，所述生物傳感器具有至少兩個電極和設置在所述電極中的至少一個電極上的試劑，所述方法包括: 將流體樣品沉積在所述至少兩個電極中的任何一個上以啟動分析物測試序列； 將第一信號施加至所述樣品以導出所述樣品的物理特性； 獲得所述樣品的物理特性； 基于所獲得的物理特性來指定取樣時間； 將第二信號驅動至所述樣品；以及 在所指定的取樣時間處從所述至少兩個電極中的至少一個電極測量輸出信號； 基于所測量的輸出信號來計算分析物濃度。
31.根據權利要求30所述的方法，其中所述第一信號的所述施加和所述第二信號的所述驅動按順序次序進行。
32.根據權利要求30所述的方法，其中所述第一信號的所述施加和所述第二信號的所述驅動重疊。
33.一種從流體樣品來確定分析物濃度的方法，所述方法包括: 將流體樣品沉積到在其上沉積有試劑的生物傳感器上； 將信號施加至所述樣品和所述試劑以使所述分析物轉換成不同材料； 獲得所述樣品的物理特性； 基于所獲得的物理特性來指定對信號輸出進行取樣的時間點； 在所指定的取樣時間處測量信號輸出；以及 基于所述樣品的所測量的信號輸出來確定分析物濃度。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述施加包括將第二信號驅動至所述樣品。
35.根據權利要求34所述的方法，其中所述獲得包括將第一信號施加至所述樣品以導出所述樣品的物理特性，并且所述第一信號的所述施加和所述第二信號的所述驅動按順序次序進行。
36.根據權利要求33所述的方法，其中所述獲得包括將第一信號施加至所述樣品以導出所述樣品的物理特性，并且所述第一信號的所述施加和所述第二信號的所述驅動重疊。
37.根據權利要求30、35和36中任一項所述的方法，其中所述第一信號的所述施加包括將交替信號引導至所述樣品，使得從所述交替信號的輸出來確定所述樣品的物理特性。
38.根據權利要求30、35和36中任一項所述的方法，其中所述第一信號的所述施加包括將光學信號引導至所述樣品，使得從所述光學信號的輸出來確定所述樣品的物理特性。
39.根據權利要求30-38中任一項所述的方法，其中所述物理特性包括粘度、血細胞比容、溫度、和密度中的至少一者或者它們的組合。
40.根據權利要求30-39中任一項所述的方法，其中所述物理特性包括血細胞比容并且所述分析物包括葡萄糖。
41.根據權利要求37所述的方法，其中所述引導包括驅動不同相應頻率下的第一交替信號和第二交替信號，其中第一頻率低于所述第二頻率。
42.根據權利要求41所述的方法，其中所述第一頻率比所述第二頻率低至少一個數量級。
43.根據權利要求41或權利要求42所述的方法，其中所述第一頻率包括約1kHz至約250kHz范圍內的任何頻率。
44.根據權利要求30-43中任一項所述的方法，其中所述生物傳感器為測試條，并且利用下述形式的公式來計算所指定的取樣時間:
其中 “指定取樣時間”被指定為從所述測試序列啟動時計的對所述測試條的輸出信號進行取樣的時間點， H表示所述樣品的物理特性；
X1 為約 4.3e5 ； X2為約-3.9 ;并且 X3為約4.8。
45.根據權利要求44所述的方法，其中利用下述形式的公式來執行所述分析物濃度的計算:
其中 G0表示分析物濃度 Ie表示或為在所指定的取樣時間處測量的信號(值或測量；與分析物濃度成比例)； 斜率表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值；并且 截距表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值。
46.一種分析物測量系統，包括: 測試條，所述測試條包括: 襯底； 多個電極，所述多個電極連接至相應電極連接器；以及 分析物測試儀，所述分析物測試儀包括:外殼； 測試條端口連接器，所述測試條端口連接器被配置成連接至所述測試條的相應電極連接器；和 微處理器，所述微處理器與所述測試條端口連接器電連通以在測試序列期間施加電信號或感測來自所述多個電極的電信號， 其中所述微處理器被配置成在所述測試序列期間: (a)將第一信號施加至所述多個電極使得導出流體樣品的物理特性來確定的指定取樣時間， (b)將第二信號施加至所述多個電極，以及(c)在所指定的取樣時間處從所述多個電極中的一個測量信號輸出使得確定分析物濃度。
47.根據權利要求46所述的系統，其中所述多個電極包括用以測量所述物理特性的至少兩個電極和用以測量所述分析物濃度的至少兩個其他電極。
48.根據權利要求47所述的系統，其中所述至少兩個電極和所述至少兩個其他電極設置在提供于所述襯底上的同一腔室中。
49.根據權利要求47所述的系統，其中所述至少兩個電極和所述至少兩個其他電極設置在提供于所述襯底上的不同腔室中。
50.根據權利要求46所述的系統，其中所述多個電極包括用以測量所述物理特性和所述分析物濃度的兩個電極。
51.根據權利要求47-50中任一項所述的系統，其中全部所述電極均設置在由所述襯底限定的同一平面上。
52.根據權利要求47-49中任一項所述的系統，其中試劑設置為靠近所述至少兩個其他電極，并且沒有試劑設置在所述至少兩個電極上。
53.根據權利要求46-52中任一項所述的系統，其中利用下述形式的公式來計算所指定的取樣時間:
其中 “指定取樣時間”被指定為從所述測試序列啟動時計的對所述測 試條的輸出信號進行取樣的時間點， H表示所述樣品的物理特性； X1表示約4.3e5 ； X2表示約-3.9 ;并且 X3表示約4.8。
54.根據權利要求53所述的系統，其中利用下述形式的公式來確定所述分析物濃度:
其中 G0表示分析物濃度 Ie表示或為在所指定的取樣時間處測量的信號(值或測量；與分析物濃度成比例)； 斜率表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值；并且 截距表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值。
55.根據權利要求46-54中任一項所述的系統，其中基于在所述測試序列啟動約10秒內的所指定的取樣時間來確定所述樣品的分析物濃度。
56.一種利用生物傳感器來從流體樣品確定分析物濃度的方法，所述生物傳感器具有至少兩個電極和設置在所述電極中的至少一個電極上的試劑，所述方法包括: 將流體樣品沉積在所述至少兩個電極中的任何一個上以啟動分析物測試序列； 將第一信號施加至樣品以導出樣品的物理特性； 獲得所述樣品的物理特性； 基于得自所述獲得步驟的所述物理特性來指定取樣時間； 基于得自所述獲得步驟的所述物理特性來導出所述生物傳感器的批斜率； 將第二信號驅動至所述樣品；以及 在所指定的取樣時間處從所述至少兩個電極中的至少一個電極測量輸出信號； 基于在所指定的取樣時間處所測量的輸出信號和所導出的批斜率來計算分析物濃度。
57.根據權利要求56所述的方法，其中所述第一信號的所述施加和所述第二信號的所述驅動按順序次序進行。
58.根據權利要求56所述的方法，其中所述第一信號的所述施加和所述第二信號的所述驅動重疊。
59.—種驗證測試條的提高的精度方法，所述方法包括: 提供一批測試條； 將包含參照濃度的分析物的參照樣品引入到所述一批測試條中的每個測試條以啟動測試序列； 使所述分析物反應以引起所述分析物在所述兩個電極附近的物理轉化； 確定所述參照樣品的物理特性； 基于所確定的物理特性來導出所述一批測試條的批斜率； 在所述測試序列期間的由所測量的或估計的物理特性限定的指定的取樣時間處對所述參照樣品的輸出進行取樣； 基于所指定的取樣時間和所導出的批斜率來計算分析物濃度以提供所述一批測試條中的每個測試條的最終分析物濃度值，使得該批測試條的最終分析物濃度值中的至少95%在所述參照分析物濃度的±15%之內。
60.根據權利要求59所述的方法，其中所述反應包括將第二信號驅動至所述樣品，并且所述確定包括將第一信號施加至所述樣品以導出所述樣品的物理特性，并且所述第一信號的所述施加和所述第二信號的所述驅動按順序次序進行。
61.根據權利要求59所述的方法，其中所述反應包括將第二信號驅動至所述樣品，并且所述確定包括將第一信號施加至所述樣品以導出所述樣品的物理特性，并且所述第一信號的所述施加和所述第二信號的所述驅動重疊。
62.一種從流體樣品來確定分析物濃度的方法，所述方法包括: 將流體樣品沉積到在其上沉積有試劑的生物傳感器上； 將信號施加至所述樣品和所述試劑以使所述分析物轉換成不同材料； 獲得所述樣品的物理特性； 基于得自所述獲得步驟的所述物理特性來指定對信號輸出進行取樣的時間點； 導出所述生物傳感器的批斜率； 在所指定的取樣時間處測量信號輸出；以及 基于所述樣品在所指定的取樣時間處的所測量的信號輸出和所導出的批斜率來確定分析物濃度。
63.根據權利要求62所述的方法，其中所述施加包括將第二信號驅動至所述樣品。
64.根據權利要求63所述的方法，其中所述獲得包括將第一信號施加至所述樣品以導出所述樣品的物理特性，并且所述第一信號的所述施加和所述第二信號的所述驅動按順序次序進行。
65.根據權利要求63所述的方法，其中所述獲得包括將第一信號施加至所述樣品以導出所述樣品的物理特性，并且所述第一信號的所述施加和所述第二信號的所述驅動重疊。
66.根據權利要求56、60、61、64和65中任一項所述的方法,其中所述第一信號的所述施加包括將交替信號引導至所述樣品使得從所述交替信號的輸出來確定所述樣品的物理特性。
67.根據權利要求56、60、61、64和65中任一項所述的方法,其中所述第一信號的所述施加包括將光學信號引導至所述樣品使得從所述光學信號的輸出來確定所述樣品的物理特性。
68.根據權利要求56-67中任一項所述的方法，其中所述物理特性包括所述樣品的粘度、血細胞比容、溫度、和密度中的至少一者。
69.根據權利要求56-68中任一項所述的方法，其中所述物理特性包括血細胞比容并且所述分析物包括葡萄糖。
70.根據權利要求66所述的方法，其中所述引導包括驅動不同相應頻率下的第一交替信號和第二交替信號，其中第一頻率低于所述第二頻率。
71.根據權利要求70所述的方法，其中所述第一頻率比所述第二頻率低至少一個數量級。
72.根據權利要求70或權利要求71所述的方法，其中所述第一頻率包括約1kHz至約250kHz范圍內的任何頻率。
73.根據權利要求56-72中任一項所述的方法，其中所述生物傳感器為測試條，并且利用下述形式的公式來計算所指定的取樣時間:
其中 “指定取樣時間”被指定為從所述測試序列啟動時計的對所述測試條的輸出信號進行取樣的時間點， H表示所述樣品的物理特性；
X1 為約 4.3e5 ； X2為約-3.9 ;并且 X3為約4.8。
74.根據權利要求73所述的方法，其中利用下述形式的公式來確定所導出的斜率: 新斜率=aH2+bH+c 其中 新斜率表示所導出的斜率； H為測量的或估計的物理特性； a 為約 1.35e_6， b 為約-3.79e-4, c 為約 3.56e-2。
75.根據權利要求73所述的方法，其中利用下述形式的公式來確定所導出的斜率:新斜率=aH2+bH+c 其中 新斜率表示所導出的斜率； H為測量的或估計的物理特性； a 為約-1.98e-6, b 為約-2.87e-5, c 為約 2.67e-2。
76.根據權利要求74或權利要求75所述的方法，其中利用下述形式的公式來執行所述分析物濃度的計算:
其中 G0表示分析物濃度 Ie表示在所述指定取樣時間處測量的信號(與分析物濃度成比例)； 新斜率表示從所測量的或估計的物理特性導出的值；并且 截距表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值。
77.一種分析物測量系統，包括: 測試條，所述測試條包括: 襯底； 多個電極，所述多個電極連接至相應電極連接器；以及 分析物測試儀，所述分析物測試儀包括: 外殼; 測試條端口連接器，所述測試條端口連接器被配置成連接至所述測試條的相應電極連接器；和 微處理器，所述微處理器與所述測試條端口連接器電連通，以在測試序列期間施加電信號或感測來自所述多個電極的電信號， 其中所述微處理器被配置成在所述測試序列期間: (a)將第一信號施加至所述多個電極，使得導出從流體樣品的物理特性來確定的指定的取樣時間點和批斜率， (b)將第二信號施加至所述多個電極，以及 (c)在所指定的取樣時間處從所述多個電極中的一個測量信號輸出，使得基于所指定的取樣時間處的所測量的信號和所述批斜率來確定分析物濃度。
78.根據權利要求77所述的系統，其中所述多個電極包括用以測量所述物理特性的至少兩個電極和用以測量所述分析物濃度的至少兩個其他電極。
79.根據權利要求78所述的系統，其中所述至少兩個電極和所述至少兩個其他電極設置在提供于所述襯底上的同一腔室中。
80.根據權利要求78所述的系統，其中所述至少兩個電極和所述至少兩個其他電極設置在提供于所述襯底上的不同腔室中。
81.根據權利要求77所述的系統，其中所述多個電極包括用以測量所述物理特性和所述分析物濃度的兩個電極。
82.根據權利要求77-81中任一項所述的系統，其中全部所述電極均設置在由所述襯底限定的同一平面上。
83.根據權利要求78-80中任一項所述的系統，其中試劑設置為靠近所述至少兩個其他電極并且沒有試劑設置在所述至少兩個電極上。
84.根據權利要求77-83中任一項所述的系統，其中利用下述形式的公式來計算所指定的取樣時間:
其中 “指定取樣時間”被指定為從所述測試序列啟動時計的對所述測試條的輸出信號進行取樣的時間點， H表示所述樣品的物理特性； X1表示約4.3e5 ； X2表示約-3.9 ;并且 X3表示約4.8。
85.根據權利要求84所述的系統，其中利用下述形式的公式來確定所導出的斜率: 新斜率=aH2+bH+c 其中 新斜率表示所導出的斜率； H為測量的或估計的物理特性； a 為約 1.35e_6， b 為約-3.79e-4, c 為約 3.56e-2。
86.根據權利要求84所述的系統，其中利用下述形式的公式來確定所導出的斜率: 新斜率=aH2+bH+c 其中 新斜率表示所導出的斜率； H為測量的或估計的物理特性； a 為約-1.98e-6, b 為約-2.87e-5, c 為約 2.67e-2。
87.根據權利要求85或權利要求86所述的系統，其中利用下述形式的公式來執行所述分析物濃度的計算:
其中 G0表示分析物濃度Ie表示在所指定的取樣時間處測量的信號(與分析物濃度成比例)； 新斜率表示從所測量的或估計的物理特性導出的值；并且 截距表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值。
88.根據權利要求77-87中任一項所述的系統，其中基于在所述測試序列啟動約10秒內的所指定的取樣時間和批斜率來確定所述樣品的分析物濃度。
89.一種利用生物傳感器來從流體樣品確定分析物濃度的方法，所述生物傳感器具有至少兩個電極和設置在所述電極的至少一個上的試劑，所述方法包括: 將流體樣品沉積在所述至少兩個電極中的任何一個上以啟動分析物測試序列； 將第一信號施加至所述樣品以測量所述樣品的物理特性； 將第二信號驅動至所述樣品以引起所述分析物和所述試劑的酶反應； 基于從所述測試序列啟動時計的預定取樣時間點來估計分析物濃度； 從查找表中選擇取樣時間點，所述查找表具有相對于不同取樣時間點進行索引的所估計的分析物的不同定性類別和所測量的或估計的物理特性的不同定性類別；在從所述查找表中的所述選定的取樣時間點處對得自所述樣品的信號輸出進行取樣； 從在所述選定的取樣時間點處進行取樣的所測量的輸出信號來根據下述形式的公式計算分析物濃度:
其中 G0表示分析物濃度； It表示在所述選定的取樣時間T處測量的信號(與分析物濃度成比例)； 斜率表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值；并且 截距表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值。
90.一種利用生物傳感器來從流體樣品確定分析物濃度的方法，所述生物傳感器具有至少兩個電極和設置在所述電極的至少一個上的試劑，所述方法包括: 將流體樣品沉積在所述至少兩個電極中的任何一個上以啟動分析物測試序列； 將第一信號施加至所述樣品以測量所述樣品的物理特性； 將第二信號驅動至所述樣品以引起所述分析物與所述試劑的酶反應； 基于從所述測試序列啟動時計的預定取樣時間點來估計分析物濃度； 基于所測量的或估計的物理特性和所估計的分析物濃度來選擇取樣時間點； 在所述選定的取樣時間點處對得自所述樣品的信號輸出進行取樣； 從在所述選定的取樣時間點處進行取樣的測量的輸出信號來計算分析物濃度。
91.一種驗證測試條的提高的精度方法，所述方法包括: 提供一批測試條； 將包含參照濃度的分析物的參照樣品引入到所述一批測試條中的每個測試條以啟動測試序列； 使所述分析物與設置在所述測試條中的每一個上的試劑反應以引起所述分析物在所述兩個電極附近的物理轉化； 基于所述樣品在從所述測試序列啟動時計的預定時間點處測量的信號輸出來估計分析物濃度； 確定所述參照樣品的物理特性； 在所述測試序列期間的由所測量的或估計的物理特性和所估計的分析物濃度限定的指定時間點處來對所述參照樣品的電輸出進行取樣； 基于所指定的時間點來計算分析物濃度以提供所述一批測試條中的每個測試條的最終分析物濃度值，使得對于約30%至約55%的所述樣品的血細胞比容范圍而言，所述一批測試條的最終分析物濃度值中的至少95%在所述參照分析物濃度的±10%之內。
92.根據權利要求91所述的方法，其中所述確定包括將第一信號施加至所述樣品以測量所述樣品的物理特性。
93.根據權利要求92所述的方法，其中所述反應包括將第二信號驅動至所述樣品。
94.一種從流體樣品來確定分析物濃度的方法，所述方法包括: 將流體樣品沉積在生物傳感器上以啟動測試序列； 引發所述樣品中的所述分析物進行酶反應； 估計所述樣品中的分析物濃度； 測量所述樣品的至少一個物理特性； 基于所估計的分析物濃度和得自所述測量步驟的至少一個物理特性來限定從所述測試序列啟動時計的時間點，以對所述生物傳感器的輸出信號進行取樣； 在所限定的時間點處來對所述生物傳感器的輸出信號進行取樣； 從在所限定的時間點處取樣的信號來確定分析物濃度。
95.根據權利要求94所述的方法，其中所述測量包括將第一信號施加至所述樣品以測量所述樣品的物理特性；所述引發步驟包括將第二信號驅動至所述樣品；所述測量包括在所述測試序列啟動之后的時間點處評估得自所述生物傳感器的至少兩個電極的輸出信號，其中所述時間點被設定為至少所測量的或估計的物理特性的函數；并且所述確定步驟包括從在所述時間點處所測量的輸出信號來計算分析物濃度。
96.根據權利要求94所述的方法，還包括基于從所述測試序列啟動時計的預定取樣時間點來估計分析物濃度。
97.根據權利要求96所述的方法，其中所述限定包括基于所測量的或估計的物理特性和所估計的分析物濃度來選擇限定的時間點。
98.根據權利要求90、91和94中任一項所述的方法,還包括基于預定時間處的所述輸出信號的測量結果來估計分析物濃度。
99.根據權利要求98所述的方法，其中所述預定時間包括從所述測試序列啟動時計約2.5 秒。
100.根據權利要求98所述的方法，其中所述估計包括相對于查找表來比較所估計的分析物濃度和所測量的或估計的物理特性，所述查找表具有相對于不同取樣測量時間進行索引的所述樣品的分析物濃度和物理特性的不同相應范圍，使得獲得用于對得自所述樣品的所述第二信號的輸出進行測量的時間點，以用于所述計算步驟。
101.根據權利要求90所述的方法，其中所述計算步驟包括利用下述形式的公式:
其中 G0表示分析物濃度； It表示在指定取樣時間T處測量的信號(與分析物濃度成比例)； 斜率表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值；并且 截距表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值。
102.根據權利要求89、90、93和95中任一項所述的方法,其中所述第一信號的所述施加和所述第二信號的所述驅動是順序的。
103.根據權利要求89、90、93和95中任一項所述的方法,其中所述第一信號的所述施加和所述第二信號的所述驅動重疊。
104.根據權利要求89、90、93、95、102和103中任一項所述的方法，其中所述第一信號的所述施加包括將交替信號引導至所述樣品，使得從所述交替信號的輸出來確定所述樣品的物理特性。
105.根據權利要求89、90、93、95、102和103中任一項所述的方法，其中所述第一信號的所述施加包括將電磁信號引導至所述樣品，使得從所述電磁信號的輸出來確定所述樣品的物理特性。
106.根據權利要求89-105中任一項所述的方法，其中所述物理特性包括粘度、血細胞比容、溫度、和密度中的至少一者。
107.根據權利要求89-106中任一項所述的方法，其中所述物理特性包括血細胞比容并且所述分析物包括葡萄糖。
108.根據權利要求104所述的方法，其中所述引導包括驅動不同相應頻率下的第一交替信號和第二交替信號，其中第一頻率低于所述第二頻率。
109.根據權利要求108所述的方法，其中所述第一頻率比所述第二頻率低至少一個數量級。
110.根據權利要求108或權利要求109所述的方法，其中所述第一頻率包括約1kHz至約250kHz范圍內的任何頻率。
111.根據權利要求89-110中任一項所述的方法，其中所述取樣包括在所述測試序列啟動時對所述信號輸出連續地取樣，直至所述啟動之后至少約10秒。
112.根據權利要求89-111中任一項所述的方法，其中所述取樣時間點選自包括矩陣的查找表，其中所估計的分析物的不同定性類別在所述矩陣的最左列中示出，所測量的或估計的物理特性的不同定性類別在所述矩陣的最頂行中示出，并且所述取樣時間提供在所述矩陣的剩余單元格中。
113.一種分析物測量系統，包括: 測試條，所述測試條包括: 襯底； 多個電極，所述多個電極連接至相應電極連接器；以及 分析物測試儀，所述分析物測試儀包括:外殼； 測試條端口連接器，所述測試條端口連接器被配置成連接至所述測試條的相應電極連接器；和 微處理器，所述微處理器與所述測試條端口連接器電連通以施加電信號或感測來自所述多個電極的電信號， 其中所述微處理器被配置成: (a)將第一信號施加至所述多個電極使得確定流體樣品的物理特性； (b)基于測試序列期間的預定取樣時間點來估計分析物濃度；以及 (C)將第二信號在所述測試序列期間的由所確定的物理特性指定的取樣時間點處施加至所述多個電極，使得從用所述第二信號來計算分析物濃度。
114.根據權利要求113所述的系統，其中所述多個電極包括用以測量所述物理特性的至少兩個電極和用以測量所述分析物濃度的至少兩個其他電極。
115.根據權利要求114所述的系統，其中所述至少兩個電極和所述至少兩個其他電極設置在提供于所述襯底上的同一腔室中。
116.根據權利要求114所述的系統，其中所述至少兩個電極和所述至少兩個其他電極設置在提供于所述襯底上的不同腔室中。
117.根據權利要求113-116中任一項所述的系統，其中全部所述電極均設置在由所述襯底限定的同一平面上。
118.根據權利要求114-116中任一項所述的系統，其中試劑設置為靠近所述至少兩個其他電極并且沒有試劑設置在所述至少兩個電極上。
119.根據權利要求113-118中任一項所述的系統，其中從在所述測試序列啟動約10秒內的所述第二信號來確定所述分析物濃度。
120.根據權利要求113-119中任一項所述的系統，其中所述取樣時間點選自包括矩陣的查找表，其中所估計的分析物的不同定性類別在所述矩陣的最左列中示出，所測量的或估計的物理特性的不同定性類別在所述矩陣的最頂行中示出，并且所述取樣時間提供在所述矩陣的剩余單元格中。
121.—種葡萄糖測試儀，包括: 夕卜殼; 測試條端口連接器，所述測試條端口連接器被配置成連接至所述測試條的相應電極連接器；和 裝置，所述裝置用于: (a)基于沉積在所述測試條的多個電極上的樣品的感測的或估計的物理特性來確定指定的取樣時間，所指定的取樣時間為在將樣品沉積到所述測試條上時，從啟動測試序列時計引用的至少一個時間點或間隔；以及 (b)基于所指定的取樣時間點來確定分析物濃度。
122.根據權利要求121所述的測試儀，其中用于確定的裝置包括下述裝置，所述裝置用于將第一信號施加至所述多個電極使得導出由流體樣品的物理特性限定的批斜率，以及用于將第二信號施加至所述多個電極使得基于所導出的批斜率和所指定的取樣時間來確定分析物濃度。
123.根據權利要求121所述的測試儀，其中用于確定的裝置包括下述裝置，所述裝置用于基于從所述測試序列啟動時計的預定取樣時間點來估計分析物濃度，以及用于從估計的分析物濃度和感測的或估計的物理特性的矩陣中選擇指定的取樣時間點。
124.根據權利要求121所述的測試儀，其中用于確定的裝置包括下述裝置，所述裝置用于基于所感測的或估計的物理特性來選擇批斜率，以及 用于由所述批斜率來確定所指定的取樣時間點。
125.—種驗證測試條的提高的精度方法，所述方法包括: 提供一批測試條； 將包含參照濃度的分析物的參照樣品引入到所述一批測試條中的每個測試條以啟動測試序列； 使所述分析物與所述試劑反應以引起所述分析物在所述兩個電極之間的物理轉化； 確定所述參照樣品的物理特性； 估計所述分析物濃度； 在所述測試序列期間的由所述樣品的所測量的或估計的物理特性和所估計的分析物濃度限定的指定的取樣時間點處，對所述參照樣品的電輸出進行取樣； 以及基于所指定的取樣時間來計算分析物濃度以提供所述一批測試條中的每個測試條的最終分析物濃度值，使得對于約30%至約55%的血細胞比容范圍而言，所述一批測試條的最終分析物濃度值中的至少95%在所述參照分析物濃度的約25%之內。
126.—種分析物測試儀，包括: 夕卜殼; 測試條端口連接器，所述測試條端口連接器被配置成連接至測試條的相應電極連接器；以及 微處理器，所述微處理器與所述測試條端口連接器電連通，以在測試序列期間施加電信號或者感測來自連接至所述測試條的相應電極連接器的所述測試條的多個電極的電信號， 其中所述微處理器被配置成在所述測試序列期間: (a)將第一信號施加至所述多個電極使得導出由沉積在所述多個電極的流體樣品的物理特性限定的批斜率，以及 (b)將第二信號施加至所述多個電極使得基于所導出的批斜率來確定分析物濃度。
127.根據權利要求126所述的測試儀，其中利用下述形式的公式來計算所述批斜率:
X= arf+bH+c 其中 X表示從所述導出步驟導出的批斜率； H表示所述樣品的測量的或估計的物理特性； a表不約1.4e_6, b表不約_3.8e_4， c表不約3.6e-2。
128.根據權利要求127所述的測試儀，其中利用下述形式的公式來確定所述分析物濃度:
其中 G0表示分析物濃度 Ie表示或為在預定時間處測量的信號(值或測量；與分析物濃度成比例)； 截距表示一批測試條的校準參數； X表示從所述導出步驟導出的批斜率。
129.根據權利要求126-128中任一項所述的測試儀，其中從在所述測試序列啟動約10秒內的所述樣品的所述物理特性來獲得所導出的批斜率。
130.一種分析物測試儀，包括: 外殼; 測試條端口連接器，所述測試條端口連接器被配置成連接至測試條的相應電極連接器；以及 微處理器，所述微處理器與所述測試條端口連接器電連通，以在測試序列期間施加電信號或感測來自連接至所述測試條的相應電極連接器的所述測試條的多個電極的電信號，其中所述微處理器被配置成在所述測試序列期間: (a)將第一信號施加至所述多個電極使得導出由沉積在所述多個電極上的流體樣品的物理特性確定的指定取樣時間， (b)將第二信號施加至所述多個電極，以及 (c)在所指定的取樣時間處從所述多個電極中的一個測量信號輸出使得確定分析物濃度。
131.根據權利要求130所述的測試儀，其中利用下述形式的公式來計算所指定的取樣時間:
其中 “指定取樣時間”被指定為從所述測試序列啟動時計的對所述測試條的輸出信號進行取樣的時間點， H表示所述樣品的物理特性； X1表示約4.3e5 ； X2表示約-3.9 ;并且 X3表示約4.8。
132.根據權利要求131所述的測試儀，其中利用下述形式的公式來確定所述分析物濃度:
其中 G0表示分析物濃度Ie表示或為在所指定的取樣時間處測量的信號(值或測量；與分析物濃度成比例)； 斜率表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值；并且 截距表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值。
133.根據權利要求130-132中任一項所述的測試儀，其中基于在所述測試序列啟動約10秒內的所指定的取樣時間來確定所述樣品的分析物濃度。
134.一種分析物測試儀，包括: 外殼; 測試條端口連接器，所述測試條端口連接器被配置 成連接至測試條的相應電極連接器；以及 微處理器，所述微處理器與所述測試條端口連接器電連通，以在測試序列期間施加電信號或者感測來自連接至所述測試條的相應電極連接器的所述測試條的多個電極的電信號， 其中所述微處理器被配置成在所述測試序列期間: (a)將第一信號施加至所述多個電極使得導出由沉積在所述多個電極上的流體樣品的物理特性確定的指定的取樣時間點和批斜率， (b)將第二信號施加至所述多個電極，以及 (c)在所指定的取樣時間處從所述多個電極中的一個測量信號輸出，使得基于所指定的取樣時間處的所測量的信號和所述批斜率來確定分析物濃度。
135.根據權利要求134所述的測試儀，其中利用下述形式的公式來計算所指定的取樣時間:
其中 “指定取樣時間”被指定為從所述測試序列啟動時計的對所述測試條的輸出信號進行取樣的時間點， H表示所述樣品的物理特性； X1表示約4.3e5 ； X2表示約-3.9 ;并且 X3表示約4.8。
136.根據權利要求135所述的測試儀，其中利用下述形式的公式來確定所導出的斜率: 新斜率=aH2+bH+c 其中 新斜率表示所導出的斜率； H為測量的或估計的物理特性； a 為約 1.35e_6， b 為約-3.79e-4, c 為約 3.56e-2。
137.根據權利要求135所述的測試儀，其中利用下述形式的公式來確定所導出的斜率:新斜率=aH2+bH+c 其中 新斜率表示所導出的斜率； H為測量的或估計的物理特性； a 為約-1.98e-6, b 為約-2.87e-5, c 為約 2.67e-2。
138.根據權利要求136或權利要求137所述的測試儀，其中利用下述形式的公式來執行所述分析物濃度的計算:
其中 G0表示分析物濃度 Ie表示在所指定的取樣時間處測量的信號(與分析物濃度成比例)； 新斜率表示從所測量的或估計的物理特性導出的值；并且 截距表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值。
139.根據權利要求134-138中任一項所述的測試儀，其中基于在所述測試序列啟動約10秒內的所指定的取樣時間和批斜率來確定所述樣品的分析物濃度。
140.一種分析物測試儀，包括: 外殼; 測試條端口連接器，所述測試條端口連接器被配置成連接至測試條的相應電極連接器；以及 微處理器，所述微處理器與所述測試條端口連接器電連通，以在測試序列期間施加電信號或者感測來自連接至所述測試條的相應電極連接器的所述測試條的多個電極的電信號， 其中所述微處理器被配置成: (a)將第一信號施加至所述多個電極，使得確定沉積在所述多個電極上的流體樣品的物理特性； (b)基于測試序列期間的預定取樣時間點來估計分析物濃度；以及 (C)在所述測試序列期間的由所確定的物理特性指定的取樣時間點處，將第二信號施加至所述多個電極，使得從所述第二信號來計算分析物濃度。
141.根據權利要求140所述的測試儀，其中利用在所述測試序列啟動約10秒內的所述第二信號來確定所述分析物濃度。
142.根據權利要求140或權利要求141所述的測試儀，其中所述取樣時間點選自包括矩陣的查找表，其中所估計的分析物的不同定性類別在所述矩陣的最左列中示出，并且所測量的或估計的物理特性的不同定性類別在所述矩陣的最頂行中示出，并且所述取樣時間提供在所述矩陣的剩余單元格中。
【文檔編號】G01N27/327GK104136918SQ201280070979
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2012年12月28日 優先權日:2011年12月29日
【發明者】A.史密斯, M.馬勒查, D.麥科爾 申請人:生命掃描蘇格蘭有限公司