采用拉曼輻射檢測樣品的設備的制作方法

采用拉曼輻射檢測樣品的設備的制作方法
【專利摘要】一種采用拉曼輻射測量目標樣品(尤其是藥物制品)的設備和方法，所述方法采用所述設備。樣品(212)位于不透光的墻結構(208)中的透光的孔(210)中，反射面(250)設置在墻結構(208)的一側或兩側，墻結構(208)分別面對激發輻射發射器(208)和拉曼輻射檢測器(222)。優選地，提供兩個反射面(250)，兩個反射面(250)的每個為半球形，兩個反射面(250)彼此面對以呈球形，墻結構(208)經過球的直徑。
【專利說明】采用拉曼輻射檢測樣品的設備

【技術領域】
[0001] 本發明涉及采用拉曼輻射檢測樣品（尤其是，藥物制品的樣品）的設備，并涉及采 用該設備的檢測方法。

【背景技術】
[0002] 當激發光子瞄準目標物體時，光子從目標物體的原子或分子中散射出來。大多數 散射事件是彈性的，使得散射光子與激發光子具有相同的能量或頻率。這一彈性散射過程 稱為瑞利散射（Rayleigh scattering)。
[0003] 拉曼輻射是由光的非彈性散射引起。當單色激發輻射瞄準目標材料時，低能量模 式（例如，分子的振動和轉動）引起單色輻射波長的小偏移。拉曼效應基于這樣的光子 非彈性散射，在這樣的光子非彈性散射中由于分子或原子的振動態、轉動態或電子量子態 的同時改變，散射的光子具有比激發光子更高或通常更低的能量（斯托克斯散射（Stokes scattering))。大多數拉曼效應的應用涉及分子的振動躍遷。利用適當的儀器可檢測到這 一散射輻射（"拉曼輻射"），并且由于每個這樣的偏移是材料中每個分子的特征，因此可確 定材料中的分子。
[0004] 光譜技術和光譜設備應用于樣品分析已為人熟知，例如US-A-2010/0309463和 W0-A-97/22872,它們分別為涉及用于散射光譜的圓柱狀單元和環形掃描跟蹤拉曼光譜學 系統。W0-A-2007/060467涉及采用激光拉曼檢測樣品中的物質的掃描系統，主要用于安全 掃描，例如藥品和爆炸物。
[0005] 與其他振動光譜技術相比，拉曼輻射測量將近紅外（NIR)測量的易取樣特征和中 紅外（MIR)測量的高光譜信息量特征結合了起來。然而，限制拉曼光譜使用的問題是成本 高、熒光激發、以及需要較長積分時間的低靈敏度而，這是因為與銳利散射相比拉曼散射的 發生概率低。所得到的拉曼發射的低強度尤其限制了拉曼光譜在需要較短積分時間的應用 過程中的可應用性。
[0006] 拉曼系統所需的積分時間可能由兩個因素確定：信噪比（其基于所檢測目標分析 物的響應）；和信號噪聲。在許多情況下，信號噪聲受光子散粒噪聲控制。若光子噪聲受拉 曼光子散粒噪聲或熒光光子散粒噪聲控制，那么儀器需要采集一定量的光子以達到一定的 信噪比。因此，對于采集光子速度不同（lAs ?像素））或（CCD像素）或（1AS*1/Cm))(l/ cm為波數的單位）的兩種相似的拉曼輻射測量系統，具有較高速度的測量系統比速度慢的 測量系統更快產生所需的信噪比，并因此也更快提供期望的預測精度。基于拉曼輻射的快 速在線測量系統可被優化以提供最大的檢測光子速度（1 As ?像素））。
[0007] 拉曼光譜儀系統的主要部件如激光器、電子耦合裝置等已為人熟知，且在商業上/ 實際上是可得到的。拉曼系統的光學部分可分為四個主要部分：激發，取樣，采集和攝譜光 學。簡單起見，可假設將采集部分設計為攝譜儀以具有相同的集光率（立體角區域）。
[0008] 用于在線使用的拉曼系統可在兩個性能上進行優化。首先，由于激發激光器是昂 貴的部件，并且功率水平合適且在商業上可得到的激光器有限，因此可優化系統以使得采 用可得到的激發能量來產生拉曼散射的效率最大化。其次，由于攝譜儀系統的價格隨其處 理量的增加而增加并且由于可得到的電荷耦合裝置的尺寸限制能用在攝譜儀中的采集部 分的光學集光率的大小，因此可優化儀器幾何圖形，以提供進入接收器的采集光學部分的 散射拉曼福射的最大光譜福射率（光子/(S · mm2 · str))。
[0009] 在傳輸拉曼光譜（transmission Raman spectroscopy)中，通過在樣品的不同側 放置激發部分和采集部分（通常，放置在樣品的相對側），在激發部分側和采集部分側之間 的路徑上預測的拉曼光譜與樣品真實濃度的空間平均值具有較好的相關性。這種方式的測 量適用于分析散劑，片劑或其它散開的和渾濁的樣品。
[0010] 由于拉曼輻射的強度相對于激發輻射非常低并且由于拉曼輻射與激發輻射幾乎 同時到達檢測器，因此測量拉曼輻射十分困難。此外，激發輻射可引起與拉曼輻射同時產生 的熒光輻射。
[0011] 多種光譜儀被用來測量拉曼輻射。由于強度低，測量的重要特征是從樣品中采集 盡可能多的輻射能量以用于測量并且另一方面有效地過濾掉激發輻射。
[0012] 在傳輸拉曼光譜中，可在激發輻射（通常為準直激光束）進入方向的前側將帶通 濾波器放置在樣品附近。激光束傳播通過濾波器而散射返回的拉曼輻射從帶通濾波器反射 回樣品，這將提高檢測側的拉曼輻射的強度。然而，拉曼輻射和激光束二者通常在檢測側以 寬的立體角散射，并且檢測器僅能采集到一部分散射光。此外，帶通濾波器很難設置在樣品 附近，這是由于濾波器的形狀需與樣品形狀匹配，并且與樣品接觸可能使濾波器產生在光 學上不利的劃痕。一般用途的濾波器可置于樣品較遠處，但是這會造成光增益損失。
[0013] 多種用于提高拉曼輻射的收集的系統為人熟知。US-A-4, 645, 340披露了采用光反 射球面以有效收集拉曼散射光。樣品置于內部具有反射性的球面中心。激發輻射光束通過 球上的孔直接照射在樣品上。在激發光束方向的直角位置處，球上具有另一孔，散射光通過 該孔傳播至檢測器。球的內表面將從樣品徑向向外發出的光反射回樣品。因此，大體上光 在球的內表面和樣品之間重復地往返，直到它穿過出口孔到達檢測器。
[0014] 然而，這一已知的解決方案仍存在問題。樣品與反射球面內表面間的重復反射使 拉曼輻射嚴重偏離至樣品外表面，而樣品內部仍未被檢測。因此，需更好的拉曼輻射測量設 備和方法。


【發明內容】

[0015] 本發明的一個目的是，為檢測和測量拉曼輻射中存在的問題提供改進的解決方 案，尤其是增加能檢測到的、來自樣品的光子的量。
[0016] 根據本發明，提供了一種測量拉曼輻射的設備，該拉曼輻射被暴露于激發輻射的 目標樣品散射，其特征在于該設備包括：
[0017] 墻結構，對激發輻射而言是光學不透明的并具有位于其中的透光的孔，該墻結構 構造為使得樣品在拉曼輻射測量期間位于所述孔內或其附近，該墻結構位于發射激發輻射 的發射器與接收拉曼輻射的接收器之間；
[0018] 以及光學反射面，面對墻結構，該反射面構造為將樣品散射的光輻射反射回樣品 以提高接收器處的拉曼輻射。
[0019] 激發輻射例如可為光輻射，即光，激發輻射源可以是激光器。光輻射可限定為位于 約50nm至約500μπι的波帶。在拉曼光譜儀中，通常使用激光器作為激發輻射源。發射器優 選為激光器。樣品產生的熒光可能會成為干擾。隨著激發輻射波長的增長，熒光減少，但是 波長過長會導致量子效率降低。發現發射785nm的激發輻射的激光器是合適的，但是830nm 的更好。因此，優選波長范圍為700-900nm的激光器。
[0020] 在本發明的設備中，墻結構可由任何便利的對激發輻射不透明的材料制成。若使 用了激光激發輻射，則墻結構應該由不能被這樣的強輻射損壞的材料制成。例如金屬可為 墻結構的合適材料。墻結構優選進行鏡面反射（即，像鏡子一樣）。備選地但是效果不太 好，墻結構進行漫反射。墻結構可以不具有反射性。由于擊中反射面的一部分輻射將會被 反射回墻結構并且然后再被反射回反射面，因此墻結構所進行的反射變得很重要。
[0021] 墻結構中透光的孔例如可為墻結構中的簡單開口，其具有合適的尺寸和形狀以容 納樣品。例如，當樣品為藥物片劑時，該開口的截面可與樣品大體相同。優選地，通過墻結 構的孔的邊緣被制成具有反射性，尤其是鏡面反射性。孔的面積應最大化以使通過孔中的 樣品的能量量最大化，但是孔的面積又應足夠小以使從樣品表面散射的輻射泄漏至樣品和 墻結構間的任何無效空間的量最小化。例如，孔可包括與樣品邊緣重疊的衣領結構，以防止 上述泄漏。
[0022] 在優選的實施例中，墻結構在其位于發射器側和接收器側的兩個相對的表面之間 具有厚度"t"，該厚度"t"比樣品的厚度大，孔從一個表到另一個表面以完全穿過墻結構。 在該構造中，厚度"t"使得樣品放在孔中時樣品的表面低于墻結構的相對的表面中的一個 或兩個。在該構造中，孔實際上是墻結構的兩個相對的表面之間的通道。孔的側壁（即，該 通道的側壁）優選也具有反射性，優選為鏡面反射性。該構造便于系統應用于不同厚度的 樣品。
[0023] 在本發明的設備中，反射面可僅位于墻結構的一側。優選地，反射面位于墻結構的 兩側。
[0024] 反射面可具有各種外形，例如反射面為平面,但是在優選實施例中，反射面為凹 面。眾所周知，凹的彎曲反射面具有焦距和焦點，焦點為凹反射面使從其反射的輻射聚集的 點。
[0025] 在該實施例中，該凹面可具有預定的曲率半徑，該半徑可與墻結構中的孔與位于 墻結構的側部的凹面之間的距離至少大體相同，其中墻結構面對凹面。
[0026] 當兩個這樣的凹的彎曲反射面彼此面對且墻結構位于它們之間時，它們可具有共 同的焦點。優選地，透光的孔構造為盡可能地接近兩個凹面的該共同焦點。例如，共同焦點 可位于孔中。
[0027] 凹面的實施例是球形的彎曲面，例如半球也是可行的，術語"半球"包括了接近半 球的表面，這與實際情況一樣。實際上，可能是理想半球的約93-98%。例如反射面可構造 為覆蓋位于墻結構的側部的半球的大部分，并且優選孔盡可能地與實際一樣接近半球的球 心。
[0028] 半球反射面具有下面的作用：位于球心位置處的源點發出的輻射會被反射面反射 回源點。因此，由該球心處的樣品的表面反射的激發輻射會被反射回該球心處的樣品。半 球反射面還具有下面的作用：使能被收集的輻射的立體角最大化，因此使增益最大化。對于 半球，理論的最大立體角為90°，但是由于設備的實際局限性，實際中容易獲得的最大角度 為85°。發現樣品越能精確地放置在該球心處，則輻射的損失越小。
[0029] 在如上所述的實施例中，墻結構在其位于發射器側和接收器側的相對的表面之間 具有比目標樣品厚的厚度"t"并且孔從一個表面到另一個表面以完全穿過墻結構，該厚度 "t"使得樣品放入孔中時樣品的表面低于墻結構的相對的表面中的一個或兩個，優選至少 低于一個反射面，若墻結構的兩側均具有反射面則優選低于兩個反射面，反射面設置為反 射面的焦點位于墻結構的表面處。在該實施例中，若一個或兩個反射面為半球反射面，則優 選一個或兩個半球面的球心位于墻結構的表面處。這樣可帶來如下效果：使得引導至孔中 的樣品的能量最大化，并減少儀器的增益對樣品厚度的敏感度。
[0030] 適當地，該實施例包括兩個半球反射面，墻結構可為經過半球的赤道直徑的墻結 構，以使得半球反射面位于墻結構的每側，反射面和墻結構的組合形式為墻經過基本上為 球形的反射面的直徑。
[0031] 在本發明的設備實施例中，反射面包括第一凹面和第二凹面；第一凹面和第二凹 面構造為彼此相對并且在它們之間具有光軸，沿著它們之間的光軸第一凹面和第二凹面之 間的距離為它們的焦距和；墻結構位于兩凹面之間并構造為使兩凹面彼此光學隔離；第一 凹面包括輸入孔，以將激發輻射傳輸至樣品；第二凹面包括輸出孔，用于輸出由樣品與激發 輻射之間的相互作用產生的拉曼輻射，第二凹面構造為將通過樣品或被樣品反射而未擊中 輸出孔的光輻射反射回樣品
[0032] 在本發明的另一設備實施例中，反射面包括第一半球凹面和第二半球凹面；第一 凹面和第二凹面構造為彼此相對并在它們之間具有光軸，并且沿著它們之間的光軸第一凹 面和第二凹面之間的距離至少為它們的半球半徑和；墻結構位于第一凹面和第二凹面之間 并構造為使第一凹面和第二凹面彼此光學隔離；第一凹面包括輸入孔，以將激發輻射傳輸 至樣品；第二凹面包括輸出孔，用于輸出由樣品與激發輻射之間的相互作用產生的拉曼輻 射，第二凹面構造為將通過樣品或被樣品反射而未擊中輸出孔的光輻射反射回樣品。
[0033] 可使用各種其他類型的反射面或表面。
[0034] 例如，反射面可包括至少一個回射器。
[0035] 例如，凹的彎曲反射面可包括拋物面，該拋物面位于墻結構的至少一側，例如，凹 的彎曲反射面包括兩個拋物面，該兩個拋物面的每個位于墻結構的每側。
[0036] 例如，反射面可包括多個平面，每個平面與相應的連續反射面的切面至少大體平 行。這樣的反射面為具有多邊形外形的凹反射面，其包括多個平面，每個平面與相應的連續 凹面的切面至少大體平行。若僅采用少量的平面，該反射面構造可能不具備較好的增益。隨 著凹多面形中采用的平面數量的增加，光采集效果增加。當平面數量過大以致平面尺寸大 約等于或小于樣品或墻結構中的孔時，平面數量的增加可能不會導致增益的進一步增加， 從而可能與連續的曲面無本質區別。
[0037] 在另一實施例中，凹反射面可為拋物面，例如可設置兩個拋物面，該兩個拋物面的 每個位于墻結構的每側。
[0038] 優選地，在本發明的設備中，一個或兩個反射面構造為提供鏡面反射（像鏡子一 樣），這是由于發現鏡面反射面可使輻射損失最小化。備選地，若有兩個反射面，反射面中的 一個或兩個可構造為進行漫反射。在漫反射中，光的入射束以寬的立體角被物體散射返回。 [0039] 可利用反射金屬層形成反射面。優選地，該金屬層提供在反射面的面對樣品的一 偵k該金屬層可能易被損壞，所以備選地反射面可通過透明材料（例如，玻璃）來提供并在 遠離樣品的一側具有反射金屬。
[0040] 沿著發射器的激發輻射到墻結構上的孔的方向的光軸與沿著墻結構上的孔到接 收器的方向的光軸彼此形成角（α)，優選角（α)的正弦函數的絕對值大于〇且小于1。
[0041] 若角（α )太小，則不利地激發輻射直接與接收器對齊。若角（α )太大，如45°， 則從墻結構而非樣品收集到的雜散光子將導致準確性和信號水平下降。看起來10-20°范 圍內的角（α)是合適的。
[0042] 本發明的設備便于高速測量，例如采用拉曼光譜儀篩選樣品。該設備尤其適合測 量，如篩選和檢測生產線生產的大量產品以確定產品中是否存在特定物質和/或其含量。 這些物質可能是產品所需的成分，或者是產品不需要的成分。產品的示例為藥物制品，如片 劑和丸劑，其中所需成分為活性藥學物質，不需要的成分為雜質。因此，本發明的設備便于 這些藥物制品的高速篩選和檢測。
[0043]另一方面，本發明提供一種基于目標樣品散射的拉曼輻射來檢測目標樣品的系 統，該系統包括如上所述的設備并被設置有一機構，該機構構造為移動目標樣品以使目標 樣品位于所述設備的孔中或其附近并保持足夠長的時間，從而設備能夠測量目標樣品散射 的拉曼輻射，之后該機構將目標樣品移動為離開孔。
[0044] 該機構可構造為逐個地拾取各樣品并將樣品逐個地移動到墻結構上的孔中或其 附近以進行測量。備選地，該機構構造為將連續的樣品流（例如，通過傳送帶）移動到墻結 構上孔中或其附近以進行測量。在樣品被測量之后機構（合適地，與傳輸樣品進行測量的 機構相同）也可將樣品移動離開孔。
[0045] 合適的機構對本領域技術人員而言是明顯的，如拾取和放置機器人、傳送帶等。
[0046] 另一方面，本發明提供一種基于拉曼輻射測量樣品的方法，該方法包括：將激發輻 射引導到樣品，樣品位于墻結構上的透光的孔中或其附近，墻結構不透射激發輻射，墻結構 位于發射激發輻射的發射器和接收拉曼輻射的接收器之間；
[0047] 以及通過反射面將來自樣品的散射輻射反射回樣品以增強接收器處的拉曼輻射， 該反射面面對墻結構。
[0048] 用于本方法的合適的、優選的設備如這里所述。
[0049] 根據本發明的該方面的方法的合適的、優選的實施例與這里所描述的設備的適合 的、優選的特征相似。
[0050] 例如，樣品散射的輻射可被僅位于墻結構的一側的反射面反射回樣品，或備選地， 樣品散射的輻射可被位于墻結構的兩側的反射面反射回樣品。
[0051] 例如，樣品散射的輻射可被凹反射面反射回樣品。
[0052] 例如，該方法可包括：將來自位于第一凹反射面中的輸入孔的激發輻射引導到位 于墻結構的透光孔中的樣品，通過第一凹面將從樣品散射的輻射反射回樣品；使光輻射通 過透光孔及樣品；通過第二凹面將通過樣品或被樣品反射而未擊中輸出孔的輻射反射回樣 品；通過第二凹面中的輸出孔，將由樣品和行進過程中通過樣品的激發輻射之間的相互作 用產生的拉曼輻射輸出到檢測器。
[0053] 在該方法中，輸出輻射的方向為沿著從墻結構上的孔到輸出孔的光軸的方向，該 光軸與從輸入孔到墻結構上的孔的光軸成角（α)，該角（α)的正弦函數的絕對值大于0且 小于1。
[0054] 在該方法中，每個這樣的凹面可具有預定的曲率半徑，該半徑與樣品的估計位置 和凹面之間的距離至少大體相同，其中樣品位于墻結構上的孔中，凹面位于面對反射面的 墻結構的一側。
[0055] 在該方法中，反射面可包括至少一個回射器，或者反射面可包括兩個拋物面且墻 結構的一側具有至少一個拋物面。
[0056] 在該方法中，一個或兩個反射面可進行鏡面反射。
[0057] 在該方法中，兩個反射面可覆蓋位于墻結構的每側的半球的大部分。
[0058] 在該方法中，反射面可包括多個平面,每個平面與相應的連續反射面的切面至少 大體平行。
[0059] 該方法可包括逐個地將各樣品移動到墻結構上的孔中以進行測量，然后在完成測 量后將每個樣品移動離開孔。在優選的實施例中，該方法可包括測量連續的樣品流。
[0060] 本發明的設備和方法尤其適合于測量藥學樣品，例如具有固體表面的藥學樣品， 如片劑和丸劑。該片劑的尺寸必然會成為設備的尺寸和設備的其他特征的決定因素。例 如，較大的樣品尺寸將需要較大的反射面，并且隨著樣品厚度的增加，拉曼信號可能變弱并 可能需要較長的積分時間。
[0061] 這里的設備和方法也可用于測量液體樣品，例如通過使液體樣品流過在墻結構上 的孔附近的管道，其中該管道對激發輻射和散射輻射而言是透明的。
[0062] 在這里所描述的測量中，光輻射至少主要通過分散的方式穿過目標樣品（例如， 藥學樣品），這意味著光輻射在樣品中被強烈地散射。測量時目標樣品可以靜止或移動。目 標樣品的內部材料的狀態可以是固態或液態，包括類似凝膠的狀態。藥學樣品可以是膠帶 劑（tape)，片劑，丸劑或膠囊（假設膠囊殼對激發輻射和散射輻射是透明的）。藥學樣品通 常是若干物質的混合物，該若干物質被壓制成片劑或被裝入膠囊。例如，樣品可以是生產線 生產的藥物制品，本發明的方法可以是評估質量（例如，純度或者是否存在雜質）的測量方 法，在該評估的基礎上樣品被進一步加工或放棄。本發明的方法看起來適合各種樣品，但是 通常藥物制品在顏色上是白色的、近似白色的、渾濁的或分散的。
[0063] 本發明的設備和方法具有許多優勢。基于拉曼散射光子/激發光子的拉曼散射效 率增加。拉曼輻射被有效地收集。接收器收集到的拉曼散射信號的強度增加，例如以兩倍 或更多的倍數增加。
[0064] 現在，將以優選實施例作為示例并參考附圖，更加詳細的描述本發明，其中附圖示 出了一些實施例。本發明可以以各中不同的形式來實現而不應解釋為局限于這里所描述的 實施例。盡管說明書中多處使用"一"，"一個"，或"一些"實施例，但這未必意味著描述屬于 同一實施例或特征僅適用于單個實施例。也可以結合不同實施例中的單個特征以提供其他 的實施例。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0065] 圖1示出了物質和光輻射之間的相互作用；
[0066] 圖2A示出了測量裝置，其中反射面位于墻結構的兩側；
[0067] 圖2B示出了測量裝置，其中反射面位于墻結構的發射器側；
[0068] 圖2C示出了測量裝置，其中反射面位于墻結構的接收器側；
[0069] 圖3A示出了回射器；
[0070] 圖3B示出了墻結構的每側具有多個回射器；
[0071] 圖3C示出了墻結構的每側具有一個回射器；
[0072] 圖4示出了彼此面對的兩個半球反射面；
[0073] 圖5示出了具有多個平面鏡的反射面；
[0074] 圖6示出了作為反射面的拋物面；
[0075] 圖7示出了與發射器相關的光學元件；
[0076] 圖8示出了與接收器相關的光學元件；
[0077] 圖9示出了將樣品供給測量裝置的系統；
[0078] 圖10示出了本發明的工藝流程圖；以及
[0079] 圖11示出了反射面和墻結構的進一步的構造。

【具體實施方式】
[0080] 參考圖1，以簡化形式示出了光輻射和物質間的相互作用。光輻射可定義為位于約 50nm至約500 μ m的波帶。吸收光子后，總分子能量從基礎能級104躍遷至激發能級106。 當總分子能量從激發能級106返回到基礎能級104時，通常發射出光子。由于分子的振動 和/或轉動模式，例如基礎能級104實際上可能具有多個次能級108、110、112,并且在拉曼 散射中總分子能量可能返回至次能級108、110、112，這與其躍遷的基礎能級104不同。當吸 收100具有比發射102高的能量時，發射的拉曼輻射是基于斯托克斯散射，當吸收100的能 量和發射102的能量與上述情況相反時，發射的拉曼反射是基于反斯托克斯散射。當測量 樣品的光譜時，發射的拉曼輻射102的波長為鑒定樣品中的期望分子提供了手段。此外，樣 品中期望分子的比例也可以測定。例如在藥物樣品中，可以測定例如至少一種期望成分的 含量。
[0081] 圖2A示出了用于傳輸拉曼光譜的測量裝置的原理。在所示的實施例中，不透光的 墻結構208包括透光的孔210,例如穿過墻結構208的簡單開口，在該開口中可放置用于測 量的樣品212。發出激發輻射的發射器（transmitter) 220和接收來自樣品212的光輻射 的接收器222位于墻結構208的不同側。發射器220例如可以是激光器。接收器222例如 可以是光譜儀。激光器可以是窄光譜的半導體激光器，光譜儀可以具有半導體檢測器（如 (XD，電荷耦合裝置），以檢測來自樣品212的輻射光譜。
[0082] 反射面250面對墻結構208。在圖2A中，反射面250位于墻結構208的兩側。在 預先確定了樣品212位置與反射面250之間的距離的情況下，反射面250將相對于墻結構 208具有預定的位置。樣品212表面和反射面250之間的距離可預先確定，其中樣品212表 面的位置可以估計。反射面250將自樣品212散射的光輻射反射回樣品212,以提高接收器 222處的拉曼輻射。反射面250相對于墻結構208的傾斜角也可以預先確定。該傾斜角可 取決于反射面250與墻結構208的距離以及墻結構208與發射器220和/或接收器222的 距離。
[0083] 圖中已示出發射器220位于反射面250之后，孔214位于反射面250中，激發輻射 光束224可通過該孔214。以相似的方式，示出接收器222位于反射面250之后，孔216位 于反射面250中，激發輻射光束226可通過該孔216。然而，發射器220和/或接收器222 也可以至少部分地位于對應的反射面250的孔214, 216中。發射器220和/或接收器222 也可以至少部分地位于墻結構208和對應的反射面250之間的空間中。
[0084] 圖2B示出了一種測量構造，其中僅第一反射面252位于墻結構208的一側，與發 射器220同側。
[0085] 第一反射面252可包括輸入孔214。輸入孔214可是位于第一反射面252上的開 口，以將來自發射器220的激發光束224引導至樣品212。備選地或者另外地，輸入孔214可 為光學元件用于將激發光束220引導至樣品212。如此的光學元件可以是帶尾發射器（本

【技術領域】的術語，是指一種光源，該光源具有多個從其引出的光學引線）220的光纖。第一 反射面252將自樣品212反射的光輻射225反射回樣品212。該反射使得激發輻射和拉曼 輻射擴散通過樣品212。沒有輻射可以通過墻結構208而到達另一側，因此在檢測時墻結 構208最大程度的降低了激發輻射的強度，尤其是被散射的部分的強度。此外，由于墻結構 208和孔210使得所有要檢測的光輻射通過樣品212,因此在拉曼輻射測量中樣品212內部 對激發輻射的作用得以提高。
[0086] 圖2C示出了一種測量構造，其中僅反射面250當中的第二反射面254位于墻結構 208的一側，與接收器222同側。
[0087] 圖2C中示出的第二反射面254可包括輸出孔216。輸出孔216可是位于第二反射 面254上的開口，使得來自樣品212的光輻射226傳播至接收器222。備選地或者另外地， 輸出孔216可為光學元件用于將光輻射引導至或導向至接收器222的光譜儀的狹縫。如此 的光學元件可以為帶尾接收器222的光纖，例如將光輻射226引導至接收器222的光纖。來 自樣品212的光輻射226包括拉曼輻射，該拉曼輻射由樣品212和激發光束224之間的相 互作用形成并被樣品212散射。第二反射面254將穿過樣品212或反射自樣品212而不能 到達接收器222的光輻射226反射回至樣品212。在多次反射后，大部分光輻射由此供應至 輸入孔216,并最終到達檢測器222。
[0088] 當樣品212的反射率R較高時，如90%或者更高，大部分激發輻射被樣品212反 射。第一反射面252將反射的激發輻射返回至樣品212。由于發生一系列反射，反射的凈增 益G可表示為幾何級數（geometrical series):
[0089] G = 1/(1 - q)
[0090] 其中q為R · (Ω/ji ) *rs，Ω為從樣品212的位置處觀察到的第一反射面252的 立體角，該樣品212位于墻結構208上的孔210中，π是常數約為3. 1415926,以及rs是第 一反射面252的反射率。若假定q為0. 75,則增益為4,這意味著與無第一反射面252的情 況相比，第一反射面252可向樣品212的表面提供四倍的光輻射量。如此的增益使得在測 量時可觀測到樣品212內部的作用。
[0091] 在墻結構208和樣品212的另一側，發生相似的一系列反射并且該一系列反射涉 及反射面254。由于光輻射僅通過孔216而離開第二反射面254和墻結構208之間的空間 并到達接收器222,因此第二反射面254實質上增強了引導至接收器222的光輻射，該光輻 射包括拉曼輻射。
[0092] 結合圖2A，位于墻結構208的相反側的第一反射面252和第二反射面254提高了 能被接收器222檢測到的拉曼輻射的強度。
[0093] 在一個實施例中，反射面252, 254中的一個或兩個可以進行漫反射。在漫反射中， 入射光束被物體以寬立體角散射回來。在一個實施例中，墻結構208也可以漫反射。當反 射面252, 254提供漫反射時，墻結構208的反射能力將變得重要，這是由于擊中漫反射面 252,254的光輻射的一部分被引導向墻結構208。為了收集來自墻結構208的光輻射，該光 輻射可能被漫反射回第一反射面252或第二反射面254,這取決于反射面252, 254位于墻結 構208的哪一側。
[0094] 在基于漫反射的第一和第二反射面252, 254的實施例中，基本構想與基于鏡面反 射面的實施例相同。第一反射面252將樣品212反射的光功率返回至樣品212,直到它穿過 樣品212的表面或被吸收。然而，與基于鏡面反射的實施例相比，來自第一反射面252的漫 反射會使得一部分光輻射在穿過樣品212的表面前發生更多的（隨機地或近似隨機地被引 導的）反射。在墻結構208的另一側，與基于鏡面反射的實施例相比，來自第二反射面254 的漫反射使得一部分光輻射在到達接收器222前發生更多的反射。
[0095] 圖3A示出了回射器（retroreflector) 300的截面。不考慮入射束302的角度，弓丨 導至回射器300的光輻射束302被反射為平行于其入射方向304。回射器可由互相成90° 角的三個反射平面（即所謂的"立方角"形式）形成。反射面250可包括至少一個這樣的 回射器300。
[0096] 圖3B示出了一實施例，該實施例包括位于樣品212的相反側的兩個反射面250并 且該兩個反射面250使用了多個回射器300,其中樣品212位于墻結構（未示出）中。
[0097] 圖3C示出了一實施例，在該實施例中反射面包括回射器300。回射器300可包括 透鏡306,該透鏡306將被樣品212反射的光輻射聚焦至墻結構（未示出）的發射器220 偵k相應地，回射器300可包括透鏡306,該透鏡306在墻結構（未示出）的接收器222側 將反射的光輻射聚焦到樣品212上。發射器220和/或接收器222可利用透鏡306 (如圖 3C所示）或者孔214, 216可穿透相應的透鏡306 (圖3C未示出）。
[0098] 圖4示出了測量拉曼輻射的兩個凹反射面400,402,該兩個凹反射面為彼此相對 的第一凹反射面400和第二凹反射面402。凹反射面400,402例如可為玻璃或金屬表面。 第一凹反射面400具有預定的焦距。第二凹反射面402也具有預定的焦距，該焦距與第一 凹反射面400的焦距相同或不同。凹面400,402的彎曲部分與球體相近并且為球體的一部 分。備選地，凹面400,402的彎曲部分可以略微地為拋物線形或橢圓形。凹面400,402的 曲率中心在同一點。沿著第一光軸404和第二光軸406,凹面400,402之間的距離至少大體 與凹面400,402的焦距和（combined focal lengths)相同。第一光軸404可被認為是輸 入孔214和墻結構208上的孔210之間的直線。第二光軸406可被認為是墻結構208上的 孔210和輸出孔416之間的直線。
[0099] 角α的正弦函數的絕對值大于〇且小于1，其中角α為沿著激發束224到墻結構 208上的孔210的方向的第一光軸404與沿著墻結構208上的孔210到接收器222的方向 的第二光軸406所形成的角。角α的上述數值表明，位于墻結構208的不同側的光軸404， 406并不在一條直線上。設置角α (實際上，角α的絕對值可被認為在0和π/2之間）的 目的是減少接收器222接收到的激發輻射的強度。
[0100] 墻結構208位于凹面400,402之間。設置墻結構208的目的在于將凹面400,402 彼此光學隔離。墻結構208包括透光的孔210,該孔210至少大體位于兩凹面400,402的共 同焦點處。孔210為樣品212的放置位置。
[0101] 在一個實施例中，凹面400,402中的至少一個可提供鏡面反射。在鏡面反射中，光 輻射的入射束按反射定律限定的方向被反射為一束光輻射。鏡面反射凹面400,402中的任 一個或兩者可將樣品212的表面反映回樣品212的表面。當凹面400,402提供了鏡面反射 時，墻結構208的光學反射率通常與拉曼測量的收集能力無關。然而，墻結構208也可由具 有高反射率的材料制成。墻結構208可進行漫反射或鏡面反射。備選地，墻結構208可具 有低反射率。
[0102] 在一個實施例中，凹面400,402中的至少一個可進行漫反射。
[0103] 凹面400,402可以是金屬鏡，例如包括銀，但也可以使用其他反射金屬。通過將凹 面400,402的表面高度拋光，可實現鏡面反射。通過將凹面400,402適當地做得粗糙，可實 現漫反射。
[0104] 凹面400,402的每一個可覆蓋整個半球或半球的主要部分，而墻結構208位于由 兩個半球表面400,402形成的球體的赤道直徑。在一個實施例中，凹面400,402的每一個 具有預定的曲率半徑，且該半徑至少大體與墻結構208上的孔210和位于墻結構208的側 部的凹面400,402之間的距離相同。兩半球的半徑的匯聚點可大體位于樣品212的表面。
[0105] 圖5示出了一個凹反射面250的多面體外形的截面。反射面250包括多個平面 500,其中每一個平面與對應的連續凹面的切面至少大體平行。平面500的數量足夠多，以 使得平面500的尺寸大約等于或者小于樣品212或墻結構208上的孔210。
[0106] 圖6示出了一實施例，在該實施例中反射面250包括位于墻結構208的兩側的兩 個反射拋物面600,602,盡管拋物面600,602中的僅一個可僅位于墻結構208的任一側。第 一拋物面600使得穿過孔214并從樣品212散射的光束被反射至第二拋物面602,第二拋物 面602隨后能將光束反射回樣品212。
[0107] 圖7示出了激發側的光學元件700。為使激發輻射聚焦在樣品212上，需要如同光 學元件700的部件。源702可以是在之前圖示中已示出的發射器220的發射部分或者耦接 至發射器220的光纖。可將源702放置在第一反射面252上的輸入孔214中。來自源702 的激發輻射224被以一立體角引導到樣品212上。光學元件700可包括透鏡704和706。 可通過透鏡704匯聚激發輻射224,該透鏡704可使激發輻射準直。準直的激發輻射224可 通過第二透鏡706匯集或聚焦在樣品212上。
[0108] 與圖7不同，光學元件700也可位于第一反射面252的另一側。此外，可提供陷波 濾波器，使得激發束224具有窄的波帶。
[0109] 圖8示出了采集側的光學元件800。來自樣品212的光輻射226可以一立體角特 征被收集到光學元件800。光學元件800中的透鏡802可使光輻射226準直。準直的光輻 射226可通過光學元件800的第二透鏡804匯集或聚焦到輸出孔216上。備選地，準直的 光輻射226可通過第二透鏡804匯集或聚焦到光譜儀（未示出）的狹縫上或者連接至光譜 儀的光纖806上。光譜儀或光纖806完全地或部分地代表接收器222。與圖8中不同，光 學元件800也可位于第二反射面252的另一側。此外，瑞利線拒波濾波器（Rayleigh line rejection filter)可放置在透鏡802,804之間，以將拉曼福射從其余的光福射中分離出 來。
[0110] 擊中光學元件800的光輻射226的一小部分可被反射回反射面252。但是由于反 射面252會將光輻射226的大部分反射回至光學元件800,因此該部分光輻射的收集效率很 高。相應的效果也發生在發射器側，在發射器側光輻射224被有效的引導到樣品212。
[0111] 在每個實施例中，接收到的光輻射226可在接收器222中以本領域技術人員所熟 知的多種方式被過濾，以有效地檢測拉曼輻射。例如，過濾可包括時間濾波和帶通濾波。
[0112] 圖9示出了進行樣品的拉曼測量的自動化機器的框圖。將諸如片劑的樣品流供給 至機構900,該機構900將片劑移動至包括如上所述的反射面的測量單元902并將樣品放置 在墻結構208上的孔210中。機構900可為墻結構208的一部分，或墻結構208可為機構 900的一部分。備選地，機構900在結構上可獨立于墻結構208。
[0113] 可通過傳送帶等將片劑供給至機構900。機構900可逐個地拾取各片劑，并將它們 逐個地移動至測量裝置902。機構900可具有拾取和保持單元，在測量過程中該拾取和保 持單元可將片劑保持在墻結構208上的孔210中。測量過程中，片劑會可移動或者其移動 可停止。測量后，機構900可將已測量的片劑返回至供給系統（未示出），以用于進一步處 理。機構900可以恒定的速度移動片劑，并且在片劑212位于墻結構208上的孔210中的 時間內來自發射器（發射器220,在如9中未不出）的光脈沖（例如，激光）被引導向片劑 樣品212。盡管可停止各片劑212以進行測量，但是由于重復地針對各片劑212進行加速和 減速，機構900的慣性將降低測量速度。可使用連續的移動方式以使片劑212的空間濃度 變化平均化。光輻射的傳傳輸和接收也可在各測量過程中跟隨移動的樣品212,并隨后返回 起始位置以進行下一次測量。利用此設備，可使得測量快速進行，從而無論一批次中樣品的 數量如何均可測量一批次中的所有樣品。
[0114] 若測量液體樣品212,可使液體在透光的管道中流動，該透光的管道穿過墻結構 208上的孔210。于是，供給機構900可包括泵和管道。
[0115] 由于通過采用反射面250可有效地收集拉曼輻射，所以測量可非常快速地進行。 一次測量可用時少于一秒，甚至僅〇. 1秒。因為測量速度快，所以可以對大規模生產工藝所 生產的所有片劑和膠囊進行測量。這是一個優勢，因為以前僅可以進行統計分析，該統計分 析選取一批次中的代表性數量的片劑、測量該些片劑、并基于代表性的測量來決定整批是 否合格。
[0116] 在液體樣品的情況下，可快速測量大量液體，這是由于在測量過程中管道中的流 速可以很高而不會損失準確度。這是基于在兩個連續的測量之間液體不會流動很長距離的 事實。
[0117] 在實驗中，與沒有反射面252, 254的測量相比，在墻結構208的接收器側和發射器 側具有凹的鏡面反射面252, 254的情況下測量厚度為5mm的片劑時拉曼光子增加了 26倍。 與無反射面的情況相比，檢測中的拉曼光子的增加使得能更快地獲得相同的測量光譜信噪 比。因此，可使傳輸拉曼測量比之前更快。提高的測量速度使得能夠100%地檢查連續的產 品。備選地，提高的測量速度可使準確度更高（若測量的積分時間保持不變），并且因此提 供了足夠快速的響應以允許在生產工藝中使用閉環控制。
[0118] 圖10示出了本發明的方法的流程圖。在步驟1000中，光激發輻射被引導至樣品 212,樣品212位于墻結構208上的透光的孔210中，墻結構208在傳輸拉曼測量過程中光 學分離發射激發輻射的發射器220和接收器222。在步驟1002中，通過面對墻結構208的 反射面250,自樣品212散射的光輻射被反射回樣品212,以提高接收器222處的拉曼輻射。
[0119] 通常，采用大部分或全部白色的渾濁或分散樣品。在激發側，回反射的激發光（通 常90%)和回反射的拉曼信號（兩者是完全分散的）可通過反射面250十分有效地返回到 與其離開區域相同的區域。由于樣品通常至少有些分散，因此檢測側的拉曼散射光的傳播 本質上也是分散的。這意味著在樣品的表面（即，在約1/散射常數的層厚度中），拉曼散射 光子的密度遠小于樣品的較深處。這是由于樣品212的表面沒有什么能夠使光子反射返回 或散射返回，相反地光子在采集探針捕獲用于檢測的一些光子的半球空間內消失。這樣，片 劑表面的拉曼光子密度被稀釋了。然而，若在檢測側設置反射面254,擊中反射面的光子將 返回至樣品212,這一效果消除了上述的稀釋過程。結果，采集探針捕獲的拉曼輻射的強度 成倍數增加，其中該倍數通常遠大于2。相似地，在激發側的強度也增加，這會使得觀察到的 拉曼輻射增加。
[0120] 圖11示出了設備的實施例，其中墻結構在其相對的表面208A和208B之間具有厚 度"t"，該相對的表面208A和208B位于發射器220側和接收器224側。與之前圖示中相對 應的部分采用相應的附圖標記。設置兩個對置的半球反射面250,使得各半球的球心位于墻 結構208的表面208A和208B處并且墻結構208經過兩個半球250形成的球體的直徑。孔 210從一個表面208A至另一個表面208B以完全穿過墻結構208。厚度"t"使得樣品212 的表面低于墻結構208的相對的表面208A，208B中的一個或兩個（如圖所不）。實際上，孔 210是墻結構208的兩個相對的表面208A，208B之間的通道。該通道的壁251也是鏡面反 射的。這樣的構造使得系統可用于在墻結構208的厚度方向上的厚度不相同的樣品212。 兩個反射面200均為半球反射面，它們的球心位于墻結構208的表面208A，208B處。
[0121] 盡管上文中參考示例并根據附圖描述了本發明，但本發明并不局限于此。顯而易 見，對于本領域中技術人員來說，當技術進步時，本發明的構想可以多種方式來實施。本發 明及其實施例并不局限于上文所述的示例并可在權利要求的范圍內進行變化。
【權利要求】
1. 一種測量拉曼輻射的設備，該拉曼輻射由暴露于激發輻射的目標樣品所散射，其特 征在于該設備包括： 墻結構（208)，對激發輻射而言是光學不透明的并具有位于其中的透光的孔（210)，該 墻結構（208)構造為使得樣品（212)在拉曼輻射測量期間位于所述孔（210)內或其附近， 該墻結構位于發射激發輻射的發射器（220)與接收拉曼輻射的接收器（224)之間； 以及光學反射面（250)，面對墻結構（208)，該反射面（250)構造為將樣品（212)散射 的光輻射反射回樣品（212)以增強接收器（224)處的拉曼輻射。
2. 根據權利要求1所述的設備，其特征在于所述發射器（220)為激光器，該激光器發射 波長范圍為700nm-900nm的激發輻射。
3. 根據權利要求2所述的設備，其特征在于所述發射器（220)為激光器，該激光器發射 波長范圍為785nm-830nm的激發輻射。
4. 根據權利要求1-3任一項所述的設備，其中所述墻結構（208)進行鏡面反射。
5. 根據前述任一項權利要求所述的設備，其中所述墻結構（208)在其位于發射器 (220)側和接收器（224)側的相對的表面之間具有厚度"t"，該厚度"t"小于樣品（212)的 厚度，并且所述孔（210)從一個表面到另一個表面以完全穿過所述墻結構（208)。
6. 根據權利要求5所述的設備，其中所述孔（210)的壁是反射性的。
7. 根據前述任一項權利要求所述的設備，其特征在于所述設備包括僅位于墻結構 (208)的發射器（220)側的反射面（250)。
8. 根據權利要求1所述的設備，其特征在于所述設備包括位于墻結構（208)的發射器 (220)側和接收器（224)側二者的反射面（250)。
9. 根據權利要求1-8任一項所述的設備，其特征在于一個或兩個反射面（250)是凹的。
10. 根據權利要求9所述的設備，其特征在于反射面（250)包括第一凹面（200)和第二 凹面（202)，分別位于墻結構（208)的每側； 第一凹面（200)和第二凹面（202)構造為彼此相對，并且沿著光軸（204, 206)第一凹 面（200)和第二凹面（202)之間的距離為焦距和； 凹面（200, 202)之間的墻結構（208)構造為使兩凹面（200, 202)彼此光學隔離； 第一凹面（200)包括輸入孔（214)，以將激發輻射傳輸至樣品（212); 第二凹面（202)包括輸出孔（216)，以將拉曼輻射接收至接收器（224)，該拉曼輻射由 樣品（212)和行進過程中通過樣品（212)的激發輻射之間的相互作用產生，第二凹面（202) 構造為將通過樣品（212)或被樣品（212)反射而未擊中輸出孔（216)的光輻射反射回樣品 (212)。
11. 根據權利要求9或10所述的設備，其特征在于每個凹面（400,402)具有曲率半徑， 該曲率半徑至少與墻結構（208)上的孔（210)和位于墻結構（208)側部的凹面（400,402) 之間的距離大體相同。
12. 根據權利要求9,10或11所述的設備，其特征在于透光的孔（210)構造為至少大體 位于兩凹面（400,402)的共同焦點處。
13. 根據權利要求9,10,11或12所述的設備，其特征在于所述墻結構（208)在其位于 發射器（220)側和接收器（224)側的相對的表面之間具有厚度"t"，孔（210)從一個表面至 另一個表面以完全穿過墻結構（208)，該厚度"t"使得當樣品（212)放置在孔（210)中時樣 品（212)的表面低于墻結構（208)的相對的表面中的一個或兩個，至少一個反射面（250) 被設置為反射面（250)的焦點位于墻結構（208)的表面處。
14. 根據權利要求9所述的設備，其特征在于凹面（250)為半球形，孔（210)位于半球 的球心處。
15. 根據權利要求14所述的設備，其特征在于存在兩個半球反射面（250)并且墻結構 (208)包括經過每個半球反射面（250)的赤道直徑的墻結構（208)以使得墻結構（208)的 每側均具有半球反射面（250)，反射面（250)和墻結構（208)的組合形式為墻結構經過球面 反射面的直徑。
16. 根據權利要求14所述的設備，其特征在于反射面包括第一半球凹面（250)和第二 半球凹面（250);第一凹面（250)和第二凹面（250)構造為彼此相對并在它們之間具有光 軸，并且沿著它們之間的光軸第一凹面（250)和第二凹面（250)之間的距離至少為它們的 半球半徑和；墻結構（208)位于第一凹面（250)和第二凹面（250)之間并構造為使第一凹 面（250)和第二凹面（250)彼此光學隔離；第一凹面（250)包括輸入孔（214)以將激發輻 射傳輸至樣品（212); 第二凹面（250)包括輸出孔（216)以將拉曼輻射接收至接收器（224)，該拉曼輻射由 樣品（212)和行進過程中通過樣品（212)的激發輻射之間的相互作用產生，第二凹面（250) 構造為將通過樣品（212)或被樣品（212)反射而未擊中輸出孔（216)的光輻射反射回樣品 (212)。
17. 根據權利要求14,15或16所述的設備，其特征在于所述墻結構（208)在其位于發 射器（220)側和接收器（224)側的相對的表面之間具有厚度"t"，孔（210)從一個表面至另 一個表面以完全穿過墻結構（208)，該厚度"t"使得當樣品（212)放置在孔（210)中時樣 品（212)的表面低于墻結構（208)的相對的表面中的一個或兩個，兩個半球面（250)之一 或兩者的球心位于墻結構（208)的表面處。
18. 根據權利要求1所述的設備，其特征在于反射面（250)包括至少一個回射器 (300)。
19. 根據權利要求1所述的設備，其特征在于反射面（250)包括兩個拋物面（600， 602)，該兩個拋物面（600,602)的每個位于墻結構（208)的每側。
20. 根據權利要求1所述的設備，其特征在于反射面（250)構造為進行漫反射。
21. 根據權利要求1所述的設備，其特征在于反射面（250)構造為進行鏡面反射。
22. 根據權利要求1所述的設備，其特征在于反射面（250)包括多個平面，每個平面與 相應的連續反射面的切面至少大體平行。
23. 根據權利要求1-22任一項所述的設備，其特征在于沿著激發光束（222)到墻結構 (208)上的孔（210)的方向的光學軸（404)與沿著墻結構（208)上的孔（210)到接收器 (224)的方向的光學軸（406)彼此形成角（α)，角（α)的正弦函數的絕對值大于0且小于 1〇
24. 根據權利要求23所述的設備，其特征在于角（α)為10° -20°。
25. -種基于由目標樣品散射的拉曼輻射來檢測目標樣品的系統，該系統包括根據權 利要求1-24任一項所述的設備并被設置有機構（400)，該機構（400)構造為移動目標樣品 (212)以使目標樣品（212)位于所述設備的孔（210)中或其附近并保持足夠長的時間，以使 所述設備測量目標樣品（212)散射的拉曼輻射，之后該機構（400)將目標樣品（212)移動 為離開孔（210)。
26. 根據權利要求25所述的系統，其特征在于所述機構（400)構造為逐個地拾取各樣 品（212)并將樣品（212)逐個地移動到墻結構（208)上的孔（210)中以進行測量。
27. 根據權利要求25所述的系統，其特征在于所述機構（400)構造為將連續的樣品 (212)流移動到墻結構（208)上的孔（210)中或其附近以進行測量。
28. -種采用權利要求1-27任一項所述的基于拉曼輻射測量樣品的設備的方法，該方 法包括：將激發輻射（224)引導到（1000)樣品（212)，樣品（212)位于墻結構（208)上的 透光的孔（210)中或其附近，墻結構（208)對于激發輻射是不透明的，墻結構（208)位于發 射激發輻射的發射器（220)和接收拉曼輻射的接收器（224)之間； 以及通過反射面（250)將來自樣品（212)的散射輻射（226)反射回（1002)樣品（212) 以增強接收器（224)處的拉曼輻射，該反射面（250)面對墻結構（208)。
29. 根據權利要求28所述的方法，其特征在于樣品為藥學片劑。
【文檔編號】G01N21/65GK104115002SQ201280069822
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2012年12月12日 優先權日:2011年12月16日
【發明者】R.馬巴赫, J.滕赫南 申請人:葛蘭素集團有限公司