專利名稱：一種過濾器在線完整性測試方法
技術領域：
本發明涉及一種制藥行業中無菌過濾工藝所使用的過濾器的在線完整性測試方法。
背景技術：
在制藥行業中，無菌藥品按生產工藝可分為兩類第一類是采用最終滅菌工藝的最終滅菌型，第二類是部分或全部工序采用無菌生產工藝的非最終滅菌型。無菌制劑的滅菌是整個產品在生產過程中的關鍵，對于熱敏性程度比較高的藥品，由于不能進行熱力滅菌而大多采用無菌過濾的方法進行微生物的濾除。在無菌過濾的過程中，過濾器是工藝中最關鍵的組件之一，它和終端滅菌工藝中的滅菌釜同樣重要，為最終產品提供無菌保障。在制藥行業中，過濾器完整性測試是過濾工藝的必需要求。美國食品藥物管理署 (FDA)在無菌產品制造指南(2004)中明確規定對于由一個或多個濾器組成的過濾系統， 對它的驗證都應該包括在最差條件下進行的微生物挑戰試驗和完整性測試。法規除了對完整性測試做了明確規定，對完整性測試的方法也做了相應的要求。歐盟對于無菌藥品GMP 指南的附件一(2008)中規定即在使用前應該檢查除菌過濾器的完整性，并且在使用后應當立即用適當的方法，如氣泡點、氣散流或壓力保持試驗等方法進行測試確認。FDA對于無菌操作生產的無菌藥品的要求完整性測試通常在過濾器安裝、滅菌后，使用前進行。PDA 技術報告沈版中介紹現行的GMP要求過濾器及過濾系統在使用前及使用后均需要進行完整性測試。我國藥品生產質量管理規范(2010)附錄1 “無菌藥品”中規定“除菌過濾器使用后，必需采用適當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。”法規和生產質量管理規范都需要數據來確保可靠和預知過濾器性能。而今國內大多藥廠采用對除菌過濾器進行離線檢測的方法，這樣勢必造成了過濾器只能在過濾后進行完整性檢測，以及CIP (Clean In Place的縮寫，中文為原位清洗)后、 SIP (Sterilization In Place的縮寫，中文為原位滅菌)前進行完整性檢測以直接或間接確認過濾器在使用前后濾芯的完整性和安全性。如果在SIP后進行檢測，這樣無疑又對濾芯造成二次污染。而確認過濾器在使用前(即過濾藥液前)其濾芯的完整性，最具有保障性的檢測手段恰恰應該是過濾器的濾芯在SIP后進行。因為蒸汽高溫滅菌對濾芯的損傷很大。通常情況下所采用的濾芯，如PES (聚醚砜)材質的耐受壓力為在40°C下，耐受壓力為5.5kgf， 而在80°C下，耐受壓力僅為3. Okgf。那么，在121°C的高溫下，其能承受的壓力會更低。而且高溫情況下，濾膜的孔徑也會相應的膨脹致大。因此在SIP后進行過濾器的完整性檢測， 不僅能說明濾芯在臨界壽命區間段到底有沒有損壞，也可以檢測濾孔(即使是新的濾芯)究竟有沒有恢復到常態、穩態(0. 22μπι的孔徑)。因此對SIP后的除菌過濾器在使用前后都要對其進行完整性檢測是必要的。
發明內容
本發明的目的是提供一種對除菌過濾器在SIP后及使用后進行在線完整性檢測的方法。為了達到上述目的，本發明的技術方案是提供了一種過濾器在線完整性測試方法，其特征在于
對除菌過濾器在SIP后進行在線完整性檢測，其步驟為
步驟1、將完整性試驗機旁路串聯在包括至少一個除菌過濾器的除菌過濾系統壓縮空氣管路上，形成密閉的檢測氣路，在每個除菌過濾器的頂部設置液位感應計來計量除菌過濾器的水量；
步驟2、在對除菌過濾系統進行原位滅菌后，通過空氣管路注入無菌壓縮空氣以便對除菌過濾系統中的每個除菌過濾器的濾芯進行冷卻，待冷卻至23-27°C后，進入步驟3 ；
步驟3、通過除菌過濾系統的注射用水管路(以下簡稱WFI管路)和藥液管路向每個除菌過濾器的濾芯通入20-25°C的注射用水進行潤濕；
步驟4、由液位感應計來測定濾殼里的水量是否完全浸沒濾芯，如浸沒則打開過濾器下游的排水管路，待注射用水流通額定時間，進入步驟5 ；
步驟5、采用常規的起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗通過完整性試驗機進行完整性檢測；
步驟6、若檢測合格，則說明濾芯完好，可以進行藥液過濾；若不合格，則返回執行一次步驟3至步驟5，若依舊不合格，則說明濾芯已經報廢，需要更換；若合格，但檢測數值和標準判斷值很接近或處于臨界狀態，則返回執行一次步驟3至步驟5，重新判斷是否合格，第3 次檢測數值還是接近或處于臨界狀態，則該濾芯需要更換。對除菌過濾器在使用后進行在線完整性檢測，其步驟為
步驟1、將完整性試驗機旁路串聯在包括至少一個除菌過濾器的除菌過濾系統壓縮空氣管路上，形成密閉的檢測氣路，在每個除菌過濾器的頂部設置液位感應計來計量除菌過濾器的水量；
步驟2、對于水基型溶液在藥液過濾后，直接向除菌過濾器通入無菌空氣通過起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗進行完整性檢測，進入步驟3 ；對于有機溶媒型在藥液過濾后拆下濾芯進行清洗干凈，再裝入濾殼里，接下來步驟和水基型溶液一致；
步驟3、若檢測合格，則說明濾芯完好，藥品的除菌過濾可以得到有效的數據保障；若不合格，則返回執行一次步驟2。若依舊不合格，則說明濾芯已經損壞，需要更換且生產的該批藥品須進行抽樣檢測或整體報廢處理；若合格，但檢測數值和標準判斷值很接近或處于臨界狀態，則該批藥品合格但該濾芯不建議下次再度使用，需更換。優選地，將熱交換器的出口端接入所述除菌過濾系統的藥液送入管路，將熱交換器的進口端作為85°C的注射用水的進口端，通過該熱交換器將85°C的注射用水冷卻到 20-25°C，將該冷卻后的注射用水通過除菌過濾系統的藥液送入管路通入步驟3所述的每個除菌過濾器的濾芯。優選地，所述熱交換器采用冷凍水進行熱交換。本發明的優點是過濾器無需移動，在在線狀態下即可對其在SIP后和藥液過濾后(即滅菌后的過濾器使用前和使用后)立即進行完整性檢測，確保了過濾器測試的準確
4性，保障了藥品的無菌生產和實時監測，也提高了生產效率。
圖1為本發明所依托的系統的示意圖。
具體實施例方式為使本發明更明顯易懂，茲以一優選實施例，并配合附圖作除菌過濾器SIP后完整性檢測作詳細說明如下。本實施例所提供的一種過濾器在線完整性測試方法依托于如圖1所示的除菌過濾系統，該系統包括級聯的兩個除菌過濾器1、一個熱交換器2、一個空氣過濾器3和一個完整性試驗機，藥液通過藥液送入管路連接各級除菌過濾器，整個完整性檢測回路由WFI管路和壓縮空氣管路連接。結合圖1，本實施例中的一種過濾器SIP后在線完整性測試方法，其步驟為 步驟1、將完整性試驗機旁路串聯在包括兩個除菌過濾器1的除菌過濾系統的壓縮空
氣管路上，形成密閉的檢測氣路，在每個除菌過濾器1的頂部設置液位感應計來計量除菌過濾器1的水量；
步驟2、在對除菌過濾系統進行原位滅菌后，壓縮空氣由壓縮空氣管路通過空氣過濾器 3得到無菌壓縮空氣注入除菌過濾系統中的每個除菌過濾器1以便對濾芯進行冷卻，待冷卻至23-27 °C后，進入步驟3 ；
步驟3、通過除菌過濾系統的WFI管路和藥液送入管路向每個除菌過濾器1的濾芯通入20-25°C的注射用水進行潤濕，其中20-25°C的注射用水是由85°C的注射用水通過熱交換器2產生，將熱交換器2的出口端接入所述除菌過濾系統的藥液送入管路，將熱交換器 2的進口端作為85°C的注射用水的進口端，通過該熱交換器2將85°C的注射用水冷卻到 20-250C，該熱交換器2采用冷凍水進行熱交換；
步驟4、由液位感應計來測定濾殼里的水量是否完全浸沒濾芯，如浸沒則打開過濾器下游的排水管路，待注射用水流通額定時間，進入步驟5 ；
步驟5、采用常規的起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗通過完整性試驗機進行完整性檢測；
步驟6、若檢測合格，則說明濾芯正常，可以進行藥液過濾；若不合格，則返回執行一次步驟3至步驟5，若依舊不合格，則說明濾芯已經報廢，需要更換，若合格，但檢測數值和標準判斷值很接近或處于臨界狀態，則返回執行一次步驟3至步驟5，重新判斷是否合格(第3 次檢測數值還是接近或處于臨界狀態，則該濾芯需要更換)。對除菌過濾器在使用后進行在線完整性檢測，其步驟為
步驟1、將完整性試驗機旁路串聯在包括至少一個除菌過濾器的除菌過濾系統壓縮空氣管路上，形成密閉的檢測氣路，在每個除菌過濾器的頂部設置液位感應計來計量除菌過濾器的水量；
步驟2、對于水基型溶液(粘度接近純化水粘度)在藥液過濾后(即除菌過濾器使用后)， 直接向除菌過濾器通入無菌空氣通過起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗進行完整性檢測，進入步驟3 ；對于有機溶媒型(高粘度)在藥液過濾后拆下濾芯進行清洗干凈(給予足
5夠的清洗時間，以保證濾芯完全潤濕)再裝入濾殼里，接下來步驟和水基型溶液一致；
步驟3、若檢測合格，則說明濾芯完好，藥品的除菌過濾可以得到有效的數據保障；若不合格，則返回執行一次步驟2。若依舊不合格，則說明濾芯已經損壞，需要更換且生產的該批藥品須進行抽樣檢測或整體報廢處理；若合格，但檢測數值和標準判斷值很接近或處于臨界狀態，則該批藥品合格但該濾芯不建議下次再度使用，需更換。
權利要求
1.一種過濾器在線完整性測試方法，其特征在于對除菌過濾器在SIP后進行在線完整性檢測，其步驟為步驟1、將完整性試驗機旁路串聯在包括至少一個除菌過濾器(1)的除菌過濾系統的壓縮空氣管路上，形成密閉的檢測氣路，在每個除菌過濾器(1)的頂部設置液位感應計來計量除菌過濾器(1)的水量；步驟2、在對除菌過濾系統進行原位滅菌，通過壓縮空氣管路經由空氣過濾器(3)注入無菌壓縮空氣以便對除菌過濾系統中的每個除菌過濾器(1)的濾芯進行冷卻，待冷卻至 23-27 °C后，進入步驟3 ；步驟3、通過除菌過濾系統的注射用水管路和藥液送入管路向每個除菌過濾器(1)的濾芯通入20-25°C的注射用水進行潤濕；步驟4、由液位感應計來測定水量是否完全浸沒濾芯，如浸沒則打開過濾器下游的排水管路，待注射用水流通額定時間，進入步驟5 ；步驟5、采用常規的起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗通過完整性試驗機進行完整性檢測；步驟6、若檢測合格，則說明濾芯完好，可以進行藥液過濾；若不合格，則返回執行一次步驟3至步驟5，若依舊不合格，則說明濾芯已經報廢，需要更換，若合格，但檢測數值和標準判斷值很接近或處于臨界狀態，則返回執行一次步驟3至步驟5，重新判斷是否合格，第3 次檢測數值還是接近或處于臨界狀態，則該濾芯需要更換；對除菌過濾器在使用后進行在線完整性檢測，其步驟為步驟1、將完整性試驗機旁路串聯在包括至少一個除菌過濾器的除菌過濾系統壓縮空氣管路上，形成密閉的檢測氣路，在每個除菌過濾器的頂部設置液位感應計來計量除菌過濾器的水量；步驟2、對于水基型溶液在藥液過濾后，直接向除菌過濾器通入無菌空氣通過起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗進行完整性檢測，進入步驟3 ；對于有機溶媒型在藥液過濾后拆下濾芯進行清洗干凈，再裝入濾殼里，向除菌過濾器通入無菌空氣通過起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗進行完整性檢測，進入步驟3 ；步驟3、若檢測合格，則說明濾芯完好，藥品的除菌過濾可以得到有效的數據保障；若不合格，則返回執行一次步驟2，若依舊不合格，則說明濾芯已經損壞，需要更換且生產的該批藥品須進行抽樣檢測或整體報廢處理；若合格，但檢測數值和標準判斷值很接近或處于臨界狀態，則該批藥品合格但該濾芯不建議下次再度使用，需更換。
2.如權利要求1所述的一種過濾器在線完整性測試方法，其特征在于將熱交換器(2) 的出口端接入所述除菌過濾系統的藥液送入管路，將熱交換器(2)的進口端作為85°C的注射用水的進口端，通過該熱交換器(2)將85°C的注射用水冷卻到20-25°C，將該冷卻后的注射用水通過除菌過濾系統的藥液送入管路通入步驟3所述的每個除菌過濾器(1)的濾芯。
3.如權利要求2所述的一種權利要求1所述的一種過濾器在線完整性測試方法，其特征在于所述熱交換器(2)采用冷卻水進行熱交換。
全文摘要
本發明提供了一種過濾器在線完整性測試方法，其特征在于，步驟為首先將完整性試驗機旁路串聯在包括至少一個除菌過濾器的除菌過濾系統的壓縮空氣管路上，形成密閉的檢測氣路，在每個除菌過濾器的頂部設置液位感應計來計量除菌過濾器的水量，在對除菌過濾系統進行原位滅菌或使用后，注入無菌壓縮空氣以便對除菌過濾器的濾芯進行冷卻，隨后通入20-25℃的注射用水進行潤濕，之后就可以進行常規的起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗進行濾芯的完整性檢測。本發明的優點是確保了過濾器完整性測試的準確性，保障了藥品的無菌生產和實時監測，也提高了生產效率。
文檔編號G01D21/00GK102435224SQ20111035024
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月8日 優先權日2011年11月8日
發明者鄭效東 申請人:上海東富龍科技股份有限公司