專利名稱：組合冷凍指示器的制作方法
技術領域：
本發明涉及組合冷凍指示器，該指示器能夠用單個裝置提供暴露于冷凍的可靠視覺指示和暴露隨時間的累積環境溫度的可靠視覺指示。本發明的組合冷凍指示器可用于監測相關的宿主產物是否已經遭受不希望的與冷凍有關的溫度事件或遭受不希望的累積的環境溫度暴露。本發明的某些實施方案為適用于附接至小的宿主產物例如疫苗瓶或注射器的組合冷凍指示器。
背景技術：
假如甚至暫時地暴露于接近或低于凍結溫度時，一些生物產品例如疫苗和其它重要的條件敏感商品不僅遭受損壞、惡化或喪失質量，而且在環境溫度下老化，因此具有有限的有效期，在該有限的有效期內產品應避免損壞使用。因此，假如疫苗廣泛地暴露于超過約25°C或約30°C (約77° F或約86° F或更高)的環境溫度，分布于熱帶氣候中的疫苗可具有顯著縮短的僅幾周的有效期。已知有效的累積溫度指示器，例如本發明的受讓人 TEMPTIME公司提供的疫苗條件指示器，該疫苗條件指示器被指定用于聯合國兒童基金會/ 世界衛生組織的疫苗項目。通常通過使用純潔冰或等同的方法，將它們保持在便攜式冷藏容器中，來保護疫苗不遭受過溫暴露。然而，使用這樣的方法，使小瓶內或注射器內的疫苗樣品，處于山區中等或可能在散裝容器的冷環境溫度，鄰接純潔冰或與純潔冰或其它冷凍劑接觸的容器壁， 具有引起與冷凍相關的損壞的危險。這樣的冷凍損壞的樣品可能已經喪失免疫毒力，應該拋棄。目前理解為本領域缺乏有用的裝置，該裝置使醫學技術人員或其它使用者能夠在這樣的情況中、在相近領域內或在別處，容易地測定那些疫苗樣品處于良好條件中和那些疫苗樣品沒有處于良好條件。已知或已提議各種冷凍指示器。例如Hanlon等的美國專利第4，148，748號 ("Hanlon")公開了用于檢測物品是否已經遭受冷凍或解凍狀態的不可逆的冷凍-解凍指示器。Hanlon指示器利用聚合物樹脂材料的有機固體顆粒的膠體分散體，該聚合物樹脂材料可有益地為膠乳形式例如苯乙烯聚合物。提到各種其它的苯乙烯、乙烯基和亞乙烯基聚合物和共聚物。將Hanlon膠體分散體描述為在冷凍時變得不可逆地去穩定化，半透明的分散體轉化成基本不透明的分散體。
Johnson的美國專利第4，191，125號(〃 Johnson")公開了冷凍指示器，該指示器包括易碎的安瓿，該安瓿基本上充滿水、成核劑和表面活性劑的混合物。當達到水的冰點時，水混合物冷凍，易碎的安瓿破裂。按照Johnson:成核劑可用于克服過冷作用；印染墊可用于顯示顏色變化；氧化氘可用于提高冰點。Baughman的美國專利第4，646，066號(〃 Baughman")公開了指示器裝置，該指示器裝置利用在微波或更低范圍由RF信號詢問的調諧電路。調諧電路包括具有電性質的元件，該電性質響應特定的環境參數，以預定的方式變化。Baughman建議各種冷凍誘導的現象例如含鹽水微膠囊的破裂或液體如色拉調味汁的反乳化作用，可提供調諧電路元件的電導變化，通過詢問可檢測到該電導變化，使冷凍能夠被檢測。本領域的技術人員也已知基于可比技術或不同技術的其它冷凍指示器。
發明內容
本發明提供組合溫度暴露指示器，該指示器以單個裝置提供冷凍暴露的或不適當的環境溫度暴露的視覺指示。本發明的組合溫度暴露指示器可與宿主產物相關，以指示宿主產物可能已遭受的暴露。本發明還提供簡單、可靠和廉價的組合溫度暴露指示器。本發明的一個實施方案包含小的單位，例如足夠小，以附接至疫苗瓶的單位。在一個方面，本發明提供適用于附接至宿主產物的組合溫度暴露指示器，該組合溫度暴露指示器包括a)基體；b)由基體支持的冷凍指示器；和c)由基體支持的累積環境時間-溫度指示器；其中該冷凍指示器提供冷凍指示器暴露于冷凍溫度的視覺指示，該時間-溫度指示器提供時間-溫度指示器暴露于預定的積時溫度值或其它合適終點的視覺指示。在1個有用的實施方案中，可按共同的顯示區域，提供由冷凍指示器和環境時間-溫度指示器提供的視覺指示。假如需要，共同的顯示區域可為組合顯示器，其中1個視覺指示的區域落在其它視覺指示的區域內。累積時間-溫度指示器可通過冷凍指示器支持在基體上。在本發明的一個實施方案中，冷凍指示器和累積時間-溫度指示器可具有在視覺上相似的終點。為了易于閱讀指示器信號的優勢，可提供參照區域，該參照區域的外觀與冷凍指示器相似，也與累積時間-溫度指示器的終點相似。在本發明的另一方面，提供供應易腐產品任選疫苗使用的方法，該方法包括a)在分配點，將組合溫度暴露指示器附接至批易腐產品單位的各單一單位；b)將批易腐產品單位運輸至使用點，每個單位具有與之附接的組合溫度-敏感指不器；c)在使用點，檢查組合指示器；和d)在使用點，選用攜帶指示器的易腐產品，該指示器顯示滿意的暴露指示。該組合溫度暴露指示器可響應冷凍暴露和累積環境溫度暴露，可提供在暴露之后的一種或多種指
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下面結合附圖，作為實例，詳細描述了本發明的一些實施方案以及制備和使用本發明的一些實施方案，和實施本發明考慮的最佳方式，其中在幾個視圖中相似的參照字符指相似的元件，其中圖1為冷凍指示器的截面圖，該冷凍指示器適合監測對引起凍結的溫度敏感的物品暴露，該冷凍指示器可有效的用于按照本發明的組合指示器的1個實施方案中；圖2為在圖1的線2-2上可見的組件層的分解圖，沒按比例顯示細節；圖3為在圖1的線2-2上的局部截面示意圖，按比例顯示在其中所示的冷凍指示器的1個示范性實施方案中，組件層的相對尺寸；圖4為按照本發明的組合指示器的1個實施方案的與圖1相似的截面示意圖，該組合指示器包括圖1-3所示的冷凍指示器；圖5為當在新條件下與宿主產物相關時可能出現的，如圖4所示的組合冷凍指示器的第一種改進形式的部分俯視圖；圖6為當宿主產物已暴露于熱環境時可能出現的，圖5所示的組合指示器的與圖 5相似的視圖；圖7為當凍結時可能出現的，圖5所示的組合指示器的與圖5相似的視圖；圖8為當在新條件下與宿主產物相關時可能出現的，如圖4所示的組合冷凍指示器的第二種改進形式俯視圖；圖9為當宿主產物已暴露于熱環境時可能出現的，圖5所示的組合指示器的與圖 8相似的視圖；圖10為當凍結時可能出現的，圖5所示的組合指示器的與圖8相似的視圖；圖11為當在新條件下與宿主產物相關時可能出現的，如圖4所示的組合冷凍指示器的第二種改進形式俯視圖；圖12為當宿主產物已暴露于熱環境時可能出現的，圖5所示的組合指示器的與圖 11相似的視圖；圖13為當凍結時可能出現的，圖5所示的組合指示器的與圖11相似的視圖；圖14為按照本發明的三向組合溫度暴露指示器的第1個實施方案的平面示意圖；圖15為在圖14的線15-15上的截面圖；圖16為按照本發明的三向組合溫度暴露指示器的第2個實施方案的平面示意圖； 和圖17為在圖16的線17-17上的局部截面圖。
具體實施例方式現在描述可作為本發明的組合指示器組件有效地結合的冷凍指示器。這樣的冷凍指示器可使用活性指示劑，該活性指示劑包含在液體介質中的固體顆粒的視覺活性分散體，該分散體提供冷凍暴露的明顯外觀變化指示。本發明的一些實施方案使用新的蒸氣密封技術以延長冷凍指示器的有效壽命。本發明包括使用新的分散體的實施方案，該新的分散體包括無機顏料的分散體例如在水、水性介質或其它合適的分散介質中的金屬或金屬氧化物。本發明包括小的、低成本冷凍指示器的有用實施方案，該冷凍指示器可大量制備， 提供從一個指示器到下一個的一致響應。按照本發明的這樣的小的冷凍指示器可具有相當小的指示器體積，例如以微升或數十微升測量。雖然通過液體介質的光路短，但是本發明提供活性指示劑元件，該活性指示劑元件可給出良好的冷凍暴露的視覺信號，例如由于冷凍暴露呈現不透明度、反射率或兩者的明顯變化。本發明的還一個實施方案可提供響應確定的冷凍暴露事件例如具體時間間隔暴露于特定溫度或溫度范圍的清晰的視覺信號。需要地是假如不是全部，則大部分的冷凍指示器批量產品可通過提供需要的視覺信號響應確定的溫度事件。例如，在監測水的冰點情況，確定的溫度事件可為在_2°C 士0.2°C下一小時。當然可限定或選擇其它溫度事件以適應特定目的。需要的一致性可包含在1批或樣品中至少約90%的冷凍指示器單位的滿意的視覺響應。也可使用更高的一致性例如99%或99. 9%。本發明可使用新的冷凍指示器，該冷凍指示器通常用于維持在凍結溫度以上的環境溫度下，并可給出冷凍指示。冷凍指示可為指示器當前或暴露于水的冰點或接近冰點溫度后的清晰的、不可逆的指示。期望所指示的凍結溫度或接近凍結溫度事件將為暴露于水的冰點的幾度之內的溫度，例如從約-10°C至約5°C。激活指示器需要的暴露時間包括將指示器的響應組件冷卻至環境溫度花費的時間，以及凍結發生的時間。這個時間可少至1或2 分鐘，或多至30或60分鐘或其它合適的時間，取決于指示器的構造和各種其它因素，如本領域技術人員所理解的那樣。用于本本說明書的術語"水"和"水性"不僅包括氫的氧化物H2O,也包括氧化氘D2O或重水，和部分氘化水DHO和這些物質的混合物。可改變氧化氘和/或部分氘化水的濃度以控制水或水相的冰點。也可使用響應冰點之外的其它溫度或其它暴露持續時間的冷凍指示器，根據本公開這對本領域技術人員來講是顯而易見的。此外，根據本公開，本領域技術人員可理解如何提供響應低于環境溫度的其它溫度的指示器，該其它溫度可與特定材料的冰點相當或可不相當。可使用用于實踐本發明的一些冷凍指示器實施方案，以指示宿主產物對于凍結溫度的實際歷史暴露、或與潛在暴露有關的事件。根據使用的液體分散介質組合，所指示的凍結溫度可為水的冰點、水性溶液或混合物的冰點或有機物、聚硅氧烷或其它溶劑、液體或液體混合物的冰點，假如這樣的液體分散介質用于本發明的冷凍指示器。期望在冷凍暴露之前、期間和之后，液體介質為單相。因此，在冷凍之前、期間或之后，或在解凍之后，液體介質可包含一種液體，例如水，或不將一種液體從一種或多種其它液體中分離的互溶性液體混合物。假如需要，也可使用其它液體例如乙醇和其它醇、甲苯或己烷。在本發明的一個實施方案中，活性指示劑元件23無有機溶劑或其它有機液體。假如需要，可例如通過加入溶質，以降低液體介質的冰點調節響應溫度。舉例來說，降低的溫度在約-l°c至約-5°c范圍內。在一個非限定性實例中，以合適的濃度包括氯化鈉或其它合適的溶質，以為具有降低的冰點的水性宿主產物提供低于0°C的冷凍指示。這樣的宿主產物的一些實例包括血清、血液或其它體液及其類似物。按照本發明的還一些實施方案，可加入氧化氘或其它合適的材料以升高所使用的水或其它水性分散介質的冰點。在一些商業情況中，冷凍指示器可在宿主產物本身冷凍之前不久冷凍。在某些情況下，該現象可有助于提供宿主產物的逼近凍結的預警。預警可減小可能的假陽性或失敗的風險，以指示宿主產物潛在損壞地暴露于冷凍狀況的發生。因此，應理解，本發明的冷凍指示器通過它的視覺外觀、指示器本身當前或過去的冷凍而非宿主產物的實際冷凍來指示，宿主產物的凍結可能發生或可能沒有發生。根據本公開，可以各種方式使用按照本發明的冷凍指示器提供的冷凍指示，這對本領域技術人員來講是顯而易見的。例如，可以許多不同的方式處理帶有冷凍指示器的宿主產物，該指示器給出陰性指示或冷凍暴露指示，該陰性指示或冷凍暴露指示致使宿主產物的狀況值得懷疑或是不希望的。可將它從使用中停止或退出，或被預計的最終使用者丟棄，或篩去分配渠道或可能進行補救。在一些實施方案中，用于實踐本發明的冷凍指示器可包含圍繞指示器體積的指示器泡或外殼，其中指示器體積包含活性指示劑元件或材料。指示器泡可具有任何合適的構型，例如圓頂樣構型或其它適當的波狀外觀的構型。指示器泡可支持于指示器基體上，和從指示器基體向上或向外凸出，該指示器基體附接至宿主產物或與宿主產物相關聯。冷凍指示器可有效地具體化為小的視覺指示器，該視覺指示器可應用于各種宿主產物或與各種宿主產物相關聯。小的冷凍指示器實施方案可適用于經濟的大量制備。然而， 假如需要，可提供相對大的實施方案。這樣的較大的實施方案可提供具有更大的視覺沖擊和/或更慢的響應時間的指示信號，如果這些特征為所需要的。一些宿主產物為冷凍敏感性易腐產品，其實例包括含有易腐的生物制品的疫苗瓶和注射器，或其它冷凍敏感性產品，食品如水果、塊菌、美味的肉、魚等，冷凍可損害其感官質量。其它可能的宿主產物可包括成熟產品如乳酪和酒，如本文別處所描述。還可能的宿主產物為本領域技術人員已知或即將已知。現在參照圖1-2，所闡述的冷凍指示器標號10，包含為冷凍指示器10提供結構支持的載體基體12、涂覆于基體12和襯里16下面的粘合層14。本文使用的方向描述(例如下面)參照圖1和圖2顯示的指示器10的方向。應理解，在實踐中冷凍指示器10可具有任何需要的方向。襯里16的功能為釋放片，假如需要，可去除以允許冷凍指示器10通過襯里16上的粘合劑14附接至宿主產物(未顯示)，為此目的粘合劑14可為壓敏性的。需要襯里16為柔性的，但可為剛性的，可由任何合適的膜或片材形成，例如聚合物、紙或金屬膜或片。在釋放片或其它領域熟知可使用的襯里16和壓敏粘合劑的合適材料。另外，可用單獨施加的粘合劑將冷凍指示器附接至宿主產物，假如需要，該粘合劑可為壓敏性、熱熔性或化學活性的粘合劑。可在施用至宿主產物時應用粘合劑。對本領域技術人員來講，將冷凍指示器10安裝至宿主產物上或與宿主產物相關聯的備選方法也是已知的或即將已知。這樣的備選方法包括但不限于鉤-和-環緊固系統、 機械凸起如叉狀物或鉤、孔、帶、結和簡單的并置。
基體12的上表面帶有透明的或半透明的指示器泡18，該指示器泡以在圖1-2闡述的本發明實施方案中具有圓頂樣形狀來舉例說明。下面描述一些其它的可能形狀。指示器泡18具有外周邊緣20，該外周邊緣需要通過熱封水阻擋層22支承在基體12上。指示器泡 18包含外觀變化的活性指示劑元件23，該指示元件包含于指示器體積34中。指示元件23 為指示器的冷凍響應組件，在下面更詳細地描述。需要指示器泡18為足夠透光的，以確保能夠在合適的觀察距離例如約0. 2m_約: 用肉眼或其它合適的儀器閱讀外觀變化。許多適合用于冷凍指示器的聚合物膜具有顯著的透氣率。在冷凍指示器壽命期間的過多的蒸氣損失可引起液體分散介質的損失或指示器的干燥。因此，蒸氣損失可引起指示器的不良或損失的性能。為改善該問題和增強活性指示劑元件23的效用，本發明提供蒸氣阻斷方法。這樣的方法包括第一蒸氣阻斷元件，該第一蒸氣阻斷元件包含在指示器泡18 下面基體12上的蒸氣阻斷層M。下面更詳細地描述，可作為指示器泡18的壁層組件提供的再一種蒸氣阻斷元件。水阻擋層22和蒸氣阻斷層M均為具有平面構型的層壓片，如圖1-2所示。不透明的接受印刷的外周環26環繞指示器泡18，覆蓋外周邊緣20。環沈可接受和顯示文字、 圖形和/或其它可印刷的標記27。或者或此外，可將顯示文字、圖形和其它可印刷的標記應用于水蒸汽層22或蒸氣阻斷層對。假如需要，可通過合適顏色的油墨涂覆、或通過附接至邊緣20上的分離結構元件例如聚合物、紙或金屬膜或片元件提供環26。在本發明的一個實施方案中，環沈為參照環， 或鄰近活性指示劑元件23的其它參照區。為了這個目的，環沈或其他合適的參照區，可具有選擇匹配或建議冷凍指示器的終點或其他外觀變化點的外觀，幫助解釋活性指示劑元件 23的外觀。例如，在冷凍之后參照環沈可大致匹配或表示活性指示劑23的外觀。在本發明的一個實施方案中，在冷凍之后參照環26可提供與外觀的視覺對比，例如，在冷凍之前參照環沈可大致匹配或表示活性指示劑元件23的外觀。例如，參照環沈可具有與冷凍之后的活性指示劑元件23的外觀近似匹配的外觀， 因此組合外觀或多或少為均勻的。該均勻的外觀與最初的指示器外觀顯著地不同，其中指示元件23與周圍的參照環沈形成對比。可由期望實現根據本公開的本發明目的的任何合適材料制作載體基體12。示范性材料包括聚合物材料、紙、卡片或其它纖維性或織物性材料、層壓材料、金屬材料和金屬復合材料。期望的載體基體12具有根據預期的終端用途和所期望的冷凍指示器成本選擇的強度和耐久性。按照可能期望的，或適應于特定宿主產物，載體基體12可為相當柔性的、多少有點柔性或剛性的。使用平面的但剛性的載體基體12的冷凍指示器10的實施方案可用于安裝到宿主產物容器如疫苗瓶的平頂或其它平面上。柔性的平坦基體12可用來安裝到曲面如用于藥物或其它宿主產物的圓柱形疫苗瓶、注射器、注射容器或其它容器的側面。假如需要，基體12可為凹形的以與凸的容器表面例如柱面或球面相配。在利用水性分散體作為活性元件的冷凍指示器10的實施方案中可有效地使用水阻擋層22。在本文別處更詳細地描述合適的水性分散體的實例。需要水阻擋層22由材料例如疏水性合成聚合物形成，該材料抵抗與活性元件23特別是其中的水性組件反應或被其降解，如果這樣的組件存在。應理解，對于特定冷凍指示器的預定壽命這樣的抗性應該有效，該預定壽命可為數天、數周、數月或數年。假如在指示器23中存在，合適的材料可類似地包含其它液體。水阻擋層22可提供的其它有用功能為熱封的功能。當由合適的材料形成時，水阻擋層22可在外周邊緣20附近或在另一合適位置用冷凍指示器10的另外一個或多個組件有效地密封，以提供環繞指示元件23的完全或部分密封的封套。能夠行使防水和熱封功能的用于水阻擋層22的合適材料包括熱封性材料，例如聚烯烴、無定形聚酯和本領域技術人員已知或即將已知的其它材料。不同的阻擋層22可使用不同的活性元件23以執行相應的功能，這對本領域技術人員來講是顯而易見的。如果期望，水阻擋層22可具有提供與活性指示劑元件23形成反差的視覺背景的外觀，以有利于活性元件的觀察和指示器的讀數。例如，當使用較黑的指示元件23如碳黑顆粒的分散體時，水阻擋層22可為淡色的或明亮的顏色。或者，假如需要，水阻擋層22可對指示器泡18的視覺外觀提供較黑的或深色的背景。為了提供另一外觀選擇，可在水阻擋層22的“上”觀察者方向的表面上提供另外的顏色或視覺活性層或涂層。基體蒸氣阻斷層M用于防止向下的蒸氣遷移和隨后的從指示器泡18的蒸氣損失。蒸氣阻斷層M可包含金屬箔或膜，例如鋁箔或膜、或其它合適的水蒸汽阻斷材料。假如需要，可將基體蒸氣阻斷層M蒸氣沉積在基體12或水阻擋層22上。或者，假如需要，在結構阻擋層或可能地在載體基體12上，水阻擋層22可包含合適的有機聚合物或聚硅氧烷水封材料的膜或涂層，其中一些實例在下面進一步描述。一個這樣的實例為鋁層或涂層。或者，可使用如下面描述與指示器泡18連接的透明的阻氣性材料。基體蒸氣阻斷層M可具有任何合適的構造，例如它可為與基體12和水阻擋層22 裝配在一起的分離元件，或如建議它可為在組件上部表面或下部表面上沉積的涂層或膜。 假如需要，基體蒸氣阻斷層24可為封套或袋的壁部分，假如需要，該封套或袋也環繞指示器泡18延伸。假如需要，基體12、水阻擋層22和基體蒸氣阻斷層M可預裝配為層壓材料或復合材料，該層壓材料或復合材料作為復合物整體提供幾個單一層的需要功能。因此，例如蒸氣阻斷層M可為相對堅固的鋁層，該鋁層可附接至載體基體12上，提供給載體基體12結構穩定性。在本發明的1個有用的實施方案中，可以復合材料、雙層或層壓材料提供水阻擋層22和蒸氣阻斷層M，例如在熱封性膜上包含鋁箔層或涂層的蓋箔。該鋁層或涂層可提供需要的蒸氣阻斷功能和用作蒸氣阻斷層對。假如需要，鋁層或涂層上面的層可為透明的，因此鋁層提供反射性銀白色背景以活化指示器23。用于這樣的復合雙層膜的熱封性膜組件的合適材料的一些有用實例包括聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯和聚酯如聚對苯二甲酸乙二醇酯。本領域技術人員已知其它實例。假如需要，可將蓋箔的一個或兩個表面涂漆。用于本發明實踐的蓋箔的一個供應商為新澤西州，Somerville，Tekni-Plex公司。有用的鋁蓋箔材料的實例可得自 Tekni-Plex公司。TEKNILID(商標)1252被供應商描述為基于聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯的上漆/鋁/熱封-漆。再參照圖1-2，顯示的指示器泡18的實施方案的上部結構包含透明的或部分透明的圓頂狀外壁四，該外壁可制作成多層以提供各種功能。在本發明的1個實施方案中，外壁四的多層構型包含外層觀、可熱形成的內層32 和為透明蒸氣阻斷層30形式的還一個蒸氣阻斷元件。外層觀暴露于冷凍指示器10的周圍環境，而內層32與基體12 —起限定其內可包含活性指示劑23的指示器體積34。假如需要，可將透明的蒸氣阻斷層30夾入內層32和外層觀之間。或者，可將透明的蒸氣阻斷層30置于內層32內部或最外層觀外部。例如，透明的蒸氣阻斷層30可作為外層觀或內層32上的膜或涂層形成。可以以任何需要的方式形成膜或涂層，例如通過在真空下蒸氣沉積或其它合適的方法。期望外壁四提供用于觀察指示器體積34中的活性指示劑23的視窗。為了達到該目的，組成外壁四的幾層可為透光的或可包括透光層。或者，指示器泡18的外壁整體不必為透光的。如果期望，可提供比圓頂更小程度的透光窗，圓頂的剩余部分為不透明的。將其所有的層一起考慮，期望外壁四為足夠透光的，例如透明的或半透明的，以允許人眼或光閱讀器裝置從外面監測指示器泡18內部的反射率顯著變化。這樣的監測可在例如約0. 2m-約: 的距離實現。然而，如果期望，冷凍指示器10可具有允許更近或更遠范圍監測的視覺特性。在本發明的1個實施方案中，將活性指示劑23全部裝入指示器體積34。在另一個實施方案中，活性指示劑23不全部裝入指示器體積34但在指示器體積34中提供小的可見空氣或其它氣體泡36。泡36容易地移動以表明圓頂中液體介質的存在。這樣的泡直徑例如可為圓頂直徑的約5%-約30%或其它大的尺寸，也用作冷凍指示器，通過宿主產物的移動給出明確的指示，當活性指示劑被凍結時活性指示劑為固體。這樣的指示可用于活性指示劑，該活性指示劑提供相對敏感的冷凍指示，該指示在解凍時可變得更顯著。在本發明的另一個實施方案中，冷凍指示器10包含指示器泡18，該指示器泡具有例如通過模塑由基體材料形成的彎曲或圓頂部分，該基體材料可為不透明的。如果期望，合適厚度例如2密耳(0. 002英寸或約0. 05毫米)的聚氨酯泡沫等可用作基體的材料，其中泡18的彎曲部分形成為凹陷。可用平坦的或透明的或其它透光窗覆蓋泡18的彎曲或圓頂部分，通過該窗觀察冷凍指示信號。在圓頂和平坦透明窗口之間限定圓頂內的指示器體積， 用于接受指示器分散體。如果期望，如本文描述指示器體積可部分或全部封裝在一種或多種合適的阻氣性材料中。采用無有機液體，及特別是揮發性有機物作為活性指示劑元件23的組分的水性分散體的本發明實施方案，可以在有利于選擇用于蒸氣阻斷層30的合適材料或結構上是有益的。如果期望，可將透明蒸氣阻斷層30的范圍限制于外周邊緣20的外部區域以促進邊緣20的熱封，如下面更詳細地描述。可熱形成的內層32可為給予指示器泡18的外壁四形式的結構層。或者，可通過外層觀和/或透明蒸氣阻斷層30提供這樣的結構形式。在一個實施方案中，內層32可包含或由熱形成的材料組成，可在外周邊緣20將該材料熱封于水阻擋層22或其它合適的層。 內層32可維持期望的形狀，任選具有中等的柔性，并可支持可組成外壁觀的任何其它層。外層28的外表面可耐刮擦或具有耐刮擦的涂層以在正常操作和與其它物體接觸期間保護指示器泡18不受損壞。此外或或者，外層觀的外表面可處理或構成可印刷的，也就是說能夠接受和顯示印刷品。在另一個實施方案中，本發明使用已知的層壓材料或復合材料以實現外層觀、基體蒸氣阻斷層M和內層分別提供的幾種功能。例如，用作配制為丸劑、片劑等的藥物的防氣包裝的復合包裝膜，可具有用于本發明實踐的合適的性質，這些性質從制備商的說明書、 簡單的實驗或其它合適的方法可測定。在本發明的一個實施方案中，活性指示劑元件23全部包含于蒸氣阻斷封套內以防止水蒸汽損失。可通過蒸氣阻斷層M和蒸氣阻斷層30全部、基本上全部或部分地提供蒸氣阻斷封套。在本發明的另一個實施方案(未顯示)中，封套為自含的、清晰的或透明的柔性或剛性阻氣性材料密封囊，該阻氣性材料以小安瓿的方式包含指示器分散體。如果期望，可預制這樣的指示器分散體的囊或安瓿，然后與基體12和冷凍指示器10的其它期望組件裝配在一起。按照本發明的還一個實施方案，在透明、柔性的阻氣性材料囊中包封指示器分散體的小滴或等份試樣。密封的囊或安瓿中可包括小的空氣或氣體泡，以有效地幫助指示內含物的液體狀態。在本發明的還再一個實施方案中，指示器分散體可微囊化以為各冷凍指示器單位提供平面陣列的小型泡，每只小型泡包含可凝固的分散體。如果期望，可將這樣的指示器陣列彎曲以適應宿主產物，并可適用于印刷或適用于其它連續的網或片進料的大量制備。這樣的措施包含的液體和液體蒸氣可為水或水性液體和蒸氣或其衍生物。如果期望，通過使用合適的阻氣性材料可類似地包含和保持其它液體或溶劑和它們的蒸氣，如果活性指示劑元件23中使用該液體或溶劑和它們的蒸氣。可按照液體及其蒸氣的性質選擇所使用的特定阻氣性材料，以提供足夠的容量，以避免在冷凍指示器的預定有效期期間的不良性能。通過在鋁箔或其它合適的材料的保護袋或鞘中密封指示器，以防止蒸氣損失，可如期望的延長冷凍指示器10的使用前的有效期，例如一年、兩年、幾年或不定期限。可在將指示器10應用至宿主產物或將指示器10與宿主產物相關聯之前，或在閱讀指示器響應之前去除保護袋或鞘。可選擇用于蒸氣阻斷層30的材料以在冷凍指示器的預定壽命期間避免不滿意的水或其它分散相組分的損失。如上所述，分散相或介質的不當損失可引起冷凍暴露事件的不良質量信號或混亂信號，或甚至無信號。在本發明的一個實施方案中，蒸氣阻斷層30為材料、層壓材料、復合材料等，該材料、層壓材料、復合材料等允許在38°C (100° F)的溫度和90%的相對濕度下，透水蒸汽率或透濕率不超過約1.0g/m2/天。在另一個實施方案中， 在38°C (100° F)的溫度和90%的相對濕度下，透水蒸汽率不超過約0. 50g/m2/天。如果期望可使用提供較低速率的材料，例如透水蒸汽率不超過約0. lg/m2/天。如果阻氣性材料的蒸氣阻斷性質使在1年的正常的或標準的有效期內，有不超過約20%重量，或更期望10%重量的水或其它指示器液體損失，那么該阻氣性材料可用于本發明的許多目的。在期望較長的有效期時，可利用優異的水蒸汽控制，例如因此在2年、3年或更多年的正常的或標準的有效期內，不超過約20%重量或更期望10%重量的水損失。“ 有效期"指例如在附接至宿主產物之后，暴露于環境條件時的指示器壽命。
本發明包括實施方案，其中基體蒸氣阻斷層M滿足描述透明蒸氣阻斷層30的前述蒸氣控制要求。因為對于本發明的許多實施方案，基體蒸氣阻斷層M可為不透明的，因此適當厚度的鋁層或其它的不透明材料可用于蒸氣阻斷層24，以提供良好的蒸氣損失控制。根據本文的教導，許多有用的透明的阻氣性材料對本領域技術人員來講是顯而易見的，該阻氣性材料包括復合材料。如本領域技術人員已知或可即將已知的，一些合適的材料包括但不限于合成的有機聚合物材料或聚硅氧烷或有機聚硅氧烷聚合物材料。可使用單層膜或多層層壓材料。有用的多層層壓材料可包含結構性合成的聚合物膜和阻氣性合成的聚合物膜。一般而言，合適的多層材料可具有較低的透水蒸汽率，但可能更昂貴。 一些有用的透明的阻氣性材料的一些實例包括可用作涂層的透明水密封的聚氨酯如木材-地板密封的材料、聚氯乙烯和聚三氟氯乙烯的雙層層壓材料、聚氯乙烯、聚乙烯和聚三氟氯乙烯的三層層壓材料、乙二醇化聚對苯二甲酸乙二醇酯(〃 PETG“)、聚三氟氯乙烯 (〃 PCTFE〃 )、PETG和PCTFE的雙層層壓材料、聚氯乙烯與PCTFE或與另一種合適的隔離膜材料的雙層層壓材料、乙烯-乙烯醇共聚物(〃 EVOH“)和PETG、PCTFE和EVOH的三層層壓材料。用于制作透明的水蒸汽阻擋層30的一些材料包括例如得自Tekni-Plex有限公司的剛性或柔性的泡眼包裝濕氣隔離膜。一個實例為例如由Honeywell International有限公司以商標ACLAR 22供給的聚氯乙烯和聚三氟氯乙烯的雙層層壓材料。另一個實例為新澤西，SomervilleJekni-Plex供給的TEKNIFLEX (商標)VPA 760，描述為由兩層7. 5 密耳的PVC層和0. 6密耳的PCTFE層組成的層壓材料。供應商將該材料的透濕氣率描述為 0. 025克/100平方英寸Λ4小時。來自同一供應商的還一種材料為TEKNIFLEX (商標)VPA 10300，被描述為由3層10密耳的PVC層、2密耳的PE層和3密耳的PCTFE層組成的層壓材料。供應商將該材料的透濕氣率描述為0. 005克/100平方英寸/24小時。在一些實施方案中，本發明可用于冷凍指示器的大量制備、泡眼的預形成陣列，為了例如錠劑或片劑包裝的目的，例如由Tekni-Plex有限公司提供的例如15mm直徑的泡眼。一些其它合適的透明水蒸汽阻擋材料可包括可聚合的有機硅氧烷單體，例如包括烷基和較低-烷基取代的硅烷的三甲氧基硅烷，該材料在固化時提供粘的疏水性涂層。為此，如果期望，指示器制備方法可包括在適當的溫度例如約60-120°C時的蒸氣阻斷固化步驟，在該情況下選擇承受適當的固化溫度的基體涂覆材料，如可能適用于聚酯的溫度。在本發明的一些備用實施方案中，一種或多種金屬的薄沉積膜可用作或是透明蒸氣阻斷層30的組件。沉積的金屬可例如為鋁或其它合適的金屬。可選擇沉積金屬膜的厚度，以提供用于冷凍指示器的預定有效期的水蒸汽或其他液體蒸氣的適當阻斷與適當光傳送之間的平衡。本發明的其它實施方案可使用用于透明蒸氣阻斷層30的其它材料。例如，蒸氣阻斷層30可包含沉積膜或其它膜、透明陶瓷材料如氧化銦錫或二氧化硅等的層或涂層或這樣的材料的組合或復合材料。一些有用的陶瓷層產品得自Sheldahl、N0rthfield、 Minnesota。因為陶瓷材料為易碎的，如果蒸氣阻斷層30具有彎曲的成型構型，因此可在預成型組件上，例如在外層觀的凹形內表面上，或在內層的凸形外表面上，進行陶瓷沉積。這樣，可避免可能的易碎陶瓷層的形成后問題。
現在參照圖3，冷凍指示器10的各種組件層可具有適用于實現本文描述的功能的任何合適的尺寸。應理解，可按照特定的最終產品應用、或待監測的宿主產物和其它因素改變尺寸。在垂直于圖1中紙面的水平面中，冷凍指示器10的X-Y尺寸可主要由特定冷凍指示器10的期望大小與形狀確定，該期望大小與形狀又可由預定的應用確定。現在描述垂直于X-Y平面，或在圖3所示頁面上垂直的可能的Z-方向尺寸的一個實例。對于具有例如IOmm寬的尺寸和例如10或20 μ L的指示器體積34的冷凍指示器10， 可使用待描述的尺寸，該尺寸以密耳為單位給出，1密耳為1英寸的千分之一或約0. 025毫米。在圖3中向上閱讀，可釋放襯里16可為約0.25-約25密耳厚，例如約2. 5密耳厚。粘合層14可為約0. 1-約10密耳厚，例如約1密耳厚。載體基體12可為約0. 2-約20密耳厚，例如約2密耳厚。載體蒸氣阻斷層24可為約0. 002-約0. 2密耳厚，例如約0. 02密耳厚。水阻擋層22可為約0. 1-約10密耳厚，例如約1密耳厚。可熱形成的內層32可為約0.6-約60密耳厚，例如約6密耳厚。透明蒸氣阻斷層 30可為約0. 02-約2密耳厚，例如約0. 2密耳厚。外層28可為約0. 03-約3密耳厚，例如約0.3密耳厚。外周環沈可為約0.03-約3密耳厚，例如約0.3密耳厚。根據本公開，其它合適的尺寸將為或將變得顯而易見的。這些各種尺寸只為示例性的。其它可能的尺寸對于本領域的技術人員來講將是顯而易見的。所描述的各層可在邊緣20附近夾在或壓在一起，以提供水密封和氣密封，該密封期望以完全圍繞指示器體積34的閉合環路延伸。如果期望，該密封可通過加熱和/或粘合劑的使用或其它合適的方法實現。例如，可使用壓敏粘合劑，以將可熱形成的內層32密封至水阻擋層22。可選擇在邊緣20附近，使指示器的幾層材料相互粘附或彼此熱封，或可使用粘合劑，以將每層接合至它的垂直近鄰。或者或另外，可使用機械方法如夾子、鉚釘等將幾個層固定在一起。可使用上述的一種或另一種或其組合，以給出冷凍指示器10結構完整性。冷凍指示器10可包含或部分地或整個地由市售的膜材料組成，為了低成本制備， 這些材料可以卷材或片材得到。這樣的冷凍指示器可以提供清楚的視覺信號的小部件具體體現。使用基體蒸氣阻斷層M和透明蒸氣阻斷層30提供的蒸氣損失的控制，幫助防止活性指示劑元件的干燥，促進冷凍指示器10提供的視覺信號的一致性和清晰度。如圖1所示，在垂直橫截面中，指示器泡18限定包含環片段的內部體積34。外壁 29基本上為部分環狀的，而基體12和它上面的層為指示器泡18提供平坦的底部。也可使用其它的截面形狀，特別是由圓頂內流體壓力自然形成的那些或者各種構型的其他體積。在平面視圖中，指示器泡18可具有任何期望的外周形狀例如圓形、橢圓形、角形、 正方形、矩形、三角形、多邊形、六角形和條形。角形形狀的指示器泡18可以具有圓形的或彎曲的角的構型具體體現，以適應整體的膜、片等的冷凍指示器的結構。在平面視圖中，冷凍指示器的外周構型可與指示器泡18的構型類似，或可完全不同。參照冷凍指示器和指示器泡18的圓形平面形狀的特別有用的實例，進一步描述所闡述的冷凍指示器10的實施方案，并可理解如果期望，可使用其它的形狀。活性元件23可為在經歷凍結溫度然后解凍之后，經過明顯的和不可逆的外觀變化的任何有效的液體組合物、分散體或其它元件。可通過活性元件中存在的水或其它液體的結晶、或以其它合適的方式引起外觀變化，該外觀變化可通過觀察人或光學閱讀觀察。
如上所述，可通過使用液體介質，例如水性液體介質中的不透明固體顆粒材料的分散體，提供有用的視覺變化。有用的液體介質可僅由或基本上由作為液體介質的唯一液體組分的水或水性混合物組成。如本文所述或對本領域技術人員來講顯而易見的是，也可存在溶質。液體介質可不含有機液體特別是非極性的揮發性液體。然而，如果期望，在有些情況可使用任選與水共沸混合的極性有機溶劑如醇例如乙醇，以降低冰點。可使用可與水互溶和在冷凍指示器10使用的條件下不與水或水相分離的液體。本發明的一些實施方案使用在冷凍之前、冷凍期間和冷凍之后保持為單相的液體水性混合物。按照本發明，在用于液體介質的水中，可包括有用比例的氧化氘和/或重水。氧化氘可有助于升高水性液體介質的冰點。此外，氧化氘可有助于在給定的凍結溫度下提供更快的響應。例如，如果存在水，以可使用的水的重量計，在液體介質水組分中氧化氘的比例為約10%至約70%。如果期望，以液體介質的水組分重量計，該比例可為約20%-約50%。活性元件23的一個實例包含油墨或其它不透明顆粒在水或其它水性介質中的穩定水性分散體，任選膠體分散體。分散的顆粒可具有可穩定分散的任何合適的粒度和粒度分布。例如，分散的顆粒的平均粒度小于10微米、小于1微米或小于100納米。顆粒可包含任何合適的有機的或無機的顏料或色淀，例如碳黑、氧化鐵或群青。許多其它的顏料為本領域的技術人員已知并可使用。分散的固相可包含相當小比例的分散體，例如不超過約5%體積。本發明的一個實施方案使用的顏料比例為不超過約體積。該比例可為約0. 1-1%體積。如果期望，可使用更高比例的固體顆粒，以分散體的重量計，高達約10%或更高。更高的固體濃度可在冷凍之前給冷凍指示器10提供更強烈的或更深色的視覺外觀。在某些情況下，較低濃度的固體可在冷凍時提供更明顯的視覺變化。如果期望，可使用成核劑幫助分散體的最初凝聚，有利于獲得對限定的溫度事件的一致響應。水例如在o°c的標準條件下呈現精確的熔點。然而，由于已知的過冷現象，在任何給定的情況中，冰點可為零下幾度。其它的液體可有不同程度的類似表現。成核劑的使用，對水性液體分散介質而言，冰成核劑可以幫助控制冰點使更接近于該液體的熔點。本發明的一個利用水性指示器分散體的實施方案采用已知在接近其凍結的溫度下能引發水的凍結的成核劑。如本領域的技術人員已知的或即將已知的，合適的成核劑的一些實例包括碘化銀晶體、冷-沉淀的碘化銀/溴化銀混合物、硫化銅、冰成核蛋白樣物質和其他合適的冰或其他成核劑。冰成核蛋白樣物質的一個實例為得自冰成核活性微生物丁香極毛桿菌(Pseudomonas syringae)的York Snow (Victor，紐約)的雪誘導產品，商標為 SNOMAX0可以任何有效的成核量或比例加入成核劑，例如，以指示器分散體的重量計，加入約0.01% -約的比例，例如以成核劑的重量計，加入約0.05% -約0. 1%。如本領域已知，給定量的成核劑可使不同體積的液體成核。如果期望，可通過常規實驗確定使用的成核劑的量。如果期望，冷凍指示器10可包括覆蓋冷凍指示器10的一個或多個透明外表面的對可見光透明的紫外線阻斷層或涂層。這樣的紫外線阻斷手段可用于保護冷凍指示器10 的紫外線敏感組件免于紫外線的可能的損壞或降解。在美國專利申請公布第2004/0253733 號和本文引用的文獻中，可發現合適的紫外線阻斷技術的一些實例，這些專利申請公布的全部公開內容通過引用結合到本文中。有用的活性元件的另一個實例包含惰性金屬或其它惰性無機礦物質或材料的膠體分散體例如膠體金、膠體銀、膠體硒等。有用的是，在冷凍指示器的有效壽命期間，分散材料不顯示對冷凍指示器的性能不利的反應。可以顆粒形式使用的材料的還一些實例包括選自以下的材料顆粒顏料、油墨顏料、礦物質、惰性金屬、貴金屬、貴重金屬、金、銀、鋁、銥、鉬、鋅、硒、碳黑、硫、氧化鐵、高嶺石、蒙脫石、滑石、埃洛石、方解石(碳酸鈣)、白云石(碳酸鈣、碳酸鎂)、金紅石(二氧化鈦)、水鋁礦(氫氧化鋁)、紅鋅礦(氧化鋅)、重晶石(硫酸鋇)、結晶二氧化硅、無定形二氧化硅、水合二氧化硅、氟石(氟化鈣)、羥基磷灰石、白色和著色的聚苯乙烯珠、白色和著色的塑料和合成的聚合物顆粒或上述材料中任何2種或多種的組合，該組合包含1種材料在另1種材料上的涂層。選擇分散的無機顏料材料為在冷凍和解凍之后提供外觀變化的材料。期望明顯的外觀變化。例如可使用得自英國加的夫，BBInternational有限公司的IOnm膠體金，該膠體金在冷凍和解凍時由紅色變為藍-黑色。其它膠體金尺寸，例如20、50和200nm也可提供明顯的外觀變化，例如從紅色變為無色，如果期望可使用該尺寸。膠體固體一般為球狀顆粒。在一個實施方案中，膠體固體可具有窄的粒度分布， 90%或更多的顆粒的直徑在10%的平均粒度以內。可使用相當低濃度的這樣的膠體礦物質或其它固體，該濃度可為約1-約500或 1，000百萬分數(“ppm")，也就是說，約0.0001%-約0.05%重量或0.1%重量。例如可采用在約10-約IOOppm重量范圍內的膠體中的固體濃度或比例。分散體可為在或多或少純的水中元件或其它無機材料的相對純的分散體。在本發明的一個實施方案中，不存在其它的組分。活性指示劑元件23可由或基本上由膠體無機顆粒，例如分散于水中的金顆粒組成。如果期望，可使用例如本領域已知的一種或多種分散劑或分散劑助劑，以促進和維持分散體的穩定性。一個實例為六偏磷酸鹽。一般而言，濃度不超過約0.1摩爾濃度的分散劑溶液將是令人滿意的。冷凍指示器的分散體的一些實施方案包含顏料、水和分散劑，由或基本上由顏料、 水和分散劑組成。可將著色劑例如染料加入至水性分散介質中。如果期望，為了促進蒸氣損失的控制，可排除有機溶劑。在使用時，冷凍指示器10的一些實施方案的最初外觀可為例如不透明的灰色、黑色、白色、紅色、藍色、黃色、綠色或其它期望的顏色，可通過合適地選擇用于分散體的顏料來確定該最初外觀。當冷凍然后解凍時，分散體的穩定性喪失。分散體的顆粒絮凝或凝聚成可見的珠、塊或聚集物，其間澄清液變得可見。根據液體的光學特性，通過澄清液背景也可變得可見。在這樣的情況下，通過減色效應提供澄清液外觀。例如通過黃色液體觀察的藍色背景可對觀察者產生綠色外觀。根據本公開，可使用的各種有用的視覺組合對本領域技術人員來講是顯而易見的。例如，水中的碳黑分散體和白色背景層提供最初具有連續黑色外觀的冷凍指示器。當冷凍時，碳黑顆粒凝聚成小的黑色區域，在該黑色區域之間白色的阻擋層對觀察者完全顯示為明顯的斑狀陰影或馬賽克狀。或者，當在凝聚的黑色顆粒之間觀察時，可用會引起注意的明亮的警告色如紅色、橙色或黃色提供阻擋層或背景層。通過使用水中的藍色顆粒分散體，使用一種或多種添加劑產生黃色，可提供再一種醒目的顏色轉變，選擇著色劑的濃度以提供最初的均勻綠色外觀。在冷凍時，凝聚可產生相當不同的外觀，包含帶黃色雜色的藍色凝乳狀物。在一些情況中，視覺響應的強度與分散體中的固體顏料或其它材料的濃度有關， 該考慮還提供可變化、選擇或調節提供期望的視覺效果的參數。因此，本發明可提供具有靈活范圍的視覺信號選擇的冷凍指示器。通過合適地選擇由以下方面提供的各自外觀，可控制在冷凍時提供的外觀變化活性元件23的顏料組分的顏色和反射率或吸收率、活性元件的水相或其它液相的顏色和反射率或吸收率、由水阻擋層提供的背景外觀的顏色和反射率或吸收率、或在水阻擋層上面或后面的另外背景色層提供的背景外觀的顏色和反射率或吸收率，如果它們被使用。現在描述本發明實施的一些非限定性實施例。實施例1 在冷凍時膠體外觀的變化將不同的膠體混合物的編號為1-5的5個樣品中約0. 5ml的一式兩份等分試樣各自置于分開的杯中。杯子由透明的250μπι聚合物膜熱成型制備，每個杯子的容積約為 0.8ml。用透明的聚合物膠帶密封杯子。在每個密封的杯子中故意存在小泡。將每個樣品的一份等分試樣置于_29°C的冰箱中。將另一份等分試樣保持在室溫下。每個樣品的一份等分試樣完全冷凍后，將其取出、解凍，與保留在室溫下，從未冷凍的其它一式兩份等分試樣進行視覺上地比較。在制備樣品1-5中采用了具有下列組成的膠體混合物樣品 1 從 Omnova Performance Chemicals, Green Bay, WI 獲得的 Genflo 9771 膠乳(約40% w/w的固體)。樣品2 從Hunt公司，費城，賓州獲得的Aquaseal AS510G膠乳(約40% w/w的固體)。樣品3 從Ted Pella有限公司，萊丁，加州獲得的IOnm金溶膠。樣品4 從Ted Pella有限公司，萊丁，加州獲得的50nm金溶膠。樣品5 從Ted Pella有限公司，萊丁，加州獲得的200nm金溶膠。獲得的一些觀察結果顯示于下面的表1
表1:未經冷凍的膠體樣品與經冷凍-解凍的膠體樣品的比較樣品編號未經冷凍經冷凍/解凍1乳脂狀的白色液體白色固體2淡黃色乳脂狀液體淡揭色固體3淡紅色液體淡藍-黑色液體4淡紅色液體淡紫色-無色的澄清液體5微混濁的淡橙色液體無色澄清液體 在每種情況中，作為冷凍和解凍的結果發生了顯著的視覺變化。膠體組合物1-5 各自均適合作為活性元件，例如作為活性指示劑元件23摻入到本發明的冷凍指示器內。金樣品3-5提供了意外的顯著的外觀變化，證明金膠體可以有益地用于有或沒有蒸氣阻斷層對和30的各種不同的冷凍指示器10或其它的防止蒸氣損失的手段中。因此，金膠體可有效地用于預定壽命相對短的冷凍指示器，也用于預定壽命相對長的冷凍指示器，該壽命包括有效期和與宿主產物相關的壽命。實施例2 膠膠乳體用自來水將高固體含量(約40 % w/w)的膠乳分散體(從OmnovaPerformance Chemicals,Green Bay，WI獲得的Genflo 9771膠乳)稀釋到不同的水平，以提供大量的測試樣品。使用紐霍普，賓州的認為含溶解鈣鹽的未過濾的硬自來水。將稀釋的膠乳分散體的每個樣品約0. 5ml的一式兩份等分試樣各自置于分開的杯中。杯子由透明的250μπι聚合物膜熱成型制備，每個杯子的容積約為0.8ml。用透明的聚合物膠帶密封杯子。在每個密封的杯子中故意存在小泡。將每個樣品的一份等分試樣置于-20°C的冰箱中。將另一份等分試樣保留在室溫下。每個樣品的一份等分試樣完全冷凍后，將其取出、解凍，與保留在室溫下，從未冷凍的其它一式兩份等分試樣進行視覺上地比較。獲得的一些結果如下顯示于表2 表2 未經冷凍的膠乳樣品與冷凍-和-解凍的稀釋膠乳樣品的比較
膠孔含量未經冷凍冷凍/解凍
(% w/w)
40乳脂狀白色液體白色固體12乳脂狀白色液體白色固體 4.0 乳白色液體白色固體
1.6渾濁的白色液體澄清液體中的白色凝乳
0.4渾濁的白色液體澄清液體中的白色凝乳在所有的情況中，在經過冷凍/解凍的材料與從未經冷凍的材料之間有顯著的差異。對于膠乳而言，即使在1.6%或更小的相對低的濃度下，也獲得了顯著的外觀變化。在冷凍-和-然后解凍的產品中澄清液體的存在可提供顯示特殊的例如高度著色的背景的有用手段。實施例2的膠體可用作本發明的冷凍指示器的活性元件。在以下的對照實施例C3-C5和實施例6-11中描述的實驗方法，用于提供各種指示器分散體的水分損失性能的有意義的模擬，該指示器分散體被密封至由各種隔離膜材料制成的商業泡眼包裝中。對照實施例C3 單層聚氯乙烯隔離膜/蒸餾水在尺寸為30cm長X IOcm寬X 2cm深的木塊中鉆入約5mm，形成直徑略大于15mm 的一系列孔。使用木塊作為支持物，從由Tekni-Plex有限公司提供的直徑為15mm的預成型泡眼陣列中，切出單個的泡。在該對照實施例中使用的泡眼材料是由Tekni-Plex公司以商標TEKNIFLEX VM 100供給的10密耳單層聚氯乙烯隔離膜。供應商描述該膜的透濕氣率為每M小時每100平方英寸0. 18克。在切割泡眼時，注意確保在每個泡眼腔的外周有至少3mm的平面膜材料。將下述的指示器分散體加到每個泡眼腔中。將得自Tekni-Plex有限公司的商標為TEKNILID 1252的鋁蓋箔切成25 X 35mm的矩形，制備商將該鋁蓋箔描述為基于聚氯乙稀和聚偏二氯乙烯的上漆/鋁/_熱封-漆。將每個長方形的熱密封面向下置于各泡眼的上面。將在一端鉆有約7mm深、直徑為15mm的孔的25mm高和直徑19mm的圓柱形鋁塊， 在表面溫度設置為約170°C的實驗室攪拌器熱板上孔終端向下加熱。將加熱的塊用老虎鉗抓住，并排列在各被支持的皰眼中央之上，并用適當的人工壓力，保持與蓋箔接觸約3秒。 鋁塊產生足夠的熱量使蓋箔密封至皰眼，而鋁塊中孔的存在防止了皰眼中的內容物變得過熱。蓋箔與皰眼之間的熱密封的效力憑視覺觀察然后通過在皰眼箔上輕壓可以證實。當需要時，將鋁塊重新加熱。通過在用蓋箔密封之前，將ACME Markets (www, acmemarkets. com)提供的 200uL 體積的蒸餾水加到每個皰眼中，來制備三個樣品。對照實施例C4 重復對照實施例C3，不同之處在于通過使用刮刀將1. Omg重量的碘化銀粉末成核劑加到泡眼中，然后將200 μ L體積的指示器分散體分配入泡眼中，來制備3個樣品。使用的指示器分散體是得自氯化金的金膠體水溶液，由British BioCell International, (www. bbiRold. com)供給，產品代碼EM. GC40。當收到時該金膠體產品是強烈的紅顏色，并且根據供應商所述，該金膠體產品粒度為40nm，在520nm處的光密度為4. 8，按基于以氯化金計的金重量計，金膠體濃度為0. 04%。使用的碘化銀由Sigma-Aldrich供給，產品代碼為 226823-25G0對照實施例C5:單層聚氯乙烯隔離膜/膠乳分散體重復對照實施例C4，不同之處在于使用的指示器分散體為由OMNOVA Solutions 有限公司(www, omnova. com)提供的0MN0VA5176膠乳，用移液管將該指示器分散體加到泡眼中。使用含0.07%氯化鈣的蒸餾水溶液(Acme Markets)，將提供的膠乳分散體稀釋至 3%的濃度。由制備商提供的膠乳分散體標示為50%固體，因此產生的分散體的固體含量為約1.5%重量。它為白色至淡褐色。濃度基于分散體的重量以重量計。實施例6-8 三層層壓膜重復對照實施例C3-C5，不同之處在于由1Tekni-Films USA提供的泡眼陣列由三層層壓膜制成，產品代碼為iTekniflex VPA 10300，由10密耳的聚氯乙烯層、2密耳的聚乙烯層和3密耳的聚四氟氯乙烯層組成。如供應商所述，該膜的透濕氣率為每M小時每100 平方英寸0. 005克。實施例7-9 雙層層壓膜重復實施例7-9，不同之處在于層壓膜為雙層膜，產品代碼為Tekniflex VPA 760，由7. 5密耳的聚氯乙烯層、0. 6密耳的聚四氟氯乙烯層組成。如供應商所述，該膜的透濕氣率為每M小時每100平方英寸0. 025克。老化試驗在實施例C3-C5和實施例6-11中，每個實施例3個樣品，共制備27個試樣，使該試樣在提高的溫度下進行老化試驗，以模擬由于水蒸汽遷移穿過泡眼，在室溫或環境溫度下長期貯藏期間可能發生的，可能的產品水分損失。將每個冷凍指示器泡眼樣品稱重，以確定它的重量，以克為單位，精確至5位小數點，然后將該泡眼樣品置于保持在65°C的烘箱中 6周。在高于室溫下加熱提供加速的老化方法，允許在比可能以數月，例如12或對個月或更長時間測量的期望的有效期更短的時間范圍內進行試驗。定時從烘箱中取出樣品，再稱重，以評價水分損失，然后將樣品放回烘箱中。水分損失由減法計算。在每種情況中，水的起始重量均為約200mg。下表3顯示了獲得的一些結果。除了確定失重之外，還要每天觀察樣品，記錄指示器分散體的外觀變化，例如顏色的變化或粘度的增加。
表3 老化結果
權利要求
1.一種組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器適用于附接至宿主產物或與宿主產物相關，所述組合溫度暴露指示器包括(a)基體；(b)由所述基體支持的冷凍指示器；和(c)由所述基體支持的累積環境時間-溫度指示器；其中所述冷凍指示器可提供將所述冷凍指示器暴露于冷凍溫度的視覺指示，且所述累積時間-溫度指示器可提供將所述累積時間-溫度指示器暴露于預定的累積時間-溫度值的視覺指示。
2.權利要求1的組合溫度暴露指示器，其中以共同的顯示區域，提供由所述冷凍指示器和所述累積時間-溫度指示器提供的視覺指示，所述共同的顯示區域任選為組合顯示， 其中1個視覺指示的區域落在其它視覺指示的區域內。
3.權利要求1的組合溫度暴露指示器，其中通過所述冷凍指示器，將所述累積時間-溫度指示器支持在所述基體上。
4.權利要求1的組合溫度暴露指示器，其中所述冷凍指示器和所述累積時間-溫度指示器具有在視覺上相似的終點。
5.權利要求4的組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器包括參照區域，在它們的終點時所述參照區域的外觀與所述冷凍指示器和所述累積時間-溫度指示器的外觀相似。
6.權利要求1的組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器還包含閾值指示器， 該閾值指示器被支持在所述基體上，以指示所述組合指示器暴露于閾值以上的溫度。
7.權利要求6的組合溫度暴露指示器，其中所述冷凍指示器最初為透明的，所述累積時間-溫度指示器和所述閾值指示器兩者置于相對于觀察者的所述冷凍指示器下面，且通過所述冷凍指示器可觀察所述累積時間-溫度指示器和所述閾值指示器兩者。
8.權利要求7的組合溫度暴露指示器，其中所述累積時間-溫度指示器最初為透明的， 且通過所述累積時間-溫度指示器可觀察所述閾值指示器。
9.權利要求7的組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器具有可觀察的上表面和在所述上表面中的3個視窗，其中通過各自的每1個所述視窗，可分別觀察所述冷凍指示器、所述累積環境時間-溫度指示器和所述閾值指示器。
10.權利要求6的組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器包括RFID標記。
11.權利要求1的組合溫度暴露指示器，其中所述冷凍指示器包括(a)指示器體積；(b)分散于液體介質中的固體顆粒的指示器分散體，所述指示器分散體包含于所述指示器體積中，且當所述指示器分散體遭受冷凍時，能夠凝結提供不可逆的外觀變化；和(c)至少一個蒸氣阻斷元件，該元件圍繞所述指示器體積延伸，以防止液體蒸氣從所述指示器分散體損失。
12.權利要求1的組合溫度暴露指示器，其中所述冷凍指示器包括固體無機顏料顆粒在水性分散介質中的分散體，所述分散體顯示響應所述分散體冷凍的不可逆的外觀變化; 包含無機顏料分散體的指示器體積和用于觀察所述分散體的視窗，所述冷凍指示器任選包含附接裝置，所述附接裝置用于將所述指示器固定于待監測的宿主產物上。
13.權利要求1的組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器包括RFID標記。
14.一種組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器適用于附接至宿主產物或與宿主產物相關，所述組合溫度暴露指示器包括(a)基體；(b)由所述基體支持的冷凍指示器；和(c)由所述基體支持的閾溫度指示器；其中所述冷凍指示器可提供將所述冷凍指示器暴露于冷凍溫度的視覺指示，且所述閾值指示器可提供將所述閾溫度指示器暴露于預定的超過環境溫度的視覺指示。
15.權利要求14的組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器包括RFID標記。
16.一種組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器適用于附接至宿主產物或與宿主產物相關，所述組合溫度暴露指示器包括(a)基體；(b)由所述基體支持的冷凍指示器或閾溫度指示器；和(c)由所述基體支持的RFID標記；其中所述冷凍指示器可提供將所述冷凍指示器暴露于冷凍溫度的視覺指示，所述閾值指示器可提供將所述閾溫度指示器暴露于預定的超過環境溫度的視覺指示，且所述RFID 標記可提供關于所述宿主產物的數據。
17.一種提供任選為疫苗或注射器的易腐產品使用的方法，所述方法包括a)在分配點，將組合溫度暴露指示器附接至一批易腐產品單位的每一個單位；b)將所述批易腐產品單位運輸至使用點，各單位具有與其附接的組合溫度敏感指示器；c)在使用點，檢查所述組合指示器；和d)在使用點，選擇使用攜帶指示器的易腐產品，所述指示器顯示滿意的暴露指示。
18.權利要求17的方法，其中所述組合溫度敏感指示器響應冷凍暴露和累積的環境溫度暴露。
全文摘要
本發明涉及組合冷凍指示器。適用于附接至宿主產物或與宿主產物相關的組合溫度暴露指示器(90)具有基體、由基體支持的冷凍指示器(122)和也由基體支持的累積環境時間-溫度指示器(124)。冷凍指示器可提供將冷凍指示器暴露于凍結溫度或近凍結溫度的視覺指示，累積時間-溫度指示器可提供將累積時間-溫度指示器暴露于預定的累積時間-溫度值的視覺指示。也公開了組合冷凍指示器和閾溫度指示器；組合閾值指示器和累積溫度指示器；和三向組合指示器，該三向組合指示器可提供累積的過溫暴露、暴露于凍結溫度和暴露于閾值以上溫度的指示。
文檔編號G01K3/04GK102252771SQ201110109369
公開日2011年11月23日 申請日期2006年11月8日 優先權日2005年11月8日
發明者D·H·泰勒, D·史密斯, T·普魯西克 申請人:坦普泰姆公司