專利名稱：用于檢測冠狀動脈鈣化或疾病的方法和裝置的制作方法
用于檢測冠狀動脈鈣化或疾病的方法和裝置發明概述本發明總體上涉及根據組織對入射光的反應的組織狀態的確定。更具體地，本發明涉及使用個體的皮膚本征熒光來檢測冠狀動脈鈣化的方法和裝置。背景冠狀動脈疾病(CAD)是患有和未患有糖尿病的患者死亡的首要原因；然而，在這些群體中CAD的風險因子未完全明了。冠狀動脈鈣化(CAC)在I型和2型糖尿病患者中更嚴重并且出現年齡較早，是動脈粥樣硬化負荷的亞臨床標記，并且與流行和將來的臨床冠狀動脈疾病事件相關。參見，例如D. Dabelea等人，“The Coronary Artery Calcificationin Type I Diabetes (CACTI) Study，，，Diabetes 52:2833-9，2003; J. Rumberger 等人，“Electron-beam tomographic coronary calcium scanning:a review and guidelines for use in asymptomatic persons，，，Mayo Clin Proc 74:243-52，1999; J. Olson 等人，‘‘Coronary calcium in adults with type ldiabetes:a stronger correlate ofclinical coronary artery disease in men than in women, , Diabetes49:1571-8, 2000; YArad 等人，‘‘Prediction of coronary events with electron-beam tomography，，，JAm Coll Cardiol 36:1253-60，2000;P. Raggi 等人，“Identification of patients atincreased risk of unheralded myorcardial infarction by ^lectron-Beam ComputedTomography,，’ Circulation 101:850-5，2000; J. Rumberger 等人，“Coronary Calcium, asDetermined by Electron Beam Computed Tomography, and Coronary Disease onArteriogram，’’Circulation 91:1363-7，1995 ;和 R. Detrano 等人，‘‘Coronary calcium asa predictor of coronary events in four racial or ethnic groups,，’New EnglandJournal of Medicine 358:1336-45，2008。對于在患有或未患有糖尿病的患者中觀察到的CAC増加的一個假設機制是晚期糖化終產物(AGE)的積累。AGE和CAC兩者在患有糖尿病的患者中都増加，并且AGE已被證明誘導微血管周細胞的成骨細胞分化，由此增加血管 I丐化。參見 Z. Makita 等人，“ Reactive glycosylation endproducts in diabeticuraemia and treatment of rena_L failureパ Lancet 343:1519-22, 1994; A. Dawnay andD. Millar, “The pathogenesis and consequences of AGE formation in uraemia andits treatment，，，Ce 11 Mol Biol 44:1081-94，1998 ;N. Verzi jl 等人，“ Effect of CollagenTurnover on the Accumulation of Advanced Glycation End Products，，，J Biol Chem50:39027-31，2000 ;和 S. Yamagishi 等人，“Advanced glycation endproducts acceleratecalcification in microvascular pericytes,，’Biochemical and BiophysicalCommunications 258:353-7， 1999。AGE是由還原性糖與蛋白質、氨基酸或脂質上的游離氨基的Malliard反應形成的大蛋白復合物。許多AGE形成分子交聯鍵并且發熒光。由于某些真皮膠原質AGE例如戍糖素(pentosidine)和交聯素(crossline)含有突光交聯鍵，因此皮膚本征突光可以被量化并且充當膠原質AGE的新標記。參見V. Monnier等人,“Skin Collagenblycation, blycoxidation, and しrosslinking Are Lower in Subjects with Long-termIntensive verses Conventional Therapy of Type I Diabetes,，’Diabetes48:870-80，I999o 在 Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications (EDC)研究的 47 位參與者的初歩分析中，最近發現釆用來自VeraLight，Inc.的SCOUT DM皮膚熒光讀取器(SCOUT、SCOUT DM和VERALIGHTiVeraLighLInc.的商標)確定的皮膚本征熒光與神經病變、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿、CAC具有橫斷面關聯(cross-sectionally associated)，而與CAD 邊際關聯。參見 B. WJ Conway 等人，“Skin Fluorescence and Type IDiabetesiA NewMarker of Complication Risk，nDiabetes 57 (S I) : A287，2008。然而，僅對CAC 和神經病變觀察到獨立于腎功能的關系，這是重要的，因為AGE和CAC的積累在腎臟病中大大加快并且腎功能與AGE清除緊密結合。參見K. Taki等人，“Oxidative stress, advanced glycationend product, and coronary artery calcification in hemodialysis PatientsjnKianeyInt70:218_24，2006 ;和 Z. Makita等人，“Advanced glycation end products in patientswith diabetic nephropathy，，，New England Journal of Medicine325:836-42，1991。
另外，在新墨西哥心臟研究所(New Mexico Heart Institute)對155位參與者的研究顯示了皮膚熒光與冠狀動脈鈣化程度之間的顯著關系。在155位參與者中，143位沒有患糖尿病，這項研究是最早證明未患糖尿病受試者的皮膚熒光與CAC之間的關系的研究之
O使用熒光光譜法和多變量分析檢測個體中的疾病的非侵入性方法和裝置先前已經披露于美國專利7，139，598中，該專利通過引用結合在此。這種方法和裝置的繼續開發已經導致顯著的儀器和算法改進，這些改進增加了非侵入性地檢測疾病，尤其是2型糖尿病和前期糖尿病的準確度。這些儀器改進提供了與相比于現有技術中披露的儀器的更高的總信噪比、減少的測量時間、更好的可靠性、更嚴格的精確度、更低的成本和減小的尺寸。這些算法改進采用熒光光譜法通過準確非侵入性檢測疾病所需的信息的更有效提取來増加總準確度。因此，本發明提供了用于非侵入性地測量個體的皮膚本征熒光和CAC從而使得能夠客觀地確定冠狀動脈疾病風險的方法和裝置。
發明內容
本發明提供了用于非侵入性地檢測個體中的冠狀動脈鈣化的方法和裝置。該方法包括提供適合于測量個體的皮膚熒光的光譜裝置以及用該光譜裝置檢測個體的皮膚熒光。皮膚本征熒光可以用適合于從收集自體內組織的光譜信息確定所述組織的性質的光譜裝置來測量。照明系統提供在多個寬帶范圍處的光，所述光被傳送至光學探頭。該光學探頭接收來自照明系統的光并將它傳輸至體內組織，并接收響應于該寬帶光而漫反射的光、響應于該寬帶光由體內組織通過其熒光發射的光，或其組合。光學探頭將光傳送至光譜儀，光譜儀產生代表光的光譜性質的信號。分析系統從光譜性質確定體內組織的性質。安裝校準設備，以便它周期性地與光學探頭光學通信。該裝置可以用于從收集自組織的光譜信息確定疾病狀態，例如確定是否存在冠狀動脈鈣化、冠狀動脈疾病或其組合。照明系統提供在多個寬帶范圍處的光，所述光被傳送至光學探頭。光學探頭接收來自照明系統的光并將它傳輸至體內組織，并接收響應于該寬帶光而漫反射的光、響應于該寬帶光由體內組織通過其熒光發射的光，或其組合。光學探頭將光傳送至光譜儀，光譜儀產生代表光的光譜性質的信號。分析系統根據光譜性質確定體內組織的性質。安裝校準設備，以便它周期性地與光學探頭光學通信。該裝置可以包括在照明系統中的多個發光二極管(LED)或激光二極管，并可以包括至少ー個濾光片，該濾光片充分抑制來自LED、波長與在該組織中的感興趣的材料發出的熒光的光的波長相同的光。一些實施方案包括促進經由照明系統或經由光學探頭的均勻照明的ー個或多個光管。一些實施方案包括例如通過托架的旋轉可移動地安裝的LED或激光ニ極管，從而允許不同的LED或激光二極管選擇性地耦合至光學探頭。一些實施方案包括對由照明系統產生的光的實時監測，從而允許補償所產生的光的量的時間和/或溫度依賴性變化。一些實施方案包括特定的操作員顯示，包括合并觸摸屏界面的操作員顯示。ー些實施方案包括在光學探頭中的光纖，該光纖被布置成提供在組織的照明和來自組織的光收集之間的特定關系。一些實施方案包括光譜儀，該光譜儀產生代表沒有偽像例如幻像(ghostimage)和多余雜散光的光的光譜特性的信號。一些實施方案合并可包含熒光材料并允許測量反射和/或發射的熒光的校準設備。附圖簡要說明 合并在說明書中并形成說明書一部分的附圖舉例說明本發明，并與說明部分一起描述本發明。在附圖中，相似的元件用同樣的數字標識。圖I是可用來測量皮膚本征熒光的示例性光譜裝置的圖示。圖2是可用來測量皮膚本征熒光的示例性光譜裝置的圖示。圖3是適合于在本發明中使用的照明系統的示意圖。圖4是適合于在本發明中使用的照明系統的示意性等軸視圖。圖5是適合于在本發明中使用的照明系統的示意性等軸視圖。圖6是適合于在本發明中的照明系統中使用的發光二極管陣列的圖示。圖7是適合于在本發明中使用的光學探頭的示意圖。圖8是適合于在本發明中使用的光學探頭的示意圖(從與組織的界面看)。圖9是本發明實施方案的托架和校準設備的圖示。
圖10是根據本發明確定疾病分類的方法流程圖。圖Ila是適合于在本發明中使用的照明系統的前等軸視圖。Ilb是適合于在本發明中使用的照明系統的后等軸視圖。圖12是適合于在圖Ila和圖Ilb的示例性照明系統中使用的輪組件的一部分的示意圖。圖13是具有兩條照明通道的照明系統的示意性剖視圖。圖14是具有兩條輸入照明通道和一條檢測通道的分成三叉的光學探頭的示例性實施方案的等軸視圖。圖15是根據本發明的示例性光學探頭中的光纖的示意圖，該光學探頭提供兩種不同的照明-收集特性。圖16是適合于在本發明中使用的示例性光譜儀的示意圖。圖17是在CXD圖像傳感器上形成的示例性圖像的圖示，該CCD圖像傳感器具有360nm、435nm、510nm、585nm和660nm的多個波長以及通過CCD像素的垂直疊加(binning)產生的相應光譜。圖18是適合于在本發明中使用的示例性光譜儀的示意圖。圖19是適合于在本發明中使用的示例性光譜儀的示意圖。
圖20是根據本發明的裝置的示例性實施方案的圖示。圖21是使用本發明獲得的OGTT和FPG篩選分類的比較的圖示。圖22是使用本發明獲得的接受者-操作員特性的圖示。圖23展示了對于SVR分類 ，就對疾病的敏感性而言根據本發明的數據規則化對皮膚熒光光譜的效果的總結果。圖24展示了對男性/深色皮膚的個體子模型的數據規則化效應的結果。圖25展示了對男性/淺色皮膚的個體子模型的數據規則化效應的結果。圖26展示了對女性/深色皮膚的個體子模型的數據規則化效應的結果。圖27示出對女性/淺色皮膚的個體子模型的數據規則化效應的結果。圖28是皮膚熒光的年齡依賴性的圖示。圖29是皮膚顏色監測的圖示。圖30是關于性別的光學分離的接受者操作員特性的圖示。圖31是關于葡萄糖耐量降低的檢測的接受者操作員特性的圖示。圖32是關于葡萄糖耐量降低的檢測的接受者操作員特性的圖示。圖33是適合于與本發明ー些實施方案使用的示例性LED驅動電路的示意圖。圖34是在本發明ー些實施方案中有用的示例性光源子系統的示意圖。圖35是結合本發明ー些示例性實施方案有用的電路的示意圖。圖36是由于環境溫度的故意擾動引起的6個不同LED的輸出能量漂移的實例的圖示。圖38 (A、B、C)是適合干與本發明ー些實施方案使用的示例性校準維護設備的示意圖。圖39是由CXD像素陣列的ニ維結構產生的ニ維衍射圖樣的圖示。圖40是具有反射的激發和疊加的激發“幻像”的組織反射和熒光光譜的圖示。圖41是適合于在本發明ー些實施方案中使用的平面外利特羅裝置設計的示意圖。圖42是朝著光柵的凹面看的端視圖。圖43是黑色素、血紅蛋白、水和蛋白質(即，膠原質、彈性蛋白)在150nm至IlOOnm的光譜區域上的吸收系數的圖示。圖44是顯示皮膚本征熒光三分位組(tertiles)的中位(log 10)冠狀動脈鈣化的圖形。圖45是用于檢測總體積CAC評分>0、>200，和>400的患有I型糖尿病的患者的冠狀動脈鈣化(CAC)的接受者操作員特性曲線的圖形集合。圖46是顯示用總體積CAC評分>200的大多數未患糖尿病的患者同期組群的簡單皮膚本征熒光總和用于檢測冠狀動脈鈣化的接受者操作員特性曲線的圖形。圖47是顯示使用多變量線性判別分析法分析總體積CAC評分>20的大多數未患糖尿病的患者同期組群的皮膚本征熒光光譜用于檢測CAC的接受者操作員特性曲線的圖形。實施本發明的方式和エ業實用性 本發明使用在皮膚本征熒光、皮膚膠原AGE標記、與CAC之間的關聯。AGE水平的增加已經與血液透析患者冠狀動脈的動脈I丐化、患有冠狀動脈疾病的糖尿病患者胸廓內動脈的內側壁鈣化、以及患有神經病變的糖尿病患者四肢的內側壁鈣化關聯。參見K. Taki等人，“Oxidative stress,advanced glycation end product, and coronary arterycalcification in hemodialysis patients，，，Kidney Int 70:218-24，2006;N. Sakata等人，‘‘Calcification of the Medial Layer of the Internal Thoracic Artery inDiabetic Patients: Relevance of Glycoxidation，，，J Vasc Res 40:467-574，2003;M.Edmonds 等人，‘‘Medial arterial calcification and diabetic neuropathy，，，BritishMedical Journal 284:928-30，1982 ;和 F.Goebel and H. Fuessl，“Mockenberg，ssclerosis after sympathetic denervation in diabetic and non-diabeticsubjects, nDiabetologia 24:347-50，1983。本發明方法使用在皮膚本征熒光、AGE標記和冠狀動脈鈣化嚴重性之間的年齡和腎損害獨立性關系。該方法也利用與CAC進展的獨立于年齡和腎功能(血清肌酸酐)以及腎損害(白蛋白排泄率)的關系。該方法進ー步利用在皮 膚本征熒光和與冠狀動脈疾病關聯的臨床上顯著的閾值的CAC之間的關聯。在皮膚本征熒光與冠狀動脈鈣化之間的關聯的研究糖尿病并發癥流行病學研究(EDC)同期組群是17歲之前在Children’s Hospitalof Pittsburgh診斷為患有I型糖尿病的定義明確的人群(n=658)。參見T. orchard等人，“The prevalence oi complications in insulin-dependent diabetes mellitusby sex and duration!Pittsburgh Epidemiology of Diabetes CompiicationsStudy-II，，，Diabetes 39:1116-24，1990 ; and T. orchard 等人，“ Factors associatedwith the avoidance of severe complications after 25years of insulin-dependentdiabetes mellitus:Pittsburgh Epidemiology of Diabetes ComplicationsStudy-I，” Diabetes Care 13:741-7，1990。在研究基線(1986-1988)處的平均年齡和糖尿病持續時間分別為28歲和19年。參與者通過調查和體檢每兩年跟蹤一次。來自EDC研究的105位參與者(96%白種人)先前在隨訪的第16或第18年經歷冠狀動脈鈣化(CAC)電子束斷層掃描(EBT，GE-Imatron C-150)，他們在第20年的隨訪期期間同意參與針對糖尿病并發癥的非侵入性皮膚光譜學子研究(Noninvasive Skin Spectroscopy Substudy forDiabetes Complications)，為ー種橫斷面研究。所有程序都由匹茲堡大學機構審查委員會(Institutional Review Board of the University of Pittsburghy^80位參與者先前已在10年隨訪期期間(1996-1998)測量了 CAC，并包括在CAC進展的子分析中。在最少2個鄰近的心臟切片中使用130亨斯菲爾德單位的密度來設定閾值鈣測定。通過80%的R-R間隔處的ECG信號觸發掃描。基于各向同性插值計算總體積CAC評分并且用于分析。參見T. Callister等人，“Coronary arterydisease: improved reproducibilty of calcium scoring with electron beam CTvolumetric method，”Radiology 208:807-14，1998。在 CAC 評估時，如先前所描述收集了皮膚本征焚光協變量數據。參見T. Orchard等人，“The prevalence of complications ininsulin-dependent diabetes mellitus by sex and duration:Pittsburgh Epidemiologyof Diabetes Complications Study-II, diabetes 39:1116-24，1990 ;和T. orchard等人，“Factors associated with the avoidance of severe complications after 25yearsof insulin-dependent diabetes mellitus!Pittsburgh Epidemiology of DiabetesComplications Study-I, ”Diabetes Care 13:741-7，1990。測定血液樣品中的脂質、月旨蛋白、糖基化血紅蛋白、以及肌酸酐。通過肝素和猛程序，脂質研究臨床(Lipid ResearchClinics)方法的ー種改進，來測定高密度脂蛋白(HDL)膽固醇。參見G. Warnick和J. Albers, “Heparin_Mn2+quantification of high density lipoprotein cholesterol:Anultrafiltration procedure for lipemic samples,，，Clin Chem 24:900-4, 1978 ；和National Institutes of Health DoH, Education, and Welfare, Lipid Research ClinicsProgram(NIH pub no. 75-628)Washington, D. C. :U. S. Government Printing Office;1975。通過酶法測量膽固醇。參見 C. Allain 等人,“Enzymatic determination of total serumcholesterol, ”Clin Chem 20:470-5,1974。非高密度脂蛋白膽固醇計算為總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇之間的差值。用DCA 2000分析儀(Bayer，Tarrytown, NY, USA)測量初始Ale,并使用重復分析所得的回歸公式(DCCT HbAlc= [EDC HbAlc-L 13]/0. 81)轉化成糖尿病控制和并發癥試驗(DCCT)調準的(aligned) HbA1。值。通過免疫濁度測定法測定尿白蛋白。使用測距儀測量身高，使用平衡梁式天平測量體重。根據體重(公斤)除以身高(米)的平方，計算身體質量指數(BMI)。經過5分鐘的休息時間之后，根據標準化方案通過隨機零點血壓計測量血壓。利用第二和第三讀數的平均值分析血壓水平。CAD的病史定義為心肌 梗死、缺血(Minnesota Codesl. 1-1. 3,4. 1-4. 3,5. 1-5. 3 和 7. I)、血管重建，或 EDC 臨床診斷心絞痛。使用三種SCOUT DM (VeraLight, Inc.，Albuquerque, NM)皮膚突光分光儀,從前臂掌側的皮膚非侵入性地測量皮膚本征熒光，如下面更詳細描述的。用集中在375nm處的LED光源激發皮膚熒光，并在441-496nm范圍內檢測。在激發和發射區域兩者測量皮膚反射，并將其用來補償由于黑色素和血紅蛋白引起的吸光度。本征熒光校正用以下方程表示，
/W = ——型—
a, '其中入是發射波長。參見E. Hull 等人，“Noninvasive, opticaldetection ofdiabetes:modeI studies with porcine skin,，，Opt Expressl2:4496-510，2004。將測得的熒光FU )分別除以在激發和發射波長處的反射值Rx和Rmひ)。通過無量綱指數kx和km 調整該反射率值。參見 B. WJ Conway 等人,“Skin Fluorescence and Type IDiabetes: ANew Marker of Complication Risk,’Diabetes 57 (SI) :A287, 2008。對于這些分析,kx=0. 6而1^=0. 2。對在441nm至496nm光譜區域內的所得本征突光fひ)進行積分,從而給出皮膚本征熒光評分。統計分析將CAC體積評分值加I之后，對它們進行自然対數轉換。利用學生t檢驗和卡方檢驗來檢查CAC流行率的單變量相關。利用逐步選擇的邏輯回歸分析來確定皮膚本征熒光與冠狀動脈鈣化流行率的獨立關聯。使用接受者操作員特性(ROC)曲線來確定皮膚本征熒光檢測總體積CAC評分>0、>200和>400的閾值的CAC的辨別能力。使用Spearman相關來確定皮膚本征熒光與CAC的嚴重性，即，總體積CAC評分的關聯。使用逐步選擇的線性回歸分析來確定皮膚本征熒光與CAC嚴重性的獨立關聯。對于CAC進展分析，進展被定義為平方根轉換的 CAC 評分的 >2. 5 的變化。參見 J. Hokanson 等人,“Evaluating changes in coronaryartery calcium:an analytic method that accounts for InterScan variability,，，AMJ Roentgenol 182:1327-32,2004。比值比和回歸系數表示為連續變量的每個標準偏差變化。研究結果有關CAC流行率(最新評定)的研究參與者的特性在表I中給出。71%的研究參與者患有某些可測量的CAC。患有CAC的參與者的情況是較年老、糖尿病的持續時間較長、皮膚本征熒光較高、白蛋白排泄率較高、糖尿病長期并發癥流行率較高、舒張壓邊際地較低、以及邊際地更可能經歷血脂或高血壓藥物治療。在表I中，*表示總體積鈣化評分廣表示Fisher精確P-值；除了皮膚本征熒光之外，還在CAC評估時測量了風險因子。
權利要求
1.ー種檢測個體中的冠狀動脈鈣化的方法，包括 a.提供配置用于測量個體皮膚熒光的光譜裝置； b.用該光譜裝置檢測個體的本征皮膚熒光；以及 c.根據該本征熒光確定冠狀動脈鈣化的量度。
2.如權利要求I所述的方法，其中冠狀動脈鈣化的量度是定量測量。
3.如權利要求I所述的方法，其中冠狀動脈鈣化的量度是定性測量。
4.如權利要求I所述的方法，其進ー步包括確定涉及個體的ー種或多種另外的因子，并且其中確定冠狀動脈鈣化的量度包括根據本征熒光確定冠狀動脈鈣化的量度和根據所述ー種或多種另外的因子確定冠狀動脈鈣化的量度。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述ー種或多種另外的因子包含下列的一種或多種受試者年齡、性別、種族、吸煙(即目前吸煙者、先前吸煙者與從不吸煙者，吸煙年包數或目前吸煙者吸煙持續時間)、腎功能(估計的腎小球濾過率、白蛋白排泄率)、腰圍、腰臀比、BMI、收縮壓和/或舒張壓、血壓藥物的使用、高血壓的診斷、脂質水平、膽固醇藥物(例如他汀類藥物)的使用、空腹葡萄糖濃度、糖基化血紅蛋白濃度(HbAlc)、隨機葡萄糖濃度、響應于葡萄糖激發試驗的葡萄糖濃度、果糖胺、1，5-脫水-D-山梨醇、C-反應蛋白、其他炎癥標記或氧化應激標記(例如異前列烷)。
6.一種針對冠狀動脈鈣化、冠狀動脈疾病或其組合將個體分類的方法，包括確定所述個體的皮膚本征熒光的量度，以及根據有關皮膚本征熒光和風險的模型將個體風險分類。
7.如權利要求6所述的方法，進ー步包括確定涉及個體的ー種或多種另外的因子，并且其中根據有關皮膚本征熒光和風險的模型將個體風險分類包括從有關(a)皮膚本征熒光和一種或多種其他因子以及(b)風險的模型將個體風險分類。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述ー種或多種另外的因子包括下列的一種或多種受試者年齡、性別、種族、吸煙(即目前吸煙者、先前吸煙者與從不吸煙者，吸煙年包數或目前吸煙者吸煙持續時間)、腎功能(估計的腎小球濾過率、白蛋白排泄率)、腰圍、腰臀比、BMI、收縮壓和/或舒張壓、血壓藥物的使用、高血壓的診斷、脂質水平、膽固醇藥物(例如他汀類藥物)的使用、空腹葡萄糖濃度、糖基化血紅蛋白濃度(HbAlc)、隨機葡萄糖濃度、響應于葡萄糖激發試驗的葡萄糖濃度、果糖胺、1，5-脫水-D-山梨醇、C-反應蛋白、其他炎癥標記或氧化應激標記(例如異前列烷)。
8.如權利要求I所述的方法，其中所述光譜裝置包括 a.ー個照明系統，其被適配為產生在多個寬帶范圍處的光； b.ー個光學探頭，其被適配為接收來自該照明系統的寬帶光并將所述寬帶光傳輸至體內組織，并接收響應于所述寬帶光而漫反射的光、響應于所述寬帶光由體內組織通過其熒光發射的光，或其組合； c.ー個校準設備，其被周期性地放置成與所述光學探頭光學通信； d.ー個光譜儀，其被適配為接收來自該光學探頭的光并產生代表該光的光譜性質的信號；以及 e.ー個分析系統，其被適配為根據所述光譜性質信號確定所述體內組織的性質。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述校準設備包括熒光材料。
10.如權利要求9所述的方法，其中當該校準設備被放置成與所述光學探頭光學通信時，它基本上阻止環境光到達所述光學探頭。
11.如權利要求9所述的方法，其中該校準設備包括反射材料。
12.如權利要求9所述的方法，其中所述校準設備包括外殼，所述外殼限定具有壁的腔室，熒光材料設置在這些壁的至少一部分上，反射材料設置在這些壁的至少一部分上，其中該外殼具有第一末端，當該腔室被放置成與該光學探頭光學通信吋，該第一末端被適配為基本上阻止環境光到達該光學探頭。
13.如權利要求12所述的方法，其中該腔室具有基本上球形的形狀。
14.如權利要求12所述的方法，其中該腔室具有橫截面，該橫截面用由該校準設備反射的光和由該校準設備發射的熒光提供該光學探頭的均勻照明。
15.如權利要求8所述的方法，其中所述光譜裝置進ー步包括操作員顯示器，所述操作員顯示器被適配為傳送涉及所確定的組織性質的信息，其中該顯示器與該裝置安裝在一起，使得該顯示器可以在兩個角度尺寸上進行調整，以及其中該操作員顯示器包括ー個觸摸屏，所述觸摸屏被適配為響應于操作員對該屏幕的接觸而接受來自所述操作員的輸入。
16.如權利要求15所述的方法，其中可以調整該顯示器，使得其組織正在被該裝置采樣的人不能看到該顯示器。
17.如權利要求8所述的方法，其中該光譜裝置進ー步包括臂定位元件，該臂定位元件被適配為相對于該光學探頭定位人的臂，從而使該光學探頭與前臂的一部分處于光通信，并且其中該臂定位元件具有凹面形狀，所述凹面形狀以基本上阻止環境光被該光學探頭檢測到的方式使所述前臂與該光學探頭通過接ロ連接。
18.如權利要求8所述的方法，其中該光譜裝置進ー步包括臂定位元件，該臂定位元件被適配為相對于該光學探頭定位人的臂，從而使該光學探頭與前臂的ー處于光通信，并且其中該臂定位元件基本上是不透明的。
19.如權利要求8所述的方法，其中該光譜裝置進ー步包括臂定位元件，該臂定位元件被適配為相對于該光學探頭定位人的臂，從而使該光學探頭與前臂的一部分處于光通信，并且其中該臂定位元件的靠近該光學探頭的部分具有選自下組的顏色，該組由以下各項組成藍色、紫色、灰色和黑色。
20.一種確定受試者的CAC值、或者檢測受試者是否具有超過預定閾值的臨床上顯著的CAC的方法，該方法包括 確定受試者皮膚的一部分的本征突光； 根據該本征熒光確定受試者的CAC值、或者檢測受試者是否具有超過預定閾值的臨床上顯著的CAC。
21.如權利要求20所述的方法，其中確定所述本征熒光包括確定在多個波長的每個波長處的皮膚本征熒光的總和。
22.如權利要求21所述的方法，其中確定該CAC值或檢測臨床上顯著的CAC的步驟，包括使用使CAC與本征熒光總和以及下列的一種或多種相關的多變量模型受試者年齡、性別、種族、診斷的I型或2型糖尿病、膚色(如通過整個熒光發射帶的皮膚反射總和量化的膚色)、吸煙(即目前吸煙者、先前吸煙者與從不吸煙者，吸煙年包數或目前吸煙者吸煙持續時間)、腎功能(估計的腎小球濾過率、白蛋白排泄率)、腰圍、腰臀比、BMI、收縮壓和/或舒張壓、血壓藥物的使用、高血壓的診斷、脂質水平、膽固醇藥物(例如他汀類藥物)的使用、空腹葡萄糖濃度、糖基化血紅蛋白濃度(ffiAlc)、隨機葡萄糖濃度、響應于葡萄糖激發試驗的葡萄糖濃度、果糖胺、1，5-脫水-D-山梨醇、C-反應蛋白、其他炎癥標記或氧化應激標記(例如異前列烷)。
23.如權利要求22所述的方法，其中該多變量模型使用下列的ー種或多種多重線性回歸、偏最小二乗法回歸、主成分回歸、多變量自適應回歸樣條(MARS)、廣義線性模型(GLM)和支持向量回歸(SVR)。
24.如權利要求22所述的方法，其中該多變量模型接收包含本征熒光和下列的ー種或多種的信息向量作為輸入受試者年齡、性別、種族、診斷的I型或2型糖尿病、膚色(如通過整個熒光發射帶的皮膚反射總和量化的膚色)、吸煙(即目前吸煙者、先前吸煙者與從不吸煙者，吸煙年包數或目前吸煙者吸煙持續時間)、腎功能(估計的腎小球濾過率、白蛋白排泄率)、腰圍、腰臀比、BMI、收縮壓和/或舒張壓、血壓藥物的使用、高血壓的診斷、脂質水平、膽固醇藥物(例如他汀類藥物)的使用、空腹葡萄糖濃度、糖基化血紅蛋白濃度(HbAlc)、隨機葡萄糖濃度、響應于葡萄糖激發試驗的葡萄糖濃度、果糖胺、1，5-脫水-D-山梨醇、C-反應蛋白、其他炎癥標記或氧化應激標記(例如異前列烷)。
25.如權利要求22、23、24中的任一項所述的方法，其中多變量模型使用下列的ー種或多種多重線性回歸、偏最小二乗法回歸、主成分回歸、多變量自適應回歸樣條(MARS)、廣義線性模型(GLM)和支持向量回歸(SVR)。
26.如權利要求22、23、24中的任一項所述的方法，其中使用多變量模型包括從基于下列的一種或多種的多個多變量模型中選擇多變量模型受試者的性別、受試者的年齡、受試者的種族，或受試者的膚色。
27.如權利要求22、23、24中的任一項所述的方法，其中使用多變量模型包括組合(也稱為集成)多個多變量模型的輸出。
28.ー種指示受試者是否需要診斷性CAC測量的方法，包括如果如權利要求20至27中的任一項所述的方法指示CAC高于ー個閾值，則指示需要診斷性測量。
29.基本上如所描述的方法和裝置。
全文摘要
冠狀動脈鈣化(CAC)在糖尿病患者的較早年齡出現，在患有或未患有糖尿病的受試者中是冠狀動脈疾病(CAD)的風險因子。CAC增加的一個假設機制是晚期糖化終產物(AGE)在脈管系統中加速積累。因為某些膠原質AGE發出熒光，所以皮膚本征熒光(SIF)可以用作膠原質AGE水平的新標記。本發明提供了用于檢測SIF的方法和裝置，所述SIF可以是CAD風險的有用標記和治療靶標。
文檔編號G01N21/64GK102762978SQ201080061645
公開日2012年10月31日 申請日期2010年11月17日 優先權日2009年11月17日
發明者巴奇亞·康威, 特雷弗·奧查德, 約翰·D·梅納德, 納撒尼爾·馬特爾 申請人:巴奇亞·康威, 特雷弗·奧查德, 薇拉萊特公司