專利名稱：自流測定系統的制作方法
技術領域：
本發明大體涉及體液中物質的連續測定。特別地，本發明可用于測定作為病理狀態指示物的物質，且采樣探針可以置于血管中。
背景技術：
眾所周知，存在于身體中的特定物質可以作為身體各種病理狀態的指示物。這樣 的物質下文稱為指示物質。指示物質的例子有葡萄糖、乳酸鹽、丙酮酸鹽、丙三醇、谷氨酸鹽和谷氨酰胺、細胞因子和心臟特異酶。可以指示、檢測或預測的病理狀態包括局部缺血、低血糖、高血糖、敗血癥、細胞膜破壞或脂解、血管痙攣、代謝紊亂和炎癥疾病。通過測定指示物質，可以在其導致臨床癥狀之前檢測到病理狀態。甚至可能檢測到最終可導致病理狀態的過程和條件。在許多情況中，具有從血流或組織液中直接測定指示物質的濃度的可行性是有利的。然而，直到目前還不存在適合臨床應用的用于連續測定指示物質的任何系統。
背景技術：
中所知的系統都具有不同的缺陷。
背景技術：
的系統的常見缺點的例子有，廣泛存在測定滯后的問題和這些系統所測定的現象是病理狀態的結果，例如局部缺血。這明顯是不利的。測定滯后的意思是，從采集樣品的時刻到得到該樣品測定值的時刻之間會經過一段時間。而且，背景技術的系統中，通常只能在每個測定值之間經過相對長的時間間隔之后才能獲得測定值，例如，當樣品流體收集在微量樣品管中時。在根據現有技術的另一系統中，先從病人身上抽出血液樣品，然后用血氣分析儀進行分析。在也是根據現有技術的另一系統中，將帶有半滲透膜的微透析探針插入病人的靜脈中。將灌注液泵入入口管腔(lumen)，然后使其進入位于膜里面的微透析室。灌注液吸收血液中的透過膜的物質，并進入探針的出口管腔，然后流經傳感器，在傳感器中測定所述物質。US-A-5 078 135描述了一種測定系統，將藥物向大鼠給藥，并將微透析探針置于大鼠靜脈中。使用質譜儀對透析液進行分批分析，以獲得藥物動力學數據。US-A1-2004/0191848描述了一種用于測定組織液中葡萄糖濃度的系統。所述系統使用的微透析探針被提供了已含有葡萄糖的灌注液。灌注液中的葡萄糖濃度用自適應控制法進行控制。鑒于現有技術，需要一種可用于監測重癥監護病人狀態的更可靠和精確的測定系統。
發明內容
本發明的目的在于提供一種相對于背景技術改進了的測定系統。此外，本發明的目的還在于提供用于測定體液中的物質的實時含量的裝置，其具有適當的精確度且不會太滯后。本發明的目的還在于提供一種測定探針，其結構被簡化，且可以在沒有通常帶有的泵和其他配件(例如微透析設備)的情況下操作。這些目的可以通過根據所附的獨立權利要求的配置方案和方法而實現。
簡單地說，本發明提供了一種用于使體液中物質的測定更簡單和更精確的系統的解決方案。本說明書中使用的術語“分析物”是用于限定被從探針輸送到傳感器、然后進行分析的流出物。術語“超濾”是指以壓力迫使液體透過半滲透膜的膜過濾。懸浮的固體和高分子量的溶質被截留，而水和低分子量的溶質透過所述膜。術語“探針”是指適于插入活體的導管或探針。術語“膜”是指微孔的半滲透結構。術語“流動管腔”是指有效地承載流體流向探針的膜和/或從探針的膜流出的探針內部通道。以下部分使用的術語“自發流或自發流體流”意思是，在沒有任何供能裝置，比如 泵的情況下，完全由增壓體液產生的流。在其他術語中，沒有使用外部或體外的力來產生透過膜并進入流動管腔的流。總體上，本發明涉及一種適于插入增壓體液中、且適于接收隨后被分析的流體流的探針。所述探針包括基本為圓柱形的細長主體，所述主體具有近端部分、遠端部分和至少一個覆有膜的腔室部分。所述腔室部分與流動管腔流體連接。所述探針主體具有一個用于輸送自發流體流的單獨的流動管腔，所述自發流體流從透過膜的體液連續獲得，從探針的腔室輸送到近端部分，用于接下來的對增壓體液中的一種或多種物質的濃度測定。在本文中，術語“一個單獨的流動管腔”意思是，所述探針沒有任何其他的流動管腔，或所述探針包括一個或多個不可操作的流動管腔，例如從腔室部分延伸到近端部分的常見的被堵住的流動管腔。所述探針進一步優選包括從所述腔室延伸到所述單個流管腔的通孔，以形成流體流的通道。在一個實施方式中，所述腔室的橫截面基本上為環形，且沿著探針主體以大致圓柱形橫向延伸，并以單獨的通孔與單獨的流動管腔連通，以實現流體連通。本發明的一個重要方面是，所述膜的選擇要考慮到體液中的壓力，以實現超濾，并由此產生透過膜的且在探針的管腔中以I到50ia/min的流速范圍進行自發流體流。增壓體液會具有大約2-250mmHg的平均壓力。在動脈中收縮壓為大約80-200mmHg，舒張壓為大約50-120mmHg，在靜脈中壓力在2_8mmHg的范圍內。為了實現本發明定義的超濾和流體流，所述膜應選擇具有合適的液體滲透性、膜面積、厚度以及適于接觸體液的合適孔徑和表面粗糙度。一般地，可用于本發明的膜的液體滲透性(Lp)可在大約I到150*l(T4cm/(bar*s)內變化。對于動脈探針，合適的液體滲透性為大約5到50*10_4cm/(bar*s),以獲得探針內大約2到lOyl/min的合適流體流速。通過選擇合適的膜參數來選擇合適的探針內流速是在本發明的構思之內的。一方面，過低的流速將產生從流體透過膜進行收集的時刻到攜帶的分析物到達傳感器或采樣功能件(function)的時刻之間不可接受的延遲時間。另一方面，過高的流速會產生因耗盡身體位點的體液而引發臨床并發癥的風險，且造成不必要的浪費。優選的探針的膜的表面積在5到500mm2范圍內，更優選為大約30到200mm2，并且膜的厚度為30到80 u m。所述探針通常可以適于插入血管中且長度為大約5到60cm，而單獨的流動管腔的內部直徑為大約0. 05到0. 3mm，優選為大約0. 15mm。特別適合用于插入動脈中的所述探針的膜的液體滲透性為5-50*10_4cm/ (bar*s)，膜面積為30到200mm2，厚度為30到80 u m。
特別適合動脈應用的探針包括大約50-250mm長的、外部直徑為大約0. 7-1. 4mm的導管，大約0. 1-0. 3mm的內部流動管腔，外部直徑為大約0. 9-1. 6mm、壁厚為大約30-80 u m、表面積為大約30_100mm2和液體滲透性為大約20_50*l(T4cm/(bar*s)的中空纖維型膜。應當理解，上述數值是大概的，可依據放置探針的動脈的情況進行調整。用于動脈應用的探針的一個可行的實施方式包括大約70mm長的、外部直徑為大約I. Imm的導管,大約0. 15mm的內部流動管腔,夕卜部直徑為大約I. 3mm、壁厚為大約50 y m、表面積為大約60mm2和液體滲 透性為大約40*10_4cm/(bar*s)的中空纖維膜。所述探針還可以通過包括傳感功能進一步適用于連續測定，或適于收集用于其他類型分析的至少一種樣品。所述探針還可以包括用于流體輸送以外的其他常規目的另外的管腔，例如可以直接通向(不通過任何膜)增壓體液。在另一方面，本發明涉及一種制造探針的方法，所述探針用于插入增壓體液中，以探知透過與體液流動管腔相接觸的膜的連續流體流，所述體液流動管腔從探針的遠端部分向近端部分延伸，用于體液中的一種或多種化合物的采樣或感知。所述方法一般包括以下步驟提供具有內部流動管腔的細長的探針主體，所述內部流動管腔與可覆有膜的腔室連通；估計所選擇的身體位點中的體液壓力范圍；選擇在所估計的體液壓力范圍內可提供流速為大約l_50ia/min的自發流體的膜；和最后將所述膜密封地覆于探針的腔室上。根據上文所討論的、參考所提到的對于獲得在探針中需要的流速而言重要的膜的特征進行的對體液的壓力范圍的考慮，選擇合適的膜。細長的探針主體可以具有與腔室連通的單獨的流動內部管腔，和連通腔室與管腔的單獨的通孔，或者可選地，還具有被制作成不能進行流體輸送操作的一個或多個另外的內部流動管腔，比如通過用塞子實現。所述方法可以包含從一套膜中選擇膜，其中每個膜具有特定的液體滲透性、面積和適合的體液壓力范圍。在另一方面，本發明還涉及一種用于測定壓力為大約2到250mmHg的增壓體液中的一種或多種物質的濃度的方法。所述方法包括如下步驟將上文所述探針插入含有增壓體液的身體位點；形成通過探針的膜的自發流體流,并將至少一部分的所述流體流輸送至與探針出口相鄰的傳感器，或輸送至探針配備的取樣功能件，并連續檢測體液中的物質或分析收集到的樣品。仍然根據本發明的另一方面，還提供了一種用于測定增壓體液中的一種或多種物質或分析物的濃度的自流系統。所述系統包括上述的探針和適于接收和分析流體的傳感器。所述傳感器與上述探針的出口管腔連接。所述傳感器持續地向監測裝置提供數據。上述方法和配置方案可以用于以適當的精確度和合理的響應時間對增壓體液中的實時的物質含量進行連續測定。本發明進一步的特征和優點將在具體實施方式
部分中展示。
現在以示例性的實施方式和參考附圖對本發明進行更詳細的描述，其中圖I為示出了根據一個實施方式對增壓體液y中的物質進行分析的技術方案的基本概覽圖。圖2為示出了根據另一個實施方式的用于對增壓體液中的物質進行分析的系統的框圖。圖3為根據另一個實施方式的探針的縱向截面的部分示意圖。
圖4a為根據實施例的探針的橫向截面示意圖。圖4b為根據另一個實施方式的探針的橫向截面的部分示意圖。圖5示出了應用根據本發明的具有置于試驗動物動脈血中的探針的系統的測定結果。
具體實施例方式在具體描述本文所述的系統之前，應當理解這個系統并不限于所描述的裝置的具體部件或所描述的方法的 具體步驟，因為這樣的裝置和方法是可以變化的。還應當理解，本文使用的術語僅僅是為了描述具體的實施方式，而不是用于限定。必須注意到，除非上下文中另有明確所指，在說明書和所附的權利要求書中使用的單數形式“一”、“一”和“該”還包含了復數的指示物。因此，例如，提到的“一種物質”包括多于一種的這樣的物質，等等。根據圖1，對根據一個實施方式的用于連續測定增壓體液中的物質的自流測定系統100進行描述。測量探針102被插入了病人104的增壓體液中。通常，所述增壓體液為病人的合適的動脈、例如橈動脈中的血流。然而，本發明并不限定于動脈中物質的測定；本領域技術人員可以容易地以所述方式將所述方法調整為適于對任何其他增壓體液中的物質進行測定，例如任何增壓的動脈或靜脈。通常地，體液的壓力在2到250mmHg的范圍內。探針102通過傳感器108與監測裝置106連接。探針102、監測裝置106和傳感器108將在以下的實施方式中進行更詳細的描述。根據該實施方式，探針的長度為5-60cm。應當注意，即使上述的自流系統適用于連續測定，本領域技術人員也會容易地認識到如何修改所述系統以使得例如能夠實現用于體外分析的樣品的收集。現根據示出了框圖的圖2描述根據另一個實施方式的用于測定一種或多種物質或分析物的濃度的自流系統200。自流系統200包括探針202、傳感器210、監測裝置212以及廢水儲存器214。探針202被插入到病人(未示出)合適的增壓體液中。探針202進一步包括出口管腔204，一個或多個用于連接探針202的外表面與出口管腔204的通孔(未示出)，以及覆在所述通孔上的界面206。在這個實施方式中，所述膜的與體液接觸的部分的表面十分平滑。傳感器210放置于臨近出口管腔204的近端，當來自增壓體液的至少一種物質從病人經過出口管腔204透過膜并進入傳感器210時，傳感器210檢測所述物質的濃度。然而，本發明并不限于此；可選地，傳感器210可以放置于出口管腔204中。根據這個實施方式，傳感器210與探針202的出口管腔204的近端連接，并將與檢測到的濃度相關的數據傳輸至監測裝置212。傳感器210和監測裝置212可以無線連接或通過直接電纜連接。這樣的監測裝置可以以計算機顯示器、顯示設備等方式實現。此外，傳感器210為流過型傳感器，通過傳感器210的流體流被收集到廢水儲存器214中。流體流的收集使得能夠對流體流做進一步分析，例如進行體外的分光光度法分析。還應當注意到，本發明并不限于上述的自流系統100、200的實施方式，本領域技術人員能夠容易地認識到如何對自流系統100,200進行修改，例如通過省略廢水儲存器214，通過選擇替代的傳感器類型和/或另外類型的監測裝置等。現根據示出了探針300的部分縱向截面圖的圖3，對根據一個特殊的實施方式設計的探針300進行說明。探針300包括主體302和膜304。探針主體302部分地具有出口管腔306，和至少一個連接探針主體302的外側與出口管腔306的通孔308。探針主體302覆有膜304。選擇的半透膜304在有關液體滲透性Lp、表面積以及孔徑和面向增壓體液的表面粗糙度方面具有特殊性質。根據這個實施方式，所述膜為來自金寶(Gambro)公司的PAES中空纖維膜，其外部直徑為I. 55mm，壁厚為大約50 u m。液體滲透性Lp也被稱為液壓滲透性、液壓傳導率或過濾系數(Kf)，為6. 6*10_4cm/(bar*s)，膜的表面積為大約195mm2。在表面粗糙度，孔徑和其他全部的膜性質的方面適用于本應用和本發明討論的其他應用的膜可在TO2008/046779 (Gambro Lundia AB)中找到。通孔308位于探針主體302的遠端部分。出口管腔306輸送含有來自體液的物質的液體流，其透過膜經過通孔308進入出口管腔306的遠端，然后流到出口管道306的近端。本領域技術人員能夠容易地認識到怎樣制造通孔308。在這個實施方式中，在探針主體302的外側做一個切口，以使探針主體302的外側與出口管腔306連通。出口管腔306的制造可以例如通過在擠出過程中，形成經過探針主體302的縱向管腔，然后在遠離通孔308的出口管腔306中提供塞子(未示出)而實現。所述塞子可阻止出口管腔306中的出口流流得更遠。可選地，界面304僅覆蓋探針主體302的通孔308，而非環繞整個探針主體302。此外，可以在界面304和探針主體302之間設置腔室 310。 根據圖4a，其示出了從遠端看去的常規的微透析探針400的橫向截面圖。微透析探針400包括探針主體402、入口管腔404、出口管腔406、膜408、微透析腔室410和通孔412、414。微透析探針400適于插入病人體液中，例如動脈或靜脈中。入口管腔404設于探針基體402中，并將灌注液經由通孔412輸送至微透析腔室410，通孔412連接著入口管腔404和微透析腔室410。通常地，灌注液被泵入入口管腔404的近端。在微透析腔室410中，灌注液通過膜408吸收來自微透析探針400周圍的體液中的物質。所述吸收了物質的灌注液被作為分析物。通孔414設于探針主體402中，并將來自微透析腔室410的分析物輸送至出口管腔406，以備將其輸送至探針400的近端。在探針400的近端附近，可設有適于分析所述分析物的傳感器(未示出)。根據圖4b，其示出了從遠端看去的根據一個實施方式的自流探針450的橫向截面圖。自流探針450包括探針主體452、出口管腔454、膜456和至少一個通孔460。自流探針450適于插入病人的增壓體液中，例如合適的動脈或靜脈中。探針主體452至少在通孔的位置覆有膜456。自流探針452適于吸收通過膜456的來自周圍體液中的物質和液體，并適于將其經由通孔460輸送至出口管腔454。出口管腔454適于將所述物質和液體進一步輸送至其近端，例如以備進行分析。可以通過位于自流探針450近端的流過型傳感器(未示出)進行分析和/或通過收集分析物并在體外進行分析。如何進行分析對于本領域技術人員來說是容易實現的，因此無需再做進一步討論。可選地，自流探針450包括腔室458，其限定了位于膜與探針主體452之間的空間。探針主體452可以進一步包括用于給探針450提供功能的另外的部件或裝置。例如，探針主體452上可以具有幫助插入、測定血壓和抽取血樣的另外的管腔470。自流探針450的優點是，不需要向探針450提供灌注液。因此，自流探針450中不需要設有入口管腔，且自流探針450的設計因此得以簡化。另外，所述探針可以設計為更小的直徑，或可以在無需增加探針直徑的情況下包含另外的部件。此外，由于應用上述自流探針450的系統是自流的，所以所述系統不需要使用用于提供灌注液的泵和注射器，這使得所述系統更簡單。現根據圖5對實時分析和血液氣體分析之間的比較進行說明。用上述實施方式描述的自流系統進行了對比試驗。將圖3描述的自流探針插入豬的股動脈。所述圖包括兩個曲線圖；第一曲線圖用線表示，示出了通過應用位于自流探針近端的流過型傳感器，并分析流經所述傳感器的分析物所得到的葡萄糖分析結果。第二曲線用點表示，示出了豬的股動脈血液的血液氣體分析結果。所述系統將一直向傳感器提供具有合適(correct)的分析物濃度的流體流。在周圍體液中的液體和分析物自發地被促使通過所述膜。所述液體和分析物的通過速率很大程度上依賴于膜周圍的壓力以及膜的液體滲透性和表面積。在較高壓力(如在動脈中)下較低的液體滲透性是合適的。在較低的周圍壓力(如在靜脈中)下較高的液體滲透性是更合適的。通過本發明，得到了用于連續測定增壓體液中的物質而無需向探針提供灌注液的系統。所述系統可以設計為沒有泵、注射器或灌注液，因而更加簡單。此外，所述探針可以設計為沒有用于灌注液的入口通道，使得所述探針可以設計 為更小的尺寸，或含有另外的的管腔和/或部件。另外，由于無需提供灌注液，待分析的來自探針的自發流體流不會被稀釋且一直準確地反映體液中的濃度。雖然本文詳細公開了具體的實施方式，但其僅為了示例的目的而采用實施例的方式，并不限制所附的權利要求書的范圍。特別地，發明人預期了在不背離權利要求限定的本發明的精神和范圍前提下，可以對本發明做出的各種替代、變更和修改的實施方式。本發明總體上通過所附的權利要求進行限定。
權利要求
1.一種用于插入增壓體液中的探針，包括基本為圓柱形的細長主體，所述主體具有近端部分、遠端部分和至少一個覆有膜的腔室部分，其中所述腔室部分與流動管腔流體連接，所述探針的特征在于，所述細長主體設有一個用于輸送流體的自發流的單獨的流動管腔，所述自發流體流從透過所述膜的增壓體液連續獲得，并進入所述腔室部分，經由所述單獨的流動管腔，從探針的遠端部分流到近端部分，用于后續的對增壓體液中的一種或多種物質的濃度測定。
2.根據權利要求I所述的探針，其特征在于，所述探針不具有任何其他流動管腔或者包括一個或多個不可操作的流動管腔。
3.根據權利要求I或2所述的探針，其特征在于，所述探針設有至少一個從所述腔室連至所述單獨的流動管腔的通孔。
4.根據前述任一項權利要求所述的探針，其特征在于，所述腔室部分(310)基本上為環形且覆有膜(304)，其中所述腔室與所述單獨的流動管腔(306)由單獨的通孔(308)連通起來。
5.根據權利要求1-4任一項所述的探針，其特征在于，所述膜的液體滲透率為大約1-150*104cm/ (bar*s)，優選為大約 5-50*10 4cm/ (bar*s)。
6.根據權利要求1-5任一項所述的探針，其特征在于，所述膜的表面積為大約5-500mm2，優選為大約 30_200mm2。
7.根據前述任一項權利要求所述的探針，其特征在于，所述膜的厚度為30-80μ m。
8.根據權利要求1-7任一項所述的探針，其特征在于，所述單獨的流動管腔的內部直徑為大約O. 05-0. 3mm,優選為大約O. 15mm,且所述探針的長度為大約5_60cm。
9.根據權利要求1-8任一項所述的探針，其特征在于，所述增壓體液的壓力為大約2-250mmHg，優選地動脈中的收縮壓為大約80-200mmHg，舒張壓為大約50-120mmHg，或者可選地,靜脈中的壓力為大約2-8mmHg。
10.根據權利要求1-9任一項所述的探針，其特征在于，所述探針還適于插入血管中。
11.根據前述任一項權利要求所述探針，其特征在于，所述探針適于插入動脈中，其中所述膜的液體滲透率為5-50*l(r4cm/(bar*s)，膜面積為30-200mm2和厚度為30-80 μ m。
12.一種根據權利要求11所述的動脈探針，所述探針的長度為大約50-250mm ;外部直徑為大約O. 7-1. 4mm ;內部流動管腔為大約O. 1-0. 3mm ;所述膜為中空纖維型，其外直徑為大約O. 9-1. 6mm,壁厚為大約30-80 μ m,表面積為大約30_100臟2和液體滲透率為大約20-50*10 4cm/(bar*s)。
13.根據權利要求1-12任一項所述的探針，其特征在于，所述探針適于連續測定，或適于收集至少一個樣品。
14.根據權利要求1-13任一項所述的探針，其特征在于，所述探針還包括至少一個另外的管腔，所述管腔提供了通向增壓體液的直接通道。
15.一種制造用于插入增壓體液中的探針的方法，所述探針確保連續的流體流能夠通過與體液流動管腔接觸的膜，所述體液流動管腔從所述探針的遠端部分向近端部分延伸，所述探針用于取樣或感知增壓體液中的一種或多種化合物，所述方法包括如下步驟 a)提供細長的探針主體，所述探針主體具有與可覆有膜的腔室部分連通的內部流動管腔；b)估計一個選定的身體位點的體液壓力范圍； c)選擇膜，所述膜在與所述增壓體液接觸后，在所估計的體液壓力范圍內可提供在所述單獨的流動管腔中大約1-50 μ 1/min、優選為大約2_10 μ 1/min和更優選為大約3-7 μ I/min的自發流體流；和 d)將所述膜密封地覆于所述探針的腔室部分上。
16.根據權利要求15所述的方法，其特征在于，所述方法包括提供細長的探針主體，所述探針主體帶有內部的單獨的流動腔室和連通所述腔室部分與所述單獨的流動管腔的單獨的通孔。
17.根據權利要求15所述的方法，其特征在于，所述方法包括提供具有一個或多個另外的不可操作的內部流動管腔的細長的探針主體。
18.根據權利要求15-17任一項所述的方法,其特征在于,從一套膜中選擇膜,其中每個膜的液體滲透率、面積和厚度與體液的壓力或壓力范圍相適應。
19.一種用于測定壓力為大約2-250mmHg的增壓體液中的一種或多種物質的濃度的方法，包括如下步驟 a)將根據權利要求1-14任一項所述的探針，或根據權利要求15-18任一項所述的方法制造的探針，插入含有增壓體液的身體位點中， b)建立通過所述探針的膜的自發流體流， c)將至少一部分的所述流體流輸送至與探針出口相鄰的傳感器，和 d)連續檢測體液中的物質。
20.根據權利要求19所述的方法，其特征在于，其中所述血管為動脈或靜脈。
21.根據權利要求19或20所述的方法，其特征在于，包括建立通過膜的、速率為大約1-50 μ 1/min、優選為大約2-10 μ 1/min自發流體流。
22.一種用于測定增壓體液中的一種或多種物質的濃度的自流系統，所述系統包括 a)根據權利要求1-14任一項所述的探針；和 b)適于接收流體并分析所述流體的傳感器，所述傳感器與出口管腔連通。
全文摘要
本發明涉及一種用于連續測定增壓體液中的物質的方法和配置方案。提供了一種能夠連續測定增壓體液中的一種或多種物質的濃度的探針(202)。所述探針適于插入增壓體液中，且包括界面和出口管腔。此外，所述探針配置為可從體液通過界面直到出口管腔形成連續和自發的流體流。從出口流出的流體流可以通過傳感器進行分析。
文檔編號G01N33/49GK102711607SQ201080061638
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月16日 優先權日2009年11月16日
發明者A·卡爾松, G·厄斯特達爾, H·法爾肯, J·利斯卡 申請人:馬奎特急救護理股份公司