專利名稱：Iap抑制劑化合物的生物標志物的制作方法
技術領域：
本公開內容涉及預測將應答IAP抑制化合物的患者的方法。此類方法包括對患者施用IAP抑制劑化合物，和測量IL1B、淋巴毒素a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α和/或 TRAIL的水平。
背景技術：
IAP抑制劑化合物對已知具有細胞因子TNF的升高的基礎表達水平的腫瘤細胞系亞類展現出單一的劑活性。此活性的分子基礎在于IAP抑制劑化合物誘導CIAPl蛋白快速降解的能力。CIAPl通常在TNF信號級聯中發揮轉泛素化RIPK的功能，其對于NFKB信號傳遞是必要的修飾。在沒有CIAPl時，RIPK喪失了這些修飾并且TNF成為強力促凋亡的。也報道TRAIL配體是IAP抑制劑化合物的強力協同組合配偶體。除TNF和TRAIL以外，尚未明確與IAP抑制劑化合物在殺傷腫瘤細胞中協同作用的其他細胞因子。公開內容的概述本公開內容評估了整個TNF超家族以及其他的細胞因子強化IAP抑制劑化合物介導的細胞死亡的能力。如下文所述，通過提供確定患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa), TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病的個體將應答IAP抑制劑化合物治療的方法，本公開內容克服了 IAP抑制劑化合物的用途中的缺陷。在另一個實施方案中，本公開內容涉及抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物(“IAP 抑制劑”)的用于治療特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病的用途，還涉及用于生產治療特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa)、TWEAK、LIGHT、 Fas、TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病的藥物的方法，，還涉及用于治療溫血動物，包括人的方法，其中對患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病，尤其是受細胞因子生產的影響的增殖性疾病(例如癌癥、關節炎、膿毒病、癌癥相關的惡病質、克羅恩病(Crohn’ s disease)和其他炎性病癥)的溫血動物施用IAP抑制劑。在一個實施方案中，IAP抑制劑是(S)-N-((S)_1-環己基-2- {(S) -2- [4- (4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺，在本申請中也稱為化合物A。附圖描述圖I圖解了在存在和沒有化合物A時，用LTa治療A2058黑色素瘤細胞對細胞增
殖的影響。圖2圖解了在存在和沒有IAP抑制劑化合物A時，用TWEAK治療A2058黑色素瘤細胞對細胞增殖的影響。圖3圖解了在存在和沒有IAP抑制劑化合物A時，用LIGHT治療A2058黑色素瘤細胞對細胞增殖的影響。圖4圖解了在存在和沒有IAP抑制劑化合物A時，用Fas治療A2058黑色素瘤細胞對細胞增殖的影響。
圖5圖解了在存在和沒有IAP抑制劑化合物A時，用IL-IB治療A2058黑色素瘤細胞對細胞增殖的影響。圖6圖解了在存在和沒有IAP抑制劑化合物A時，用TRAIL治療A2058黑色素瘤細胞對細胞增殖的影響。圖7圖解了在存在和沒有IAP抑制劑化合物A時，用TNFa治療A2058黑色素瘤細胞對細胞增殖的影響。圖8圖解了化合物A在敏感性而不是非敏感性癌細胞系中誘導TNF-α。圖9圖解了化合物A誘導的TNF-α需要RelA而不需要RelB。
圖10圖解了在乳腺癌腫瘤細胞系異種移植物中化合物A治療誘導的TNFa。圖11圖解了原發性人乳腺和肺腫瘤異種移植物中TNF α表達與對化合物A的應答相關。公開內容的詳述本公開內容的一個實施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa), TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病的患者中，預測哪些患者將應答IAP抑制劑化合物的方法，包括a)對患者施用IAP抑制劑化合物，和b)測量所述患者中的IL1B、淋巴毒素a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α和/或 TRAIL的水平。如果患者中的水平在施用IAP抑制劑化合物后增加，這表明化合物發揮作用。本公開內容的另一個實施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa)、 TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病的患者中，預測哪些患者將應答IAP抑制劑化合物的方法，包括a)對患者施用IAP抑制劑化合物，和b)測量所述患者中的 IL1B、淋巴毒素 a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α 和 TRAIL 中的至少一個的水平。如果患者中至少一個所測量的水平在施用IAP抑制劑化合物后增加，這表明化合物發揮作用。本公開內容的另一個實施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa)、 TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病的患者中，預測哪些患者將應答IAP抑制劑化合物的方法，包括a)對患者施用IAP抑制劑化合物，和b)測量所述患者中的 IL1B、淋巴毒素 a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α 和 TRAIL 中的至少兩個的水平。如果患者中至少兩個所測量的水平在施用IAP抑制劑化合物后增加，這表明化合物發揮作用。本公開內容的另一個實施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa)、 TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病的患者中，預測哪些患者將應答IAP抑制劑化合物的方法，包括a)對患者施用IAP抑制劑化合物，和
b)測量所述患者中的 IL1B、淋巴毒素 a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α 和 TRAIL 中的至少三個的水平。如果患者中至少三個所測量的水平在施用IAP抑制劑化合物后增加，這表明化合物發揮作用。本公開內容的另一個實施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa)、 TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病的患者中，預測哪些患者將應答IAP抑制劑化合物的方法，包括a)對患者施用IAP抑制劑化合物，和b)測量所述患者中的 IL1B、淋巴毒素 a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α 和 TRAIL 中的至少四個的水平。如果患者中至少四個所測量的水平在施用IAP抑制劑化合物后增加，這表明化合物發揮作用。本公開內容的另一個實施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa)、 TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病的患者中，預測哪些患者將應答IAP抑制劑化合物的方法，包括a)對患者施用IAP抑制劑化合物，和b)測量所述患者中的 IL1B、淋巴毒素 a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α 和 TRAIL 中的至少五個的水平。如果患者中至少五個所測量的水平在施用IAP抑制劑化合物后增加，這表明化合物發揮作用。本公開內容的另一個實施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa)、 TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病的患者中，預測哪些患者將應答IAP抑制劑化合物的方法，包括a)對患者施用IAP抑制劑化合物，和b)測量所述患者中的 IL1B、淋巴毒素 a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α 和 TRAIL 中的至少六個的水平。如果患者中至少六個所測量的水平在施用IAP抑制劑化合物后增加，這表明化合物發揮作用。在另一個實施方案中，本公開內容涉及抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物(“IAP 抑制劑”)用于生產藥物的用途，所述藥物用于治療特征是組成型IL1B、淋巴毒素a (LTa)、 TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α 或 TRAIL 信號傳遞的疾病。本公開內容還涉及通過組合施用IAP抑制劑與TNF- α、干擾素α或干擾素Y、或調節IL1B、淋巴毒素a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信號傳遞的其他活性劑治療特征是組成型的IL1B、淋巴毒素a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病的方法。用于本公開內容中的IAP抑制劑的實例包括通式I的化合物或其可藥用的鹽
權利要求
1.預測哪些患者將應答IAP抑制化合物的方法，包括a)對患者施用IAP抑制劑化合物，和b)測量IL1B、淋巴毒素 a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFa 或 TRAIL 的水平。
2.根據權利要求I的方法，其中IAP抑制化合物具有通式I的結構
3.用于確定患有特征是IL1B、淋巴毒素a(LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFa或TRAIL 信號傳遞的疾病的個體對IAP抑制化合物的應答性的方法，包括a)對患者施用IAP抑制劑化合物，和b)測量IL1B、淋巴毒素 a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFa 或 TRAIL 的水平。
4.治療特征是IL1B、淋巴毒素a(LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病的方法，包括a)施用IAP抑制劑化合物，和b)測量IL1B、淋巴毒素 a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFa 或 TRAIL 的水平。
5.權利要求3或4的方法，其中IAP抑制化合物具有通式I的結構
6.根據權利要求1、3或4的方法，其中IAP抑制劑化合物選自N-I-環己基-2- {2- [4- (4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；N-[環己基-(乙基-{1-[5-(4_氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-丙基}氨基甲酰基)_甲基]-2-甲氨基-丙酰胺；N-(l-環己基-2-{2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} - 2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；和N-[I-環己基-2-(2-{2-[(4-氟苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}吡咯烷-I-基)-2-氧代-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺及其可藥用的鹽。
7.IAP抑制劑化合物在治療特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α 或TRAIL信號傳遞的增殖性疾病中的用途。
8.通式I的化合物或其N-氧化物或可藥用鹽的用途，用于治療特征是IL1B、淋巴毒素 a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病，其中所述通式I的化合物具有下列結構
9.根據權利要求9的通式I的化合物或其可藥用的鹽的用途，用于生產治療特征是 IL1B、淋巴毒素a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信號傳遞的疾病的藥物組合物。
10.治療特征是IL1B、淋巴毒素 a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α 或 TRAIL 信號傳遞的疾病的方法，所述方法包括對需要此類治療的溫血動物，特別是人施用藥用有效量的根據權利要求9的通式I的化合物或其可藥用的鹽。
11.根據權利要求9的用途，其中通式I的化合物選自N-I-環己基-2- {2- [4- (4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；N-[環己基-(乙基-{1-[5-(4_氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-丙基}氨基甲酰基)_甲基]-2-甲氨基-丙酰胺；N-(l-環己基-2-{2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；和N-[l-環己基-2-(2-{2-[(4-氟苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}吡咯烷-I-基)-2-氧代-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺及其可藥用的鹽。
12.根據權利要求10的用途，其中通式I的化合物選自N-(I-環己基-2- {2-[4- (4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；N-[環己基-(乙基-{1-[5-(4_氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-丙基}氨基甲酰基)_甲基]-2-甲氨基-丙酰胺；N-(l-環己基-2-{2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；和N-[l-環己基-2-(2-{2-[(4-氟苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}吡咯烷-I-基)-2-氧代-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺及其可藥用的鹽。
13.根據權利要求11的用途，其中通式I的化合物選自N-(I-環己基-2- {2- [4- (4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；N-[環己基-(乙基-{1-[5-(4_氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-丙基}氨基甲酰基)_甲基]-2-甲氨基-丙酰胺；N-(1-環己基-2-{2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；和N-[l-環己基-2-(2-{2-[(4-氟苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}吡咯烷-I-基)-2-氧代-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺及其可藥用的鹽。
14.根據權利要求9的用途，其中所述疾病是增殖性疾病。
15.根據權利要求9的用途，其中所述疾病選自癌癥，例如實體瘤和血生腫瘤；心臟病， 例如充血性心力衰竭；和病毒性、遺傳性、炎性、過敏性和自體免疫性疾病。
全文摘要
預測哪些患者將應答IAP抑制化合物的方法，所述方法包括對患者施用IAP抑制劑化合物，并測量IL1B、淋巴毒素α(LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα或TRAIL的水平。
文檔編號G01N33/50GK102612651SQ201080051979
公開日2012年7月25日 申請日期2010年9月17日 優先權日2009年9月18日
發明者B·G·費爾斯通, D·A·波特, J·沙利文, K·萊文, L·扎維 申請人:諾瓦提斯公司