專利名稱：用于腎損傷和腎衰竭的診斷及預(yù)后的組合物和方法
用于腎損傷和腎衰竭的診斷及預(yù)后的組合物和方法本發(fā)明要求于2009年8月7日提交的美國臨時(shí)專利申請61/232，293的優(yōu)先權(quán)， 該申請據(jù)此全文并入，包括所有表格、附圖
及權(quán)利要求。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的技術(shù)背景的以下論述僅用于幫助讀者理解本發(fā)明且并非認(rèn)同描述或構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技木。腎臟負(fù)責(zé)從體內(nèi)排泄水和溶解物。它的功能包括維持酸堿平衡、調(diào)節(jié)電解質(zhì)濃度、 控制血容量和調(diào)節(jié)血壓。因此，腎臟功能因損傷和/或疾病的喪失導(dǎo)致大量的發(fā)病及死亡率。腎損傷的詳細(xì)論述提供在 Harrison’ s Principles of Internal Medicine，第 17 版， McGraw Hill,New York，第1741-1830頁中，該文獻(xiàn)全文以引用的方式并入。腎病和/或腎損傷可為急性的或慢性的。急性和慢性腎病描述如下(來自Current Medical Diagnosis & Treatment 2008，第 47 版，McGraw Hill, New York，第 785-815 頁，該文獻(xiàn)全文以引用的方式并入)“急性腎衰竭是腎功能在幾小時(shí)至幾天內(nèi)惡化，導(dǎo)致含氮廢物(如尿素氮)和肌酐滯留在血液中。這些物質(zhì)的滯留被稱為氮質(zhì)血癥。慢性腎衰竭(慢性腎病)因腎功能在幾個(gè)月至幾年內(nèi)的異常喪失引起。急性腎衰竭(ARF，也稱為急性腎損傷，或AKI)是腎小球過濾急劇(一般在約48小時(shí)至1周內(nèi)檢測出)降低。該過濾能力的喪失導(dǎo)致由腎臟正常排泄的含氮(尿素和肌酐) 和不含氮廢物的滯留、尿量減少，或兩者兼而有之。據(jù)報(bào)道，ARF的惡化導(dǎo)致約5%需入院治療，4-15%需進(jìn)行心肺旁路手術(shù)，多達(dá)30%需進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)治療。ARF按起因可分為腎前性、腎性或腎后性ARF。腎性疾病可進(jìn)ー步分為腎小球、腎小管、間質(zhì)和血管異常。ARF的主要原因描述于下表，該表改自Merck Manual，第17版，第222章，其全文以引用的方式并入。
權(quán)利要求
1.一種評價(jià)受試者腎狀態(tài)的方法，包括進(jìn)行ー種測定方法，所述測定方法設(shè)定成檢測取自所述受試者體液樣本上的β -2-糖蛋白1，從而提供測試結(jié)果；以及將所述測定結(jié)果與所述受試者的所述腎狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測定結(jié)果與所述受試者的所述腎狀態(tài)的危險(xiǎn)分級、診斷、分期、分類和監(jiān)測中的ー種或多種相關(guān)聯(lián)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括根據(jù)所述測定的結(jié)果確定所述受試者日后腎狀態(tài)的一種或多種變化的可能性。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善和日后急性腎衰竭(ARF)中的ー種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者沒有罹患急性腎衰竭。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在獲得所述受試者體液樣本的所述時(shí)間前所述受試者還沒有經(jīng)歷血清肌酐比測定的基線值提高1. 5倍或更多倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在獲得所述體液樣本的所述時(shí)間前超過12小時(shí)所述受試者具有至少0. 5ml/kg/hr的排尿量。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在獲得所述體液樣本的所述時(shí)間前所述受試者還沒有經(jīng)歷血清肌酐比測定的基線值提高0. 3mg/dL或更多。
9.根據(jù)權(quán)利要求ι所述的方法，其中所述受試者α)在獲得所述體液樣本的所述時(shí)間前所述受試者還沒有經(jīng)歷血清肌酐比測定的基線值提高1.5倍或更多倍，(ii)在獲得所述體液樣本的所述時(shí)間前超過12小時(shí)所述受試者具有至少0. 5ml/kg/hr的排尿量，以及 (iii)在獲得所述體液樣本的所述時(shí)間前所述受試者還沒有經(jīng)歷血清肌酐比測定的基線值提高0. 3mg/dL或更多。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0或R。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在72小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段R、I或F的可能性。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0或R，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在72小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，所述受試者處于RIFLE階段0，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在72小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段R，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在72小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0、R或I，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在72小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段I，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在72小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在48小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段R、I或F的可能性。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在48小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在48小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在48小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在48小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在48小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在M小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段R、I或F的可能性。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在M小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在M小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在M小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
27.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在M小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者將在M小時(shí)內(nèi)達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述測定結(jié)果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血漿濃度并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測定濃度與閾值濃度相比較，并且當(dāng)所述測定的濃度高于所述閾值吋，相對于所述受試者的當(dāng)前RIFLE階段而言，確定所述受試者發(fā)展為惡化RIFLE階段的可能性増大，或當(dāng)所述測定的濃度低于所述閾值吋，相對于所述受試者的當(dāng)前RIFLE階段而言，確定所述受試者發(fā)展為惡化RIFLE階段的可能性減小。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述測定結(jié)果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血漿濃度并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測定濃度與閾值濃度相比較，并且當(dāng)所述測定的濃度高于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為需要腎替代療法的可能性増大，或當(dāng)所述測定的濃度低于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為需要腎替代療法的可能性減小。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述測定結(jié)果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血漿濃度并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測定濃度與閾值濃度相比較，并且當(dāng)所述測定的濃度高于所述閾值吋，相對于所述受試者的當(dāng)前RIFLE階段而言，確定所述受試者發(fā)展為惡化RIFLE階段的可能性増大，或當(dāng)所述測定濃度低于所述閾值吋，相對于所述受試者的當(dāng)前RIFLE階段而言，確定所述受試者發(fā)展為惡化RIFLE階段的可能性減小。
32.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述測定結(jié)果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血漿濃度并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測定濃度與閾值濃度相比較，并且當(dāng)所述測定的濃度高于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為急性腎衰竭的可能性増大，或當(dāng)所述測定的濃度低于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為急性腎衰竭的可能性減小。
33.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述測定結(jié)果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血漿濃度并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測定濃度與閾值濃度相比較，并且當(dāng)所述測定的濃度高于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為RIFLE階段R、I或F的可能性増大，或當(dāng)所述測定的濃度低于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為RIFLE階段R、I或F的可能性減小。
34.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述測定結(jié)果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血漿濃度并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測定濃度與閾值濃度相比較，并且當(dāng)所述測定的濃度高于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為RIFLE階段I或F的可能性増大，或當(dāng)所述測定的濃度低于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為RIFLE階段I或F的可能性減小。
35.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述測定結(jié)果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血漿濃度并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測定濃度與閾值濃度相比較，并且當(dāng)所述測定的濃度高于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為RIFLE階段F的可能性増大，或當(dāng)所述測定的濃度低于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為RIFLE階段F的可能性減小。
36.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述測定結(jié)果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血漿濃度并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測定濃度與閾值濃度相比較，并且當(dāng)所述測定的濃度高于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為RIFLE階段F的可能性増大，或當(dāng)所述測定的濃度低于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為RIFLE階段I或F的可能性減小。
37.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述測定結(jié)果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血漿濃度并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測定濃度與閾值濃度相比較，并且當(dāng)所述測定的濃度高于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為RIFLE階段F的可能性増大，或當(dāng)所述測定的濃度低于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為RIFLE階段F的可能性減小。
38.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述測定結(jié)果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血漿濃度并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測定濃度與閾值濃度相比較，并且當(dāng)所述測定的濃度高于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為RIFLE階段F的可能性増大，或當(dāng)所述測定的濃度低于所述閾值時(shí)，確定所述受試者發(fā)展為RIFLE階段F的可能性減小。
39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中根據(jù)所述受試者預(yù)先存在的腎前性、腎性或腎后性ARF的一種或多種已知危險(xiǎn)因素選擇受試者以進(jìn)行腎狀態(tài)評價(jià)。
40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中根據(jù)以下情況中的一種或多種的現(xiàn)有診斷充血性心カ衰竭、子癇前期、子癇、糖尿病、高血壓、冠狀動脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、腎小球過濾低于正常范圍、肝硬化、血清肌酐高于正常范圍、敗血癥、腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF ；或根據(jù)正在經(jīng)歷或經(jīng)歷過大血管手術(shù)、冠狀動脈搭橋或其它心臟手術(shù)；或根據(jù)接觸NSAID、環(huán)孢菌素、他克莫司、氨基糖甙類、膦甲酸、乙ニ醇、血紅蛋白、肌紅蛋白、異環(huán)磷酰胺、重金屬、甲氨蝶呤、不透射線的造影劑或鏈脲佐菌素，來選擇受試者以進(jìn)行腎狀態(tài)評價(jià)。
41.β-2-糖蛋白1的測定，其用于對沒有接受腎替代療法的受試者的腎狀態(tài)進(jìn)行診斷、危險(xiǎn)分級、預(yù)后、分類和監(jiān)測。
42.β-2-糖蛋白1的測定，其用于對沒有罹患急性腎衰竭的受試者的腎狀態(tài)進(jìn)行診斷、危險(xiǎn)分級、預(yù)后、分類和監(jiān)測。
43.β-2-糖蛋白1的測定，其用于相對于受試者的當(dāng)前RIFLE階段而言確定所述受試者發(fā)展為惡化RIFLE階段的可能性増大。
全文摘要
本發(fā)明涉及對罹患或疑患有腎損傷的受試者進(jìn)行監(jiān)測、診斷、預(yù)后和確定治療方案的方法和組合物。具體地說，本發(fā)明涉及采用檢測β-2-糖蛋白1的測定方法，所述β-2-糖蛋白1在腎損傷中作為診斷和預(yù)后生物標(biāo)記物。
文檔編號G01N33/50GK102576011SQ201080037448
公開日2012年7月11日 申請日期2010年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月7日
發(fā)明者J·安德貝里, J·格雷, K·中村, P·麥克弗森 申請人:阿斯圖特醫(yī)藥公司