專利名稱：一類弱配位鍵的離子型銥配合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于抗腫瘤藥物及熒光成像材料技術領域，涉及一類弱配位鍵的離子型銥配合物及其制備方法和應用，更具體地，本發明涉及一類可用作抗腫瘤藥物和細胞熒光染色試劑的離子型銥配合物，相比于以往的抗腫瘤藥物和細胞熒光染色試劑，這是結構新穎的化合物，這類離子型銥配合物具有抗腫瘤活性和細胞染色的優異效果。
背景技術：
2008年4月四日衛生部發布了第三次全國死因調查報告，惡性腫瘤成我國城鄉居民主要死亡原因。雖然，近三十年來腫瘤診斷設備和腫瘤治療手段的不斷進步，但腫瘤病人的5年生存率仍然無明顯提高。因此，開發新的抗腫瘤藥物對于癌癥治療具有重要意義。 雖然目前已經開發的抗腫瘤藥物較為豐富，但鉬類化合物依然是一類重要的抗腫瘤藥物。20世紀60年代，Rosenberg等偶然發現順鉬能夠抑制細胞分裂，引起了人們的強烈興趣，由此拉開了鉬類抗腫瘤藥物研究的序幕。時至今日，順鉬仍是用于癌癥治療的最常用的藥物之一，它對睪丸癌和子宮癌有顯著療效，是治療這兩種癌癥的首選藥物；同時，它也可用于治療咽喉癌、支氣管癌、宮頸癌、淋巴癌、骨肉瘤、黑色素瘤、膀膚癌以及神經母細胞瘤等。但是，順鉬具有嚴重的腎毒性、神經毒性、清腸道毒性及耳毒性，從而限制了其給藥劑量；此外，一些腫瘤組織對順鉬具有先天耐藥性，還有些腫瘤在初次給藥時對順鉬敏感， 長期使用則會產生耐藥性。碳鉬(又稱卡鉬)是第二代鉬類抗腫瘤藥物的代表藥物。碳鉬的生化性質、抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉬相似，但腎毒性、消化道反應和耳毒性均較低。不過碳鉬仍需要通過靜脈注射給藥。在過去的30多年中，人們合成出上千種鉬絡合物，但是只有不到的鉬類絡合物進入臨床，成功地通過臨床試驗并能用于臨床治療的絡合物則更少。為此，人們進行了各種努力和嘗試，試圖開發比順鉬具有更強的抗癌活性和低耐藥性的新型絡合物。另一方面，熒光成像是一項靈敏的、非侵入式、費用相對低廉的可視化檢測途徑， 其分辨率可達百納米，可實現從細胞到動物的活體成像，是目前現代科學研究的一個重要方法。細胞的區域性熒光染色是非常重要的工作。然而，目前細胞熒光標記探針存在以下缺點首先，光穩定性差，在激發光連續照射下迅速發生光漂泊。其次，細胞易發生光損傷， 特別是熒光團存在的情況下，發生光漂白時產生的自由基會對細胞樣本造成損害。因此，發明光穩定的細胞熒光染色試劑是非常重要的工作。考慮到銥配合物具有豐富的構效關系，在多年的工作基礎上，發明人通過改變銥配合物的配體結構、絡陰離子發明了一系列離子型的銥配合物，它們具有良好的抗腫瘤活性并通過結構的改變對細胞不同區域(細胞核、核仁及細胞質)進行專一性熒光染色，取得了非常好的效果。
發明內容
本發明的目的在于提出一類弱配位鍵的離子型銥配合物，它們具有抑制腫瘤細胞生長和對細胞進行熒光染色的作用，可作為抗腫瘤藥物和細胞熒光染色試劑。本發明所提出的弱配位鍵的離子型銥配合物的結構是通過兩個含氮芳香化合物為雙齒配體、輔以兩個單齒配體，形成銥配合物，具體結構如下
權利要求
1. 一類弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于以兩個含氮芳香化合物為雙齒配體、 輔以兩個單齒配體，形成銥配合物，該類銥配合物具有抑制腫瘤細胞生長和對細胞進行焚光染色的作用，其具體結構如下
2.如權利要求1所述的弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于具有兩個特點(1)離子對形式，和L2與銥形成的配位鍵是弱配合鍵。
3.如權利要求1所述的弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于其中的Ll和L2配體可以相同也可以不同。
4.如權利要求1所述的弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于其中的Ll和L2配體為 Cl、DMSO、CH3OCH2CN, CH3COOH 和含 1-4 碳鏈的 CnH2n+1NH2。
5.如權利要求4所述的弱配位鍵的離子型銥配合物的Ll和L2配體，其特征在于其中的Ll和L2配體為CUDMSO0
6.如權利要求1所述的弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于其中的陰離子Γ優選是 Cr、BFp PF6\ CF3SOy NCV 陰離子。
7.如權利要求6所述的弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于其中的陰離子Γ更優選是Cl_。
8.如權利要求1所述的弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于基團優選結構
9.如權利要求1所述的弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于I
10. 一種如權利要求1-9所述的任意一項弱配位鍵的離子型銥配合物的制備方法，具體路線如下
11.一種如權利要求1-9所述的任意一項弱配位鍵的離子型銥配合物在作為抗腫瘤藥物方面的應用。
12.—種如權利要求1-9所述的任意一項弱配位鍵的離子型銥配合物在作為細胞染色試劑方面的應用。
全文摘要
本發明屬于抗腫瘤藥物及熒光成像材料技術領域，涉及一類弱配位鍵的離子型銥配合物及其制備方法和應用。本發明所提出的弱配位鍵的離子型銥配合物是以兩個含氮芳香化合物為雙齒配體、并輔以兩個單齒配體所形成的一類銥配合物，該系列的離子型銥配合物，合成工藝簡易且效率高、成本低廉，體外細胞試驗表明，這些銥配合物對HeLa，JEG-3，KB，MCF-7，S180細胞均有較好的抗腫瘤作用，體內同樣具有較好的抗腫瘤作用，且本發明的銥配合物通過結構改變可具有細胞各區域分別染色能力，區域選擇性好，光穩定性良好，成像穩定，可作為抗腫瘤藥物和細胞熒光染色試劑在生物醫藥學中具有廣闊的應用前景。
文檔編號G01N1/30GK102250149SQ201010177538
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月20日 優先權日2010年5月20日
發明者余夢曉, 吳勇權, 孫筠, 李富友, 李春炎, 黃春輝 申請人:復旦大學