推測血液中的測定對象成分的濃度變動的方法以及裝置的制作方法

專利名稱：推測血液中的測定對象成分的濃度變動的方法以及裝置的制作方法
技術領域：
本發明涉及取得血液中的測定對象成分的血中濃度-時間曲線下面積，并且使用 血中濃度-時間曲線下面積，來推測血液中的測定對象成分的濃度變動的方法以及裝置。
背景技術：
在掌握糖尿病的病態時，將最高血糖值用作一個判斷基準。因此，為了得到最高血 糖值、從進食開始后到達最高血糖值的時間，調查血糖變動變得重要。例如，在為了降低血 糖值而提供胰島素的情況下，使胰島素對生物體作用的峰值與血糖值的峰值一致的作法是 在治療上有效的。因此，在從某種程度上得知出現最高血糖值的時間時，可以與其對應地提 供胰島素。另外，在得知最高血糖值時，可以與其對應地調整胰島素的提供量。通過這樣調 整胰島素的量、提供的定時，可以實現與患者(被驗者)的特性對應的細致的治療。此處，可以通過針對每規定時間進行多次的采血，并測定血糖值，來確認血糖變 動。另外，在W09600110中，公開了用于非侵入性地監視目標物質或構成要素的血液濃度的 具有一體傳感器的離子導入取樣裝置。還可以使用該W09600110記載的裝置來調查血糖變 動。但是，在W09600110中，沒有記載對血中濃度-時間曲線下面積進行測定的裝置。當然， W09600110記載的裝置完全沒有記載使用血中濃度-時間曲線下面積來調查血糖變動的內 容。

發明內容
本發明的保護范圍僅由權利要求書限定，并且不受任何發明內容中的內容的影 響。本發明的目的在于提供一種取得血液中的測定對象成分特別是葡萄糖的血中濃 度_時間曲線下面積，并且使用血中濃度_時間曲線下面積的值來推測血液中的測定對象 成分的濃度變動的方法以及裝置。因此，在本發明中，(1) 一種推測血液中的測定對象成分的濃度變動的方法(以下還簡稱為“推測方 法”)，其特征在于，包括以下步驟取得與被驗者的測定對象成分的量相關的初始值；根據在第一抽出期間抽出的來自形成在被驗者的皮膚上的微細孔的組織液中包 含的測定對象成分的量，取得測定對象成分的血中濃度_時間曲線下面積的值而作為第一 測定值；根據在第二抽出期間抽出的來自形成在被驗者的皮膚上的微細孔的組織液中包 含的測定對象成分的量，取得測定對象成分的血中濃度-時間曲線下面積的值而作為第二 測定值；以及根據初始值、第一測定值以及第二測定值，推測血液中的測定對象成分的濃度變動。
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(2)在⑴記載的方法中，第二抽出期間是第一抽出期間的結束后的期間。(3)在⑵記載的方法中，在推測步驟中，根據第一測定值，取得第一時刻下的測定對象成分的第一血中濃度，根據第二測定值，取得第二時刻下的測定對象成分的第二血中濃度，根據初始值、第一血中濃度以及第二血中濃度，推測血液中的測定對象成分的濃 度變動。(4)在⑴記載的方法中，第一抽出期間以及第二抽出期間同時開始，第二抽出期 間比第一抽出期間長。(5)在⑷記載的方法中，在推測步驟中，根據第一測定值，取得第一時刻下的測定對象成分的第一血中濃度，根據第二測定值與第一測定值之差，取得第二時刻下的測定對象成分的第二血中 濃度，根據初始值、第一血中濃度以及第二血中濃度，推測血液中的測定對象成分的濃
度變動。(6)在(1) (5)中的任意一個記載的方法中，測定對象成分是葡萄糖，測定對象 成分的濃度變動是血糖值的變動。(7)在(6)記載的方法中，血糖值的變動是通過最大血糖值的推測、最大血糖值的 到達時刻的推測以及血糖值變動速度的各參數來表現的。(8)在(1) (7)中的任意一個記載的方法中，第一測定值是通過在第一抽出期間抽出的組織液中包含的鈉離子的濃度校正的 值，第二測定值是通過在第二抽出期間抽出的組織液中包含的鈉離子的濃度校正的值。(9)在⑴ ⑶中的任意一個記載的方法中，第一抽出期間以及第二抽出期間中 的至少一個是60分鐘以上。(10)在(1) (9)中的任意一個記載的方法中，第一抽出期間以及第二抽出期間 的合計是120分鐘以上。(11)在(1) (9)中的任意一個記載的方法中，第二抽出期間是120分鐘以上。(12)在(1) (11)中的任意一個記載的方法中，初始值是通過從被驗者的采血取 得的測定對象成分的血中濃度的值。(13) 一種推測血液中的測定對象成分的濃度變動的裝置，其特征在于，包括輸入部，用于輸入與被驗者的測定對象成分的量相關的初始值；第一收集部件，用于保持在第一抽出期間抽出的來自形成在被驗者的皮膚上的微 細孔的組織液；第二收集部件，用于保持在第二抽出期間抽出的來自形成在被驗者的皮膚上的微 細孔的組織液；測定部，用于測定包含在第一收集部件中的測定對象成分的量、與包含在第二收 集部件中的測定對象成分的量；以及解析部，根據包含在第一收集部件中的測定對象成分的量，取得第一抽出期間中
5的測定對象成分的血中濃度_時間曲線下面積的值而作為第一測定值，根據包含在第二收集部件中的測定對象成分的量，取得第二抽出期間中的測定對 象成分的血中濃度_時間曲線下面積的值而作為第二測定值，根據初始值、第一測定值以及第二測定值，推測血液中的測定對象成分的濃度變動。(14)在(13)記載的裝置中，第二抽出期間是第一抽出期間的結束后的期間。(15)在(14)記載的裝置中，解析部根據第一測定值，取得第一時刻下的測定對象成分的第一血中濃度，根據第二測定值，取得第二時刻下的測定對象成分的第二血中濃度，并且根據初始值、第一血中濃度以及第二血中濃度，推測血液中的測定對象成分的濃 度變動。(16)在(13)記載的裝置中，其特征在于，第一抽出期間以及第二抽出期間同時開 始，第二抽出期間比第一抽出期間長。(17)在(16)記載的裝置中，其特征在于，解析部根據第一測定值，取得第一時刻下的測定對象成分的第一血中濃度，根據從第二測定值減去第一測定值而得到的值，取得第二時刻下的測定對象成分 的第二血中濃度，根據初始值、第一血中濃度以及第二血中濃度，推測血液中的測定對象成分的濃
度變動。(18)在(13) (17)中的任意一個記載的裝置中，測定對象成分是葡萄糖，測定對 象成分的濃度變動是血糖值的變動。如果使用上述(1)的方法以及(13)的裝置，則可以取得血液中的測定對象成分的 血中濃度-時間曲線下面積，并且使用血中濃度-時間曲線下面積的值來推測血液中的測 定對象成分的濃度變動。如果使用上述(6)的方法以及(18)的裝置，則可以取得血糖AUC，并且推測血糖值 的變動。由此，可以預測血糖變動圖案(最高血糖值、最高血糖值達到時刻、以及血糖變動 速度等)。S卩，根據本發明，可以提供一種取得血液中的測定對象成分的血中濃度-時間曲 線下面積，并且使用血中濃度-時間曲線下面積來推測血液中的測定對象成分的濃度變動 的方法以及裝置。


圖1是本發明的推測方法中使用的穿刺工具的一個例子的立體說明圖。圖2是圖1所示的穿刺工具中安裝的微細針芯片的立體圖。圖3是通過穿刺工具形成了微細孔的皮膚的剖面說明圖。圖4是本發明的推測方法中使用的收集部件的一個例子的剖面說明圖。圖5是示出葡萄糖透過率與鈉離子抽出速度的相關性的圖。圖6是示出AUCBG與推測AUCBG的相關性的圖。圖7是示出BG30min與推測AUCBG (0_60)的相關性的圖。
圖8是示出BG90min與推測AUCBG (60-120)的相關性的圖。圖9是BG60min以及BG120min的推測方法的示意圖。圖10是示出血糖變動圖案A的圖。圖11是示出血糖變動圖案B的圖。圖12是示出血糖變動圖案C的圖。圖13是情形1的流程圖。圖14是圖13所示的收集部件的使用時的說明圖。圖15是說明使用了回收用管子的凝膠內的分析物的回收方法的圖。圖16是示出用于取得血糖變動圖案而使用的計算機系統的結構的圖。圖17是說明用于取得血糖變動圖案而使用的裝置A的圖。圖18是說明在用于取得血糖變動圖案而使用的裝置B的回收盒中設置了抽出貯 存器(reserver)的狀態的圖。圖19是說明用于取得血糖變動圖案而使用的裝置B中的凝膠內分析物的回收方 法的圖。圖20是說明用于取得血糖變動圖案而使用的裝置B中的凝膠內分析物的回收方 法的圖。圖21是用于取得血糖變動圖案而使用的裝置C、傳感器芯片以及收集部件的立體 說明圖。圖22是圖21所示的裝置C的俯視說明圖。圖23是圖21所示的裝置C的側面說明圖。圖24是圖21所示的傳感器芯片的俯視說明圖。圖25是圖21所示的傳感器芯片的側面說明圖。圖26是裝置C的測定步驟的說明圖。圖27是裝置C的測定步驟的說明圖。圖28是情形2的流程圖。
具體實施例方式下面參考

本發明的優選實施方式。作為反映了在規定期間內循環于生物體內的成分的總量的值，已知血中濃度-時 間曲線下面積(Area Under the blood concentrationtime Curve :AUC)。具體而言，AUC 是指，由用表示生物體內的規定成分的血中濃度的時間經過的圖形描繪的曲線(生物體內 成分血中濃度_時間曲線)與橫軸(時間軸)包圍的面積。血糖AUC是指，通過用表示血糖值的時間經過的圖形描繪的曲線與橫軸包圍的部 分的面積(單位mg h/dl)。血糖AUC可以作為在糖尿病治療中用于進行胰島素、口服劑 的效果判定的指標。例如，通過血糖AUC對反映了在糖負荷后(進食后)在規定期間內在 血中循環的葡萄糖(血糖)的總量的值進行測定，從而可以推測在糖負荷后在被驗者的體 內循環的葡萄糖的總量。在糖負荷后在被驗者的體內循環的葡萄糖的總量是用于得知由于 糖負荷引起的高血糖狀態持續何種程度而極其有用的信息。例如，成為得知糖負荷后的胰 島素的分泌應答速度的線索。另外，在提供了糖尿病口服藥、胰島素的情況下，成為得知它們的效果的線索。但是，在到目前在糖尿病治療上，并未充分使用血糖AUC的值。因此，僅通過血糖 AUC的值，醫生和患者都難以理解。因此，如果可以同時取得并提示血糖AUC與血糖變動，則 易于將血糖AUC與血糖變動對應起來。即，醫生可以將血糖AUC與以往使用的0GTT時的血 糖變動對應起來。另外，患者也可以將血糖AUC與通過血糖自己測定得到的血糖值對應起 來。作為結果，醫生以及患者易于理解血糖AUC與血糖變動的結果。以下，參照附圖，對本發明的推測方法以及裝置的實施方式進行詳細說明。在本實施方式的推測方法中，為了取得被驗者的血糖值的變動圖案，使用在被驗 者的皮膚中形成微細孔的單元、用于積蓄從該被驗者的皮膚中抽出的組織液的抽出貯存 器、以及可以測定葡萄糖濃度與校正用的鈉離子濃度的裝置。首先，分別對在本發明中使用 的微細孔形成單元即穿刺工具的一個例子、以及抽出貯存器的一個例子進行說明。(穿刺工具)如圖1 3所示，穿刺工具400是如下裝置安裝滅菌處理后的微細針芯片 (chip) 500，使該微細針芯片500的微細針501接觸到生物體的表皮(被驗者的皮膚600)， 從而在被驗者的皮膚600中形成組織液的抽出孔(微細孔601)。微細針芯片500的微細針 501具有在通過穿刺工具400形成了微細孔601的情況下，使該微細孔601停留于皮膚600 的表皮內而不會到達真皮那樣的大小。如圖1所示，穿刺工具400具備筐體401、設置在該 筐體401的表面上的釋放按鈕402、設置在筐體401的內部的夾盤403以及彈簧部件404。 在筐體401的下部401a形成有開口(未圖示)。彈簧部件404具有向穿刺方向按壓夾盤 403的功能。夾盤403可以在下端安裝微細針芯片500。在微細針芯片500的下面，形成有 多個微細針501。另外，穿刺工具400具有以克服彈簧部件404的力而向上方(反穿刺方 向)按壓了夾盤403的狀態固定的固定機構(未圖示)，使用者(被驗者)按下釋放按鈕 402，從而通過該固定機構實現的夾盤403的固定被解除，該夾盤403通過彈簧部件404的 力而在穿刺方向上移動。(抽出貯存器)抽出貯存器300具有如下結構如圖4所示，通過支撐部件302支撐了可以保持從 被驗者的皮膚中抽出的組織液的具有保水性(成分中實質上不包含鈉離子)的凝膠301。 本例子中的凝膠301由聚乙烯醇構成。該凝膠301含有作為抽出介質的純水。支撐部件302具有具有凹部的支撐部主體302a ；以及形成在該支撐部主體302a 的外周側的凸緣部302b，在支撐部主體302a的凹部內保持有凝膠301。在凸緣部302b的表 面設置有粘接層303，在測定前的狀態下，向粘接層303粘貼了對保持于凹部內的凝膠301 進行密封的剝離紙304。在進行測定時，從粘接層303剝離剝離紙304而使凝膠301以及粘 接層303露出，可以在該凝膠301接觸到被驗者的皮膚的狀態下，通過粘接層303向該被驗 者的皮膚粘貼固定抽出貯存器300。(本發明的測定原理)接下來，對本發明的測定原理進行說明。按照以下步驟1 3，對本發明的測定原 理進行說明，在步驟4中，根據具體得到的測定值(推測值)，對血糖值的變動圖案進行說 明。(步驟1血糖時間曲線下面積測定的步驟)
(實驗條件)抽出溶劑氯化鉀水溶液80 ii L抽出介質聚乙烯醇凝膠抽出方式凝膠腔抽出部位數兩個部位抽出面積5mmX 10mm抽出時間1小時以及2小時檢體數10人葡萄糖測定方法G0D熒光吸光法校正參數測定方法離子色譜分析微細針陣列形狀微細針長度=300 u m微細針數=305個穿刺速度6m/s血糖測定方法按照30分鐘間隔測定前臂SMBG值血糖AUC測定方法根據前臂SMBG值通過梯形近似法計算(實驗步驟)1)對測定部位(兩個部位)進行微細孔形成預處理。2)將抽出用貯存器配置在各測定部位，開始組織液抽出。3)對一定量的糖進行口服負荷。4)從抽出開始經過1小時之后，拆下第一個抽出用貯存器，測定分析物。5)從抽出開始經過2小時之后，拆下第二個抽出用儲存器，測定分析物。此處,AUC表示血中濃度-時間曲線下面積(Area Under theblood concentration time Curve :AUC)。圖5示出通過上述條件得到的穿刺部位處的葡萄糖透過率(Pel。)與鈉離子抽出速 度(JNa)的相關性。此處，葡萄糖透過率(Pel。)是表示抽出部位處的葡萄糖的透過性的指標，根據下式 ⑴計算。PGlc = MGlc/AUCBG (1)AUCBe表示使用前臂SMBG值通過梯形近似法計算出的血糖時間曲線下面積。另外， MGlc是抽出的葡萄糖的總量(質量)。另外，鈉離子抽出速度(JNa)是在測定時間內從測定部位抽出的鈉離子的每單位 時間的移動量，用下式(2)表示。JNa = MNa/T (2)此處，MNa是抽出的鈉離子的總量(摩爾數)，T是抽出時間。由于皮下的鈉離子濃 度大致恒定，所以鈉離子抽出速度成為僅反應抽出部位的透過性的指標。因此，對于葡萄糖透過率與鈉離子抽出速度，如圖5所示示出良好的相關性。在利 用該相關性時，可以通過鈉離子抽出速度高精度地推測抽出部位的葡萄糖透過率。即，在使 用圖5中的近似式，將&1。((^1(3)設為根據鈉離子抽出速度得到的推測葡萄糖透過率時，下 式⑶成立。
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PGlc(calc) = aJNa+^ (3)(抽出時間 1 小時a = 29. 003，3 = -1. 4862)(抽出時間 2 小時a = 30. 270，3 = -1. 2667)接下來，將式(1)變形，并向Pel。代入Pel。(CalC)，從而得到下式(4)。推測AUCBe =Mg1c/Pg1c (calc)=MGlc/(a JNa+^) (4)圖6示出根據使用式⑷得到的推測血糖時間曲線下面積(推測AUQ)與從血糖 值得到的aucB(;的相關性。(步驟2使用了血糖時間曲線下面積的血糖30分鐘值、90分鐘值的推測)血糖時間曲線下面積1小時值(AUCBe(0-60))是抽出時間1小時中的血糖值的時 間積分值。因此，將血糖時間曲線下面積1小時值(AUCb<;(0-60))除以抽出時間(在本實施 方式中“1 (h) ”)而得到的值對應于該時間中的平均血糖值(BGavCTage(0 lh))。因此，推測 為該值與測定開始后30分鐘的血糖值(BG3Ctain)有相關關系。
AUCbg( 0-6 0 )/ 1 = B Gaverage( 0 ~ 1 h )NB G30min ( 5 )同樣地，將從血糖時間曲線下面積2小時值減去血糖時間曲線下面積1小時值的 從測定開始后1小時到2小時為止的血糖時間曲線下面積(AUCB(;(60-120))除以抽出時間 而得到的值與測定開始后90分鐘的血糖值(BG9Ctain)有相關關系。
AUCBG (60-120) / 1 = B G average ( 1 ~ 2 h ) 圖7示出根據式⑷得到的推測血糖時間曲線下面積1小時值(推測AUCB(;(0-60)) 與血糖30分鐘(BG3Clmin)的相關性。另外，圖8示出根據推測AUCB(;(0-60)與推測血糖時間 曲線下面積2小時值(推測AUCB(;(0-120))得到的從測定開始后1小時到2小時為止的推 測血糖時間曲線下面積(推測AUCBe(60-120))與血糖90分鐘值(BG9Ctain)的相關性。根據這些結果，可以使用血糖時間曲線下面積的測定值，根據式(5)以及式(6)， 求出血糖30分鐘值、90分鐘值。(步驟3使用了血糖0分鐘值、血糖30分鐘值、90分鐘值的血糖的60分鐘值、以 及120分鐘值的推測)該步驟3是以本發明的推測方法為特征的步驟。在假設為血糖值的推移從測定開始后0分鐘到60分鐘是直線時，使用常數A、B 如式(7. 1)那樣表示時刻t下的血糖值BG。此處，根據通過采血測定得到的血糖0分鐘值 BGSQniin、依據推測血糖時間曲線下面積1小時值(推測AUCBe(0-60))得到的血糖30分鐘值 BG3(tain值與式(7. 1)，得到式(7.2)以及式(7.3)。可以從將根據兩式得到的常數A、B以及 t = 60分鐘代入到式(7. 1)而得到的式(7. 4)，得到血糖60分鐘值BG6(tain。BG = AXt+B(7.1)BGS0min = AXO+B (7.2)BG30min = AX30+B (7.3)
BG60fflin = (BG30fflin-BGS0fflin) /30 X 60+BGS0fflin (7. 4)同樣地，在假設為血糖值從測定開始后60分鐘到120分鐘是直線時，使用常數C、 D如式(8. 1)那樣表示時刻t下的血糖值BG。根據上述血糖60分鐘值、依據推測血糖時間 曲線下面積2小時值(推測AUCbc(60-120))得到的血糖90分鐘值BG9(tain值與式(8. 1)，得 到式(8. 2)以及(8. 3)。可以根據式(8. 2)以及(8. 3)，得到 C = (BG90min_BG60min) / (90—60)。 另外，可以得到 D = BG60min-(BG90min-BG60min)/(90-60) X60。將這些值與 t = 120min代入到式 (8. 1)，而得到式(8.4)。由此，可以推測血糖120分鐘值。BG = CXt+D(8.1)BG60min = CX60+D(8.2)BG90min = CX90+D(8.3)BG120fflin =〔 (BG90fflin-BG60fflin)/(90-60) X 120) +BG60fflin-〔 (BG90fflin-BG60fflin) / (90-60) X 60〕(8.4)圖9示出上述推測方法的示意圖。通過采血，測定BGSQniin。根據另外從組織液抽出到貯存器的液計算出BG3(lmin。根據 BGSQmin與BG3Qmin，計算出BG6Qmin。通過式(7. 1) (7.4)說明其過程。另外，在推測計算出BG6(lmin2后，根據另外從組織液抽出到貯存器的液計算出 BG9。min。根據BG6Qmin與BG9Qmin，計算出BG12Qmin。在式(8.1) (8.4)中說明了其過程。(步驟4血糖變動圖案的推測)通過上述方法，使用在測定開始后按照30分鐘間隔推測的推測血糖值，來推測血 糖變動圖案。圖10 12示出其結果。在圖10中，實線是通過本發明法得到的推測血糖值， 虛線是按照30分鐘分別采血的血糖值。圖10 12示出血糖變動圖案的差異顯著的三個 例子。通過這些結果，根據本發明法，確認為可以發現以下A C的血糖變動圖案(最大 血糖值、最大血糖值到達時刻、以及血糖變動速度等)。圖10...圖案A 在測定開始60分鐘之后，血糖值達到最大值。最大血糖值是 200mg/dl左右。之后，血糖值按照每小時100mg/dl左右的速度下降，在測定開始120分鐘 之后成為100mg/dl左右。圖11...圖案B 在測定開始120分鐘之后，血糖值達到最大值(測定時間內)。 最大血糖值是200mg/dl左右。血糖值的上升速度在最初的60分鐘內是每小時80mg/dl左 右，在接下來的60分鐘內是每小時20mg/dl左右。相對圖案A，可以推測是胰島素分泌的應 答速度慢的類型等。圖12...圖案C 在測定開始120分鐘之后，血糖值達到最大值(測定時間內)，但 最大值是120mg/dl左右，測定時間內的血糖變動的起伏是輕微的。相對圖案A、B，可以推 測是胰島素作用良好的類型等。對于根據各類型的推測血糖值得到的上述見解，可知與以根據采血測定得到的血 糖變動為基礎的分析結果良好地一致。(測定步驟)接下來，按照兩個情形(情形1以及情形2)，對從穿刺到抽出貯存器的粘貼、抽出 貯存器的測定對象物的測定、以及具體的計算進行說明。
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(情形1)圖13是情形1的流程圖。該情形1是在途中切換而測定抽出貯存器的情況。首先，按照通常的方法，通過采血得到與測定對象成分的量相關的初始值、即血中 葡萄糖濃度(步驟SO)。與得到該初始值的工序并行地，從通過穿刺進行了組織液的亢進處理的皮膚，向 抽出貯存器中抽出組織液60分鐘。更詳細而言，使用乙醇等來清洗被驗者的皮膚600，去除 成為干擾測定結果的要因的物質(汗、塵等)(步驟S1)。在進行了清洗之后，通過安裝了微細針芯片500的穿刺工具400(參照圖1)在皮 膚600中形成微細孔601 (步驟S2)。具體而言，在皮膚600的形成微細孔601的部位配置 了穿刺工具400的下部401a的開口(未圖示)的狀態下，按下釋放按鈕402。由此，通過固 定機構(未圖示)實現的夾盤403的固定被解除，并且夾盤403通過彈簧部件404的力而 向皮膚600側移動。于是，安裝在夾盤403的下端的微細針芯片500 (參照圖2)的微細針 501按照規定的速度抵接到被驗者的皮膚600。由此，如圖3所示，在被驗者的皮膚600的 表皮部分形成微細孔601。接下來，如圖14所示，被驗者去除收集部件(第一抽出貯存器)300的剝離紙 304(參照圖4)，將該收集部件300粘貼到形成有微細孔601的部位(步驟S3)。由此，形成 有微細孔601的部位與凝膠301接觸，并且包含葡萄糖以及電解質(NaCl)的組織液經由微 細孔601開始移動到凝膠301，而開始抽出。另外，實施評價被驗者的耐糖能等的糖負荷試驗時的對糖進行口服負荷的定時優 選為剛要得到血中葡萄糖濃度的初始值的步驟0之前、或者緊接著粘貼第一抽出貯存器的 步驟S3之后。在經過了規定時間的時刻，被驗者從皮膚600拆下收集部件300 (步驟S4)。此處， 由于規定時間被設定為60分鐘，所以以60分鐘的時間，持續從皮膚抽出組織液。接下來，為了向與上述第一抽出貯存器不同的第二抽出貯存器中抽出組織液，與 上述步驟S1 步驟S4同樣地，依次執行步驟S5 (抽出部預處理)、步驟S6 (微細孔形成)、 步驟S7 (第二貯存器的粘貼)以及步驟S8 (第二貯存器的拆下)。另外，在該實施例中進行了步驟S1以及S2的穿刺以及乙醇清洗之后，進行了 S5 以及S6的各步驟，但在更換(切換)抽出貯存器的情況下，在使用同一部位的情況下，可以 省略該S5以及S6的各步驟。接下來，使用抽出了組織液的第一抽出貯存器以及第二抽出貯存器，來測定葡萄 糖濃度以及鈉離子濃度(步驟S9)。對于葡萄糖濃度以及鈉離子濃度，例如，將從皮膚的分析物的抽出結束的抽出貯 存器在圖15所示的回收用管子30內浸漬到回收液(純水)31中，回收凝膠301中的分析 物。可以通過公知的手法，來測定包含在回收液中的鈉離子濃度以及葡萄糖濃度。例如，通 過使用dionex公司制離子色譜儀，可以測定回收液中的鈉濃度C(NaCl)。另外，可以通過高 速液體色譜法，測定回收液中的葡萄糖濃度C(Glc) (ng/ml)。接下來，使用式(4)，計算出從測定開始0分鐘到60分鐘的推測血糖時間曲線下 面積1小時值、以及從測定開始后60分鐘到120分鐘的推測血糖時間曲線下面積2小時值 (步驟S10)。
更具體而言，可以使用在上述步驟S9中測定的鈉濃度C(NaCl)，通過下式得到抽 出部位處的鈉離子抽出速度JNaOnmol/h)。JNa = C(NaCl) XV(u L) X 1(T6/TV是凝膠以及回收液的液量的總和，T是圖14的狀態下的抽出時間。接下來，使用在上述步驟S9中測定的葡萄糖濃度C(Glc) (ng/ml)，通過下式計算 出抽出葡萄糖量禮工。。Mg1c = C(Glc) XV(u L) X10-3可以使用根據以上測定得到的JNa與Mel。，通過式(4)，計算出推測AUCbg。接下來，使用式(5) (8. 4)，計算出血糖30分鐘值、血糖60分鐘值、血糖90分鐘 值以及血糖120分鐘值(步驟S11)。然后，通過用線段連接計算出的值以及在步驟0中得 到的初始值，而得到被驗者的血糖變動圖案(參照圖10 12)(步驟S12)。由此，取得血糖 變動圖案以及血糖AUC這兩方，并顯示在顯示部中。另外，可以通過計算機系統進行上述步驟S9以及步驟S10。該計算機系統包括處 理器以及存儲器。存儲器處于處理器的控制下，并包括軟件命令(計算機程序)，使得計算 機系統適用于可以執行步驟S9以及步驟S10的動作(操作)的。圖16示出更具體的計算機系統的結構。計算機系統900由個人計算機構成，由 主體901、輸入部910、以及顯示部920構成。主體900具有CPU901、R0M902、RAM903、硬盤 904、讀出裝置905、輸入輸出接口 906、圖像出力接口 907、以及通信接口 908。CPU901執行存儲在R0M902中的計算機程序以及載入到RAM903中的計算機程序。 RAM903用于讀出記錄在R0M902以及硬盤904中的計算機程序。另外，RAM903在執行這些 計算機程序時，被用作CPU901的工作區域。在硬盤904中，安裝有操作系統以及應用程序等用于使CPU901執行的各種計算機 程序以及計算機程序的執行中使用的數據。即，在硬盤904中，安裝有根據在上述步驟0中 得到的初始值即血中葡萄糖濃度、和在上述步驟9中得到的來自第一抽出貯存器以及第二 抽出貯存器的回收液中的鈉濃度C(NaCl)以及葡萄糖濃度C(Glc)，取得血糖變動圖案的程 序。通過安裝該程序，進行上述步驟S10、ll以及12的處理。另外，在硬盤904中，還包括 在顯示部920中顯示所取得的血糖變動圖案的程序。讀出裝置905由⑶驅動器或DVD驅動器等構成，可以讀出記錄在記錄介質等外部 存儲單元中的計算機程序以及數據。由此，可以經由記錄介質等外部存儲單元，來更新由計 算機系統900執行的程序。在輸入輸出接口 906上，連接了由鼠標、鍵盤構成的輸入部910。通過用戶使用輸 入部910，可以向計算機系統900輸入初始值、鈉濃度C(NaCl)以及葡萄糖濃度C(Glc)。另 外，在通過各種測定裝置測定了初始值、鈉濃度C(NaCl)以及葡萄糖濃度C(Glc)的情況下， 還可以將這些測定裝置與通信接口 908連接。在該情況下，可以從測定裝置經由通信接口 908，向計算機系統900輸入鈉濃度C(NaCl)以及葡萄糖濃度C (Glc)。圖像輸出接口 907與由顯示器等構成的顯示部920連接，向顯示部920輸出血糖 變動圖案、推測AUCB(;等。另外，還可以通過推測血液中的測定對象成分的濃度變動的裝置，來實施本實施 方式的推測方法。例如，可以使用以下裝置A C，來取得血糖變動圖案。
(裝置A)圖17示出裝置A的示意圖。該裝置A具有導入部48、測定部41、葡萄糖濃度測定 用電極42、鈉離子濃度測定用電極43、解析部44、存儲部45、輸入部47以及顯示部46。首先，從輸入部47輸入通過采血得到的血中葡萄糖濃度即初始值。通過解析部44 向存儲部45存儲所輸入的初始值。接下來，利用注射器32吸引并保持通過圖15所示的回收用管子30從第一抽出貯 存器中回收的回收液。向裝置A的導入部48輸出保持在注射器32中的回收液。回收液從 導入部48移動到測定部41。在測定部41中，配置有葡萄糖濃度測定用電極42以及鈉離子 濃度測的用電極43。通過該葡萄糖濃度測定用電極42以及鈉離子濃度測定用電極43，測 定回收液中的葡萄糖濃度以及鈉離子濃度。通過解析部44向存儲部45存儲所測定的葡萄 糖濃度以及鈉離子濃度。另外，解析部44通過根據由測定部41測定的葡萄糖濃度以及鈉 離子濃度來進行上述步驟S10的處理，還可以取得推測血糖時間曲線下面積。在該情況下， 在存儲部中，存儲有葡萄糖濃度、鈉離子濃度以及推測血糖時間曲線下面積。同樣地，對從第二抽出貯存器回收的回收液測定葡萄糖濃度以及鈉離子濃度，通 過解析部44存儲在存儲部45中。另外，在解析部進行上述步驟的S10處理的情況下，在存 儲部中，存儲有葡萄糖濃度、鈉離子濃度以及推測血糖時間曲線下面積。解析部44調出存儲在存儲部45中的初始值、來自第一抽出貯存器以及第二抽出 貯存器的回收液中的葡萄糖濃度以及鈉離子濃度。解析部44使用初始值、葡萄糖濃度以及 鈉離子濃度，進行上述步驟S10、ll以及12的處理，從而取得血糖變動圖案、推測血糖時間 曲線下面積等。解析部44向顯示部46輸出所取得的結果。此處，預先在存儲部中存儲有 葡萄糖濃度、鈉離子濃度以及推測血糖時間曲線下面積的情況下，解析部通過進行上述步 驟S11以及12的處理，取得血糖變動圖案以及推測血糖時間曲線下面積這兩方。另外，在圖15中，21是支撐抽出貯存器(收集部件)300的凝膠301的支撐部件。(裝置B)在該裝置B中，如圖18所示，將具備從皮膚的分析物的抽出結束的凝膠301的抽 出貯存器(收集部件)300設置在專用的回收盒50中。該回收盒50由箱形狀的盒主體51 構成，在盒主體51的對向的壁面的一方中形成有回收液的流入口 52，在另一方形成有回收 液的流出口 53。收集部件300以使凝膠301從形成在盒主體51的一面中的開口 54向該盒 主體51內部突出的方式，設置在回收盒50中。接下來，如圖19所示，將回收盒50設置在裝置B的規定部位。該裝置B具備罐部 61以及泵部62，形成有直至罐部61、泵部62、盒主體51以及測定部63的回收液的流路。另 外，在測定部63中，配置有葡萄糖濃度測定用電極64以及鈉離子濃度測定用電極65。在設 置到回收盒50之后，驅動泵部62將收容在罐部61中的凝膠內分析物回收用的回收液69 移送到盒主體51內(參照圖19)。另外，雖然省略了圖示，但在盒主體51的流出口 53的下 游側配置有閥，在將回收液69移送到盒主體51內之前，關閉該閥。在盒主體51內填充了回收液69的狀態下放置一定時間，將凝膠301內的分析物 回收到回收液69中。之后，打開上述閥，如圖20所示，驅動泵部62而將回收液69移送到 測定部63。然后，通過測定部63對移送的回收液69的葡萄糖濃度以及鈉離子濃度進行測 定。
另外，從輸入部69輸入初始值。另外，裝置B的解析部66以及存儲部67與裝置 A的解析部44以及存儲部45同樣地發揮功能。由此，使用初始值、葡萄糖濃度以及鈉離子 濃度，進行血糖變動圖案以及推測血糖時間曲線下面積的解析。通過顯示部68輸出所得到 的結果。(裝置C)該裝置C中使用的測定器100如圖22 23所示，具備顯示部1 ；存儲部2 ；解析 部3 ；電源4 ；用于設置傳感器芯片200以及收集部件300的設置部5 ；與設置在該設置部5 中的傳感器芯片200連接的電氣電路6 ；用于用戶(被驗者)操作裝置C的操作按鈕7 ；定 時器部8 ；以及輸入部(未圖示)。設置部5具有凹形狀，可以設置傳感器芯片200以及收集部件300。電氣電路6包 括葡萄糖濃度測定用電路6a與鈉離子濃度測定用電路6b。葡萄糖濃度測定用電路6a包 括向設置部5內露出的端子6c以及6d，鈉離子濃度測定用電路6b具備向設置部5內露出 的端子6e以及6f。另外，電氣電路6包括用于切換葡萄糖濃度測定用電路6a與鈉離子濃 度測定用電路6b的開關6g。用戶通過操作操作按鈕7來操作開關6g，可以切換葡萄糖濃 度測定用電路6a與鈉離子濃度測定用電路6b。操作按鈕7用于進行開關6g的切換、顯示 部1的顯示切換以及定時器部8的設定等操作。定時器部8具有如下功能為了從開始葡 萄糖的抽出后以規定的時間結束抽出，而向用戶通知抽出的結束時間(作為時間通知單元 的功能)，內置用于該功能的警告裝置(未圖示)。傳感器芯片200如圖24 25所示，具備合成樹脂制的基板201、設置在該基板201 的上面的一對葡萄糖濃度測定用電極202、以及設置在基板201的上面的一對鈉離子濃度 測定用電極203。葡萄糖濃度測定用電極202包括在鉬電極中形成有GOD酶膜(GOD 葡萄 糖氧化酶)的作用電極202a與由白金電極構成的對電極202b，另一方面，鈉離子濃度測定 用電極203包括具備鈉離子選擇膜的由銀/氯化銀構成的鈉離子選擇性電極203a、和作為 對電極的銀/氯化銀電極203b。在裝置C的設置部5中設置了傳感器芯片200的狀態下， 葡萄糖濃度測定用電極202的作用電極202a以及對電極202b分別與葡萄糖濃度測定用電 路6a的端子6c以及6d接觸。同樣地，在裝置C的設置部5中設置了傳感器芯片200的狀 態下，鈉離子濃度測定用電極203的鈉離子選擇性電極203a以及銀/氯化銀電極203b分 別與鈉離子濃度測定用電路6b的端子6e以及6f接觸。在測定時，通過恒壓控制電路，在葡萄糖濃度測定用電極即作用電極與對電極之 間施加恒定電壓，得到所得到的電流值Iel。(參照圖24 24)。通過將該電流值代入到 式(C(Glc) ZAXI&+B)，得到葡萄糖濃度。接下來，利用操作按鈕切換電路，通過恒流控制 電路，在鈉離子濃度測定用電極間施加恒定電流，根據得到的電壓值VNa，使用式(C(NaCl) A' XVNa+B')，得到鈉離子濃度。通過輸入部輸入初始值。另外，裝置C的解析部3以及存儲部2與裝置A的解析 部44以及存儲部45同樣地發揮功能。由此，使用初始值、葡萄糖濃度以及鈉離子濃度，進 行血糖變動圖案以及推測血糖時間曲線下面積的解析。在顯示部1中輸出所得到的結果。(情形2)圖28是情形2的流程圖。該情形2是最初向皮膚粘貼兩個抽出貯存器，途中在經 過規定時間以后拆下一個抽出貯存器的情況。
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在情形2中，也首先按照通常的方法，通過采血得到與測定對象成分的量相關的 初始值、即血中葡萄糖濃度(步驟S20)。與得到該初始值的工序并行地，從通過穿刺進行了組織液的亢進處理的皮膚，向 抽出貯存器中抽出組織液60分鐘或120分鐘。更詳細而言，使用乙醇等來清洗被驗者的皮 膚600，去除成為干擾測定結果的要因的物質(汗、塵等)(步驟S21)。在進行了清洗之后，與情形1的步驟S2同樣地，通過安裝了微細針芯片500的穿 刺工具400 (參照圖1)，在皮膚600中形成兩個部位的微細孔601 (步驟S22)。接下來，如圖14所示，被驗者分別去除兩個收集部件300的剝離紙304(參照圖 4)，將各收集部件300粘貼到形成有微細孔601的兩個部位(步驟S23)。由此，形成有微 細孔601的部位與凝膠301接觸，并且包括葡萄糖以及電解質(NaCl)的組織液經由微細孔 601開始向凝膠301移動，而開始抽出。在經過了規定時間的時刻，被驗者從皮膚600拆下一個收集部件300 (步驟S24)。 此處，由于規定的時間被設定為60分鐘，所以持續60分鐘的時間，持續從皮膚抽出組織液。接下來，在經過了進一步的規定時間的時刻，被驗者從皮膚600拆下剩余的另一 個收集部件300 (步驟S25)。此處，由于進一步的規定時間被設定為60分鐘，所以在另一個 收集部件300中持續120分鐘的時間，持續從皮膚抽出組織液。接下來，使用抽出了組織液的兩個抽出貯存器，測定葡萄糖濃度以及鈉離子濃度 (步驟S26)。接下來，使用式(4)，計算出從測定開始0分鐘到60分鐘的推測血糖時間曲線下 面積1小時值、以及從測定開始后60分鐘到120分鐘的推測血糖時間曲線下面積2小時值 (步驟S27)。在該情形2中，從自另一個收集部件300得到的推測血糖AUC,減去自一個收 集部件300得到的推測血糖AUC，從而可以計算出從測定開始后60分鐘到120分鐘的推測 血糖時間曲線下面積2小時值。接下來，使用式(5) (8. 4)，計算出血糖30分鐘值、血糖60分鐘值、血糖90分 鐘值以及血糖120分鐘值(步驟S28)，進而用線段連接所計算出的值，從而得到被驗者的 血糖變動圖案(參照圖10 12)(步驟S29)。由此，取得血糖變動圖案以及血糖AUC這兩 方，并顯示在顯示部中。另外，可以將上述計算機系統、取得上述血糖變動圖案的裝置適宜地應用于情形2 中。更具體而言，設定計算機系統、裝置，以從自另一個收集部件300得到的推測血糖AUC 減去自一個收集部件300得到的推測血糖AUC,從而計算出從測定開始后60分鐘到120分 鐘的推測血糖時間曲線下面積2小時值即可。另外，在上述實施方式中，示出了對組織液中的葡萄糖量進行測定的例子，但本發 明不限于此，也可以對包含在組織液中的葡萄糖以外的物質的量進行測定，而用作某個指 標。作為通過本發明測定的物質，例如，可以舉出生物化學成分、提供到被驗者的藥等。作為 生物化學成分，可以舉出作為生物化學成分的一種的蛋白質的白蛋白、球蛋白以及酶等。另 外，作為蛋白質以外的生物化學成分，可以舉出肌酸酐、肌酸、尿酸、氨基酸、果糖、半乳糖、 戊糖、糖原、乳酸、丙酮酸以及酮體等。另外，作為藥，可以舉出洋地黃制劑、茶堿、脈律不齊 用劑、抗癲癇劑、氨基配糖體抗生物質、糖肽類抗生物質、抗血栓劑以及免疫抑制劑等。另外，在上述實施方式中，示出了將計算出的推測血糖AUC的值與濃度變動原樣
16地顯示在顯示部中的例子，但本發明不限于此，也可以把將計算出的推測血糖AUC的值除 以抽出時間而得到的值顯示在顯示部中。由此，可以得到每單位時間的推測血糖AUC，所以 即使在抽出時間不同的情況下，也可以容易地比較這些值。 另外，在上述實施方式中，在第一抽出期間以及第二抽出期間(在情形1中兩方都 是60分鐘，在情形2中第一抽出時間是60分鐘，第二抽出時間是120分鐘)的期間，抽出 組織液而進行了血糖值的變動圖案的解析，但還可以在其它期間(例如第三期間)的期間， 進行組織液的抽出。在該情況下，既可以針對每個期間替換抽出貯存器，或者也可以最初僅 粘貼期間的數量的抽出貯存器，并在經過規定時間時依次剝離。
權利要求
一種推測血液中的測定對象成分的濃度變動的方法，其特征在于，包括以下步驟取得與被驗者的測定對象成分的量相關的初始值；根據在第一抽出期間抽出的來自形成在被驗者的皮膚上的微細孔的組織液中包含的測定對象成分的量，取得測定對象成分的血中濃度-時間曲線下面積的值而作為第一測定值；根據在第二抽出期間抽出的來自形成在被驗者的皮膚上的微細孔的組織液中包含的測定對象成分的量，取得測定對象成分的血中濃度-時間曲線下面積的值而作為第二測定值；以及根據初始值、第一測定值以及第二測定值，推測血液中的測定對象成分的濃度變動。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，第二抽出期間是第一抽出期間的結束后 的期間。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，在推測步驟中， 根據第一測定值，取得第一時刻下的測定對象成分的第一血中濃度， 根據第二測定值，取得第二時刻下的測定對象成分的第二血中濃度，根據初始值、第一血中濃度以及第二血中濃度，推測血液中的測定對象成分的濃度變動。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，第一抽出期間以及第二抽出期間同時開 始，第二抽出期間比第一抽出期間長。
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，在推測步驟中， 根據第一測定值，取得第一時刻下的測定對象成分的第一血中濃度，根據第二測定值與第一測定值之差，取得第二時刻下的測定對象成分的第二血中濃度，根據初始值、第一血中濃度以及第二血中濃度，推測血液中的測定對象成分的濃度變動。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，測定對象成分是葡萄糖，測定對象成分的 濃度變動是血糖值的變動。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，血糖值的變動是通過最大血糖值的推測、 最大血糖值的到達時刻的推測以及血糖值變動速度的各參數來表現的。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，第一測定值是通過在第一抽出期間抽出的組織液中包含的鈉離子的濃度校正的值， 第二測定值是通過在第二抽出期間抽出的組織液中包含的鈉離子的濃度校正的值。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，第一抽出期間以及第二抽出期間中的至 少一個是60分鐘以上。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，第一抽出期間以及第二抽出期間的合計 是120分鐘以上。
11.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，第二抽出期間是120分鐘以上。
12.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，初始值是通過從被驗者的采血取得的測 定對象成分的血中濃度的值。
13.—種推測血液中的測定對象成分的濃度變動的裝置，其特征在于，包括輸入部，用于輸入與被驗者的測定對象成分的量相關的初始值； 第一收集部件，用于保持在第一抽出期間抽出的來自形成在被驗者的皮膚上的微細孔 的組織液；第二收集部件，用于保持在第二抽出期間抽出的來自形成在被驗者的皮膚上的微細孔 的組織液；測定部，用于測定包含在第一收集部件中的測定對象成分的量、與包含在第二收集部 件中的測定對象成分的量；以及解析部，根據包含在第一收集部件中的測定對象成分的量，取得第一抽出期間中的測 定對象成分的血中濃度-時間曲線下面積的值而作為第一測定值，根據包含在第二收集部 件中的測定對象成分的量，取得第二抽出期間中的測定對象成分的血中濃度-時間曲線下 面積的值而作為第二測定值，根據初始值、第一測定值以及第二測定值，推測血液中的測定 對象成分的濃度變動。
14.根據權利要求13所述的裝置，其特征在于，第二抽出期間是第一抽出期間的結束 后的期間。
15.根據權利要求14所述的裝置，其特征在于，解析部根據第一測定值，取得第一時刻下的測定對象成分的第一血中濃度，根據第二測定值，取得第二時刻下的測定對象成分的第二血中濃度，并且根據初始值、第一血中濃度以及第二血中濃度，推測血液中的測定對象成分的濃度變動。
16.根據權利要求13所述的裝置，其特征在于，第一抽出期間以及第二抽出期間同時 開始，第二抽出期間比第一抽出期間長。
17.根據權利要求16所述的裝置，其特征在于，解析部根據第一測定值，取得第一時刻下的測定對象成分的第一血中濃度， 根據從第二測定值減去第一測定值而得到的值，取得第二時刻下的測定對象成分的第 二血中濃度，根據初始值、第一血中濃度以及第二血中濃度，推測血液中的測定對象成分的濃度變動。
18.根據權利要求13 17中的任意一項所述的裝置，其特征在于，測定對象成分是葡 萄糖，測定對象成分的濃度變動是血糖值的變動。
全文摘要
本發明提供一種向患者的負擔少的推測血液中的測定對象成分的濃度變動的方法，包括以下步驟取得與被驗者的測定對象成分的量相關的初始值；根據在第一抽出期間抽出的來自形成在被驗者的皮膚上的微細孔的組織液中包含的測定對象成分的量，取得測定對象成分的血中濃度-時間曲線下面積的值而作為第一測定值；根據在第二抽出期間抽出的來自形成在被驗者的皮膚上的微細孔的組織液中包含的測定對象成分的量，取得測定對象成分的血中濃度-時間曲線下面積的值而作為第二測定值；以及根據初始值、第一測定值以及第二測定值，推測血液中的測定對象成分的濃度變動。
文檔編號G01N33/48GK101852796SQ201010134068
公開日2010年10月6日 申請日期2010年3月10日 優先權日2009年3月30日
發明者佐藤利幸, 岡田正規 申請人:希森美康株式會社