專利名稱：：根據對心血管系統的影響將食物和/或飲料和/或飲食和/或營養療法和/或藥物進行分類...的制作方法根據對心血管系統的影響將食物和/或飲料和/或飲食和/或營養療法和/或藥物進行分類的方法和測定方法本發明的主題是根據對對象心血管系統的影響將食物和/或飲料和/或飲食和/或營養療法和/或藥物進行分類的體外方法，所述方法包含測定一種或多種心血管標志物的相對水平，以及所述方法的應用。高血壓經常伴有肥胖癥、胰島素分泌過多癥和胰島素抗性。這種類型的高血壓的特征為鈉潴留、血管內容積增加以及心搏量和輸出量增加(MesserliHl等，1981“肥胖癥和原發高血壓血液動力學、血管內體積、鈉排泄和血漿腎素活性”(Obesityandessentialhypertension.Hemodynamics,intravascularvolume,sodiumexcretion,andplasmareninactivity),ArchInternMed141:81-5；StelfoxHT等，2006“肥胖患者中的血液動力學監測體重指數對心輸出量和心搏量的影響”(Hemodynamicmonitoringinobesepatients:theimpactofbodymassindexoncardiacoutputandstrokevolume)，CritCareMed34:1243-6)。作為對與心力衰竭或急性心肌缺血相關的血管壁應力增加的響應，心房利尿鈉肽(ANP)和腦型利尿鈉肽(BNP)在心肌細胞中作為激素原合成，它們分別被切割成ANP和BNP以及N-端proANP(NT-proANP)和N-端proBNP(NT-proBNP)(RuskoahoH，2003“在心力衰竭中作為診斷工具的心臟激素”(Cardiachormonesasdiagnostictoolsinheartfailure),EndocrRev24:341-56；PotterLR等，2006“禾Ij尿納月太、它們的受體以及環鳥苷單磷酸依賴性的信號傳導功能”(Natriureticpeptides,theirreceptors,andcyclicguanosinemonophosphate-dependentsignalingfunctions),EndocrRev27:47-72)。高利尿鈉肽水平是新的有希望的心血管(CV)風險標志物，并已經與高血液(BP)、左心室肥大和蛋白尿癥相關聯(OlsenMH等，2005“N_端腦利尿鈉肽原與代謝型心血管風險因子和代謝綜合征反相關”(N-terminalprobrainnatriureticpeptideisinverselyrelatedtometaboliccardiovascularriskfactorsandthemetabolicsyndrome),Hypertension46:660-6)。幾項大型研究事實上觀察到了死亡率與利尿鈉肽水平的獨立關聯性(WangTJ等，2004“血漿利尿鈉肽水平與心血管事件和死亡的風險，，(Plasmanatriureticpeptidelevelsandtheriskofcardiovasculareventsanddeath),NEnglJMed350:655-63；Bibbins-DomingoK等，2007“在患有穩定性冠心病的患者中腦型利尿鈉肽激素原的N-端片段(NT-proBNP)、心血管事件和死亡率”(N-terminalfragmentoftheprohormonebrain-typenatriureticpeptide(NT-proBNP),cardiovascularevents,andmortalityinpatientswithstablecoronaryheartdisease),Jama297:169-76；KistorpC等，2005“N-端腦利尿鈉肽原、C-反應蛋白和尿液白蛋白水平在老年人中作為死亡和心血管事件的預測因子”(N-terminalpro-brainnatriureticpeptide,C-reactiveprotein,andurinaryalbuminlevelsaspredictorsofmortalityandcardiovasculareventsinolderadults),Jama293:1609-16；vonHaehling等，2007“中段心房利尿鈉肽原與N-端B型利尿鈉肽原在患有慢性心力衰立曷的患#中予頁舌的比罾，，(Comparisonofmidregionalpro-atrialnatriureticpeptidewithN-terminalpro-B-typenatriureticpeptideinpredictingsurvivalinpatientswithchronicheartfailure),JAmCollCardiol50:1973—80)。最近的研究描述了在肥胖癥中利尿鈉肽水平被抑制(WangTJ等，2004“肥胖SSMH禾U胃內月τΚ5F白勺；Ii口向，，(Impactofobesityonplasmanatriureticpeptidelevels),Circulation109:594-600；DasSR等，2005“體重和身體組成對利尿鈉肽循環水平的影響來自達拉斯心臟研究的結果“(Impactofbodymassandbodycompositiononcirculatinglevelsofnatriureticpeptides:resultsfromtheDallasHeartStudy),Circulation112:2163-8)。因為肥胖癥與鹽潴留和心輸出量增加相關，因此預計它將產生高利尿鈉肽水平。肥胖癥似乎具有相反效應這一現象顯得違反直覺，并被歸因于非血液動力學的因素。因此，Wang和同事假定這種反比關系可能是由于脂肪組織增加了利尿鈉肽清除受體(NPR-C)的表達，導致在肥胖對象中利尿鈉肽的清除率增加(WangTJ等，2004“肥胖癥對血漿利尿鈉肽水平的影響”(Impactofobesityonplasmanatriureticpeptidelevels)，Circulation109:594-600)。然而，Das和同事通過DEXA在達拉斯心臟研究(Dallasheartstudy)中測定了瘦肉和脂肪質量，并發現了較低的BNP水平與瘦肉而不是脂肪質量的關聯性(DasSR等，2005“體重和身體組成對利尿鈉肽循環水平的影響來自達拉斯心臟研究的結果”(Impactofbodymassandbodycompositiononcirculatinglevelsofnatriureticpeptides:resultsfromtheDallasHeartStudy)，Circulation112:2163-8)。幾項研究觀察到了利尿鈉肽與代謝綜合征的其他要素的關聯性(OlsenMH等，2008“通過N-端腦利尿鈉肽原和高靈敏度的C-反應蛋白預測心血管風險受到年齡和性別的影響"(CardiovascularriskpredictionbyN-terminalprobrainnatriureticpeptideandhighsensitivityC-reactiveproteinisaffectedbyageandsex),JHypertens26:26-34；WangTJ等，2007“在能走動個體中血漿利尿鈉肽水平與代謝風險因子的關聯性”(Associationofplasmanatriureticpeptidelevelswithmetabolicriskfactorsinambulatoryindividuals)，Circulation115:1345-53)。在Framingham心臟研究中，大腰圍、高甘油三酯、低HD和高禁食葡萄糖(WangTJ等，2007“在能走動個體中血漿利尿鈉肽水平與代謝風險因子的關聯性”(Associationofplasmanatriureticpeptidelevelswithmetabolicriskfactorsinambulatoryindividuals)，Circulation115:1345-53)與較低的血漿ANP水平相關，并在略低程度上與較低BNP水平相關。在丹麥研究中，觀察到了BNP與BMI、胰島素、葡萄糖、甘油三酯和高血壓的關聯性(OlsenMH等，2005“N-端腦利尿鈉肽原與代謝型心血管風險因子和代謝綜合征反相關，，(N-terminalprobrainnatriureticpeptideisinverselyrelatedtometaboliccardiovascularriskfactorsandthemetabolicsyndrome),Hypertension46:660-6)。盡管這些研究證實了利尿鈉肽與代謝綜合征的幾種特性的緊密關聯，但這些關聯性背后的機制仍難以捉摸。降低餐后胰島素水平的營養方法對于降低血壓非常有效(AppelLJ等，2005“蛋白質、單不飽和脂肪和糖類攝取對血壓和血清脂類的影響=OmniHeart隨機試驗的結果”(Effectsofprotein,monounsaturatedfat,andcarbohydrateintakeonbloodpressureandserumlipids:resultsoftheOmniHeartrandomizedtrial),Jama2942455-64)，并且據信餐后狀態在代謝綜合征的早期階段以及特別是動脈粥樣硬化的發展中發揮重要作用(HanefeldM等，1999“在非糖尿病人個體中餐后血漿葡萄糖是頸動脈內-中膜厚度增力口的獨立風險因子，，(Postprandialplasmaglucoseisanindependentriskfactorforincreasedcarotidintima—mediathicknessinnon-diabeticindividuals)，Atherosclerosis144:229-35；HanefeldM等，2007“代謝綜合征的挑占戈”(ThechallengeoftheMetabolicSyndrome),HormMetabRes39:625-6)。本發明的目的是根據對對象心血管系統的影響對食物和/或飲料和/或飲食和/或營養療法和/或藥物進行分類。令人吃驚的是，發現胰島素誘導ANP的抑制。這種相關性提供了代謝綜合征中從胰島素抗性到高血壓的直接聯系。這種相關性的發現進一步產生了根據對對象心血管系統的影響對食物和/或飲料和/或飲食和/或營養療法和/或藥物進行分類的方法，以及所述方法的應用。因此，本發明的主題是根據對對象心血管系統的影響對食物和/或飲料和/或飲食和/或營養療法和/或藥物進行分類的體外方法，所述方法包含測定所述對象中一種或多種心血管標志物的相對水平。根據本發明，“相對水平”被定義為基于基礎值的相對濃度，其可以通過數學表示如下權利要求1.一種根據對對象心血管系統的影響將食物和/或飲料和/或飲食和/或營養療法和/或藥物進行分類的體外方法，所述方法包含測定所述對象中一種或多種心血管標志物的相對水平。2.權利要求1的體外方法，其中測定一種或多種心血管標志物的餐后相對水平。3.權利要求1或2的體外方法，其中使用靈敏度為lnmol/L或以下、優選lOOpmol/L或以下、更優選1Opmo1/L或以下、更優選Ipmo1/L或以下、最優選0.5pmo1/L或以下的測定方法，測定一種或多種心血管標志物的相對水平。4.權利要求1到3任一項的體外方法，其還包含a.測定所述對象中一種或多種心血管標志物的基礎水平，b.測定所述一種或多種心血管標志物的餐后水平，c.從步驟a和b中獲得的值計算一種或多種心血管標志物的相對水平。5.權利要求1到4的體外方法，其中將所述對象中所述一種或多種心血管標志物的水平5%以上、優選在5%以上直至20%之間的餐后相對增加，與所述食物和/或飲料和/或飲食和/或營養療法和/或藥物對所述對象的心血管系統的正面影響相關聯，其中將所述對象中所述一種或多種心血管標志物水平的約5%的餐后相對增加或降低，與所述食物和/或飲料和/或飲食和/或營養療法和/或藥物對所述對象的心血管系統的中性影響相關聯，并且將所述對象中所述一種或多種心血管標志物的水平5%以上的餐后相對降低，與所述食物和/或飲料和/或飲食和/或營養療法和/或藥物對所述對象的心血管系統的負面影響相關聯。6.權利要求4或5的體外方法，其中使用免疫測定法測定所述對象中所述心血管標志物的基礎水平和所述心血管標志物的餐后水平。7.權利要求1到6任一項的體外方法，其中心血管標志物之一是proANP或其片段，更優選為MR-proANP、最優選為MR-proANP53_9(1。8.測定方法在測定對象的一種或多種心血管標志物相對于所述對象的所述標志物的基礎水平的變化中的應用，其中測定方法能夠檢測所述一種或多種心血管標志物水平的降低，并且能夠檢測所述一種或多種心血管標志物水平的增加。9.權利要求8的測定方法的應用，其中變化是增加或降低，并且其中測定方法具有lnmol/L或以下的靈敏度。10.權利要求8或9的測定方法的應用，用于測定對象的一種或多種心血管標志物的水平相對于所述對象的所述標志物的基礎水平的餐后變化。11.權利要求8到10的測定方法的應用，其中測定方法是免疫測定法。12.權利要求8到11任一項的測定方法的應用，其中使用一種或多種心血管標志物水平的所述變化，根據對對象心血管系統的影響對食物和/或飲料和/或飲食和/或營養療法和/或藥物進行分類。13.權利要求8到12任一項的測定方法的應用或權利要求1到7任一項的體外方法，其中使用一種或多種心血管標志物水平的所述變化對糖尿病藥物進行分類。14.權利要求8到13任一項的測定方法的應用或權利要求1到7和13任一項的體外方法，其中所述對象是具有與心血管系統和/或代謝系統相關的醫學病癥的人類。15.權利要求8到14任一項的測定方法的應用或權利要求1到7和13到14任一項的體外方法，其中所述對象是患有糖尿病的人類。16.權利要求8到15任一項的測定方法的應用或權利要求1到7和13到15任一項的體外方法，其中至少一種標志物是選自利尿鈉肽、內皮素-1、血管加壓素、腎上腺髓質素的肽及其肽原及其至少3個氨基酸的片段。全文摘要本發明的主題是根據對對象心血管系統的影響將食物和/或飲料和/或飲食和/或營養療法和/或藥物進行分類的體外方法，所述方法包含測定一種或多種心血管標志物的相對水平。文檔編號G01N33/50GK102203607SQ200980143857公開日2011年9月28日申請日期2009年10月29日優先權日2008年10月31日發明者安德烈亞斯·F·H·普法伊費爾,安德烈亞斯·貝格曼,納塔利亞·魯道維奇申請人:B.R.A.H.M.S有限公司