阿爾茨海默病新的治療和診斷方法

專利名稱：阿爾茨海默病新的治療和診斷方法
技術領域：
本發明涉及醫學和生物學領域。特別地，它涉及阿爾茨海默病的預防、治療、風險 評估和診斷。
背景技術：
不應必然地將本說明書中明顯已經出版的文件的清單或討論視為承認該文件是 本領域狀態的一部分或是普通的一般知識。阿爾茨海默病(AD)是進行性神經退化疾病，其折磨大約1 %的超過65歲的人群。 該病的特征包括由配對螺旋細絲的異常tau蛋白組成的神經原纖維纏結、神經元損失和多 個神經遞質系統中的改變。顯著的病理特征是過多的彌散和致密的與大腦邊緣區域有關的 老年斑。盡管這些斑塊含有多種蛋白質，它們的核心主要由淀粉樣蛋白、源自淀粉樣蛋 白前體蛋白(APP)的39-42個氨基酸的蛋白質水解片段組成。β-淀粉樣蛋白在哺乳動物 大腦中沉積是阿爾茨海默病的定義特征，存在炎癥途徑的激活對該病的發病機制作用重要 的證據。磷酰膽堿(PC)不僅是像血小板激活因子-PAF的炎癥性磷脂(其中它對與 PAF-受體的相互作用是基本的)和oxLDL中的主要成分，也作為許多細菌包括肺炎鏈球 菌(S. pneumoniae.)的免疫原成分。此外,PC由凋亡細胞表達(Binder等人，2002. Nature Medicine 8,1218-26)。幾十年前就已知道人類中針對PC(抗PC)抗體的存在(Siaw等人，2000. J Clin Invest 105,1731-1740)并已經將其與肺炎聯系(Nordenstam 等人，1990. kand J Infect Dis絲，187-195)，并且也已經與口部病原體和牙齦炎相聯系(Schenkein等人，1999. Infect Immun位，4814-4818。PC是肺炎球菌胞壁酸的免疫顯性決定子。一段時間前已經 知道，PC結合物免疫能保護小鼠免受細菌的致命感染，所述細菌如肺炎球菌(Briles等人， 1982. J Exp Med 156,1177-1185)。PC抗體(抗PC)存在于正常健康個體中并因此被描述為天然抗體，其在進化上保 守并且在小鼠中發現了類似的抗體(Brown等人，1984. J Immunol 132,1323-1328)。在美國專利5，455，032中，已經在用于誘導抗感染的免疫保護作用的疫苗中使用 了 PC結合物，所述感染如肺炎鏈球菌(Sti^ptococcus pneumoniae)感染。在Binder等人 2003年對肺炎球菌疫苗在小鼠中的研究中(Nature Medicine 2，736-43)，也顯示接種降低 了動脈粥樣硬化病變形成。據發現，源自動脈粥樣硬化小鼠的許多抗oxLDL自身抗體與抗 普通感染性病原體的抗體分享了結構同一性，所述病原體包括肺炎鏈球菌。在另一個研究中(Zanchetti等人，1998. J Hypertens 邊，949-61)，其顯示，在 患有牙周病的人類中抗PC抗體(抗PC)血清水平升高。結論是，PC是與牙周病菌群中 的生物有關的重要口腔抗原，并且作為牙周病的后果，PC抗體水平被升高。已經顯示高血 清水平的PC抗體(抗PC)是高血壓患者中對動脈粥樣硬化的保護因素(Su等人，2006. Atherosclerosis 188,160-6),已經顯示減少的血清水平的PC抗體(抗PC)與增加的心臟血管疾病風險相關(W0 2005/100405)。已經顯示抗PC結合物的抗體的被動免疫降低了 apoE-/-小鼠中動脈粥樣硬化的 患病(Faria-Neto 等人，2006. Atherosclerosis 189,83-90)。近來，已經顯示 PC 結合物的 主動免疫降低了 apoE-/-小鼠中動脈粥樣硬化的患病(Caliguiri等人，2007. J Am Coll Cardiol 迎，540-546)。

發明內容
本發明研究令人驚奇地發現，低水平的與PC結合物具有反應性的抗體(抗PC)與 增加的阿爾茨海默病患病或進展風險有關。因此，本發明涉及包含PC結合物的藥物組合物，或與PC和/或PC結合物具有反 應性的抗體制備物，如單克隆抗體，及這些組合物在防止、預防和/或治療阿爾茨海默病中 的用途。此外，本發明也涉及PC結合物或所述的抗體制備物(如單克隆抗體)在生產用于 防止、預防和/或治療阿爾茨海默病的藥物組合物(可選地與佐劑組合)中的用途。此外，本發明涉及診斷與增加的或減少的阿爾茨海默病患病風險有關的、與PC和 /或PC結合物具有反應性的抗體的缺乏、存在和/或水平，所述抗體如IgM、IgG或IgA抗 體，并涉及該信息在測定一個個體是否處于患阿爾茨海默病的風險，和/或處于實際已經 患有阿爾茨海默病的風險中的用途。因此，本發明的第一方面提供了評估患者阿爾茨海默病患病或進展風險的方法， 該方法包含評估患者與磷酰膽堿(PC)和/或PC結合物具有反應性的抗體水平。低水平的 與磷酰膽堿(PC)和/或PC結合物具有反應性的抗體是增加的阿爾茨海默病患病或進展風 險的前兆。一般地，評估取自患者的樣品中的與磷酰膽堿(PC)和/或PC結合物具有反應 性的抗體水平，所述樣品如離體樣品。例如，該方法可評估與磷酰膽堿(PC)和/或PC結合 物具有反應性的IgM、IgG和/或IgA抗體的水平。例如，該方法可通過使用磷酰膽堿結合 物評估與磷酰膽堿(PC)和/或PC結合物具有反應性的抗體水平。在第二個方面，本發明提供了使用磷酰膽堿結合物診斷與增加的或減少的罹患阿 爾茨海默病風險有關的IgM、IgG或IgA抗體的存在或缺乏的方法。與增加的或減少的罹患 阿爾茨海默病風險有關的IgM、IgG或IgA抗體可以是與磷酰膽堿(PC)和/或PC結合物具 有反應性的抗體。低水平的與增加的或減少的罹患阿爾茨海默病風險有關的IgM、IgG或 IgA抗體是增加的阿爾茨海默病患病或進展風險的前兆。一般地，評估取自患者的樣品中的 與增加的或減少的罹患阿爾茨海默病風險有關的IgM、IgG或IgA抗體水平，所述樣品如離 體樣品。在根據本發明的第一和/或第二方面的方法中，PC結合物可或不可包含經由間隔 物連接到載體的磷酰膽堿。PC結合物可或不可包含連接到載體蛋白，如KLH(鑰孔血藍蛋 白)、人血清白蛋白(HSA)或牛血清白蛋白(BSA)的磷酰膽堿。在根據本發明第一和/或第二方面的方法中，測定可以是免疫測定。在根據本發明第一和/或第二方面的方法中，患者可以例如是人。在那種情況下， 試樣可取自年齡至少為40、50、60、65、70、75、80、85以上年齡的人類患者。因此，在本發明的第三方面提供了磷酰膽堿結合物在評估個體阿爾茨海默病患病或進展風險的方法中的用途，其中，評估了個體的與磷酰膽堿結合物具有反應性的抗體的 水平，所述抗體如IgM、IgG或IgA抗體。因此，第三方面的用途可用于評估與本發明的第一 和/或第二方面的方法有關的與磷酰膽堿結合物具有反應性的抗體水平。本發明的第四方面提供了預防性和/或治療性治療罹患阿爾茨海默病或面臨罹 患阿爾茨海默病風險的受治者的方法，其包含給予所述受治者以與磷酰膽堿(PC)和/或PC 結合物具有反應性的抗體制備物的步驟。本發明的第五方面提供了免疫和預防、防止和/或治療受治者以抵抗阿爾茨海默 病的方法，該方法包含給予受治者包含與磷酰膽堿結合物具有反應性的抗體制備物的藥物 組合物的步驟。在根據本發明第四或第五方面的方法中，與PC和/或PC結合物具有反應性的抗 體制備物可例如包含與PC和/或PC結合物具有反應性的單克隆抗體，或者，如下文進一步 討論的，可以使用其他抗體制備物，如獲自靜脈滴注免疫球蛋白制備物的富集抗PC的制備 物，或重組生產的抗PC抗體和/或其他人工創制的抗PC抗體衍生物。在第六方面，本發明提供了用于預防、阻止和/或治療阿爾茨海默病的包含與磷 酰膽堿結合物(例如，如上面關于本發明第五和/或第六方面所定義的)具有反應性的抗 體的藥物組合物。該組合物可例如適用于注射給藥。在第七個方面，本發明提供與磷酰膽堿結合物具有反應性的抗體制備物(例如， 根據第六個方面的抗體制備物)，在制備預防、阻止和/或治療阿爾茨海默病的藥物組合物 中的用途。治療可以例如通過注射給藥。在第八個方面，本發明提供預防性和/或治療性治療罹患阿爾茨海默病或面臨罹 患阿爾茨海默病風險的受治者的方法，其包含給予所述受治者治療有效量的至少一種磷酰 膽堿結合物的步驟。在第九個方面，本發明提供免疫和預防、阻止和/或治療受治者以抵抗阿爾茨海 默病的方法，該方法包含給予受治者包含至少一種磷酰膽堿結合物的藥物組合物的步驟。在第十個方面，本發明提供用于預防、阻止和/或治療阿爾茨海默病的包含磷酰 膽堿結合物的藥物組合物，例如通過注射。在第十一個方面，本發明提供磷酰膽堿結合物在制備用于預防、阻止和/或治療 阿爾茨海默病的藥物組合物中的用途，例如通過注射，可選地，所述藥物組合物與佐劑組
I=I O在第四個至第十一個方面的任一個方面，患者(或受治者)可或不可是人類，如年 齡為至少40、50、60、65、70、75、80、85以上年齡的人類患者。在第四個至第十一個方面的任一個方面，患者(或受治者)可或不可已經被診斷 為具有增加的阿爾茨海默病患病或進展風險。例如，利用根據本發明的第一、第二或第三方 面的任意一個的方法或用途，患者(或受治者)可或不可已經被診斷為具有增加的阿爾茨 海默病患病或進展風險。因此，如此處所公開，本發明提供至少一種PC結合物，或與PC和/或PC結合物具 有反應性的抗體制備物在制備用于免疫和預防、阻止和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的 用途，所述抗體制備物例如單克隆抗體。該藥物用于提供具有抗阿爾茨海默病的免疫原性 或治療性性質的主動的(其中組合物包含至少一種PC結合物)或被動的(其中組合物包含定義的抗體)免疫。換言之，本發明提供用于預防、阻止和/或治療阿爾茨海默病的至少一種PC結合 物，或與PC和/或PC結合物具有反應性的抗體制備物(例如單克隆抗體)。本發明也提供抗阿爾茨海默病的免疫和治療方法，該方法包含給予受治者包含至 少一種PC結合物，或與PC和/或PC結合物具有反應性的抗體制備物(例如單克隆抗體) 的藥物組合物的步驟。藥物組合物用于提供具有抗阿爾茨海默病的免疫原性或治療性性質 的主動或被動免疫。藥物制備物可通過注射給予。PC結合物指可選地經由間隔物連接到載體的PC部分。結構成分PC可或不可包含 PC衍生物。載體可以例如是蛋白質、碳水化合物、脂類、聚合物、膠乳珠或膠體金屬。PC結合 物可例如是蛋白質-PC結合物，如人血清白蛋白(HSA)-PC結合物、鑰孔血藍蛋白(KLH)-PC 結合物或牛血清白蛋白(BSA)-PC結合物。產生PC結合物和抗PC抗體的范例例如公開在 WO 2005/100405和美國專利5，455，032中，其內容通過引用包括在此處。本發明也提供如本發明前述的相關方面所定義的一種或多種PC結合物在制備用 于阻止、預防和/或治療阿爾茨海默病的免疫治療或治療的藥物組合物中的用途，所述藥 物組合物可選地與佐劑組合。本發明也提供預防性或治療性治療罹患阿爾茨海默病或面臨罹患阿爾茨海默病 風險的受治者的方法，借此，給予治療有效量的至少一種PC結合物或與PC和/或PC結合 物具有反應性的抗體制備物，如單克隆抗體。本發明也提供測定與PC結合物具有反應性的抗體的存在或缺乏的方法，所述抗 體如IgM、IgG或IgA抗體，所述抗體與增加的或減少的阿爾茨海默病患病風險有關。因此，本發明也提供使用PC結合物診斷與增加的或減少的阿爾茨海默病患病風 險相關的抗體的存在或缺乏的方法，所述抗體如IgM、IgG或IgA抗體。因此，本發明也提供PC結合物在評價個體阿爾茨海默病患病或進展風險的方法 中的用途，其中評價個體的與PC和/或PC結合物具有反應性的抗體水平，所述抗體如IgM、 IgG或IgA抗體。可使用免疫測定評價個體的與PC和/或PC結合物具有反應性的抗體的水平，所 述抗體如IgM、IgG或IgA抗體。合適的免疫測定的例子在下文公開且在任何情況下對本領 域技術人員而言都是明顯的。預期此處公開的任何方法或組合物均能關于此處公開的任何其他方法或組合物 而實施。相似地，關于本發明的一個方面所討論的任何實施方案均可用于本發明任何其他 方面的情況下。貫穿本申請，術語“大約”用于表明數值包括用于測定該數值的設備或方法的標準 偏差。另外可選地，它可用于表示數值為宣稱數值的士20、10、5、4、3、2、1或小于的數值。如本說明書中所用，“a”或“an”可指一個或多個。如本權利要求書中所用，當與 用語“包含”聯用時，單詞“a”或“皿”可指一個或大于一個。如此處所用，“另一個”可指至 少一個第二個或更多個。權利要求書中術語“或”的使用用于指“和/或”，除非明確表明僅指兩個中的一個 或替代物被互相排除，盡管本公開支持僅指兩個中的一個和“和/或”的定義。
本發明的其他目標、特征和優點參考下述具體實施方式
將會變得明顯。然而，應明 白，具體實施方式
和具體的實施例盡管指明了本發明的優選具體實施方式
，但僅是為了解 釋的目的，因為在本發明的精神和范圍內，根據該具體實施方式
，各種改變和修飾對本領域 技術人員是明顯的。
具體實施例方式I.診斷和風險評估本發明基于令人驚奇的發現低水平的與PC結合物具有反應性的抗體(抗PC)與 增加的阿爾茨海默病患病風險有關，并與增加的實際已經患有的阿爾茨海默病風險有關。因此，考慮了測定與PC和/或PC結合物具有反應性的抗體的缺乏、存在和/或水 平的方法能用做阿爾茨海默病患病可能性的早期警報機制(即預測方法)和/或用作該病 存在的標記。如上所述，本發明的一個方面是提供使用PC結合物診斷與PC和/或PC結合物具 有反應性的抗體的缺乏、存在和/或水平的方法，所述抗體如IgA、IgM或IgG抗體(即抗 PC抗體)，該因子與增加的或減少的阿爾茨海默病患病風險相關，并涉及使用該信息測定 一個個體是否處于阿爾茨海默病患病的風險，和/或處于實際已經患有阿爾茨海默病的風 險中。優選的方法是免疫測定。該方法可用于評估一個個體阿爾茨海默病患病或進展的風 險和/或用于監測本發明的利用主動或被動免疫的治療方法的功效，只要它們用于增加個 體中抗PC滴度以有效預防、阻止和/或治療阿爾茨海默病。一般在取自實驗受治者的樣品上進行該診斷方法，所述樣品如離體樣品。該樣品 可例如是離體血清樣品或離體血漿樣品。一般地，實驗受治者是人類。取了試樣的人類受 治者的年齡例如為至少40、50、60、65、70、75、80、85以上年齡。個體的與PC和/或PC結合物具有反應性的抗體水平可例如通過暴露PC結合物 到取自實驗受治者的樣品并檢測結合到PC結合物上的抗體而評估，所述抗體如IgM、IgG或 IgA抗體。因此，可使用免疫測定測定抗體水平。合適的免疫測定的范例在下文公開，并且 在任何情況下對本領域技術人員而言均是明顯的。優選地，當用于根據本發明的診斷方法時，PC經由間隔物連接到載體。在該具體 實施方案中，載體一般是蛋白質，優選KLH (鑰孔血藍蛋白)、轉鐵蛋白、人血清白蛋白(HSA) 或牛血清白蛋白(BSA)。另外可選地，載體可以是膠乳珠。通過測定與PC和/或PC結合物具有反應性的所有抗體，或僅測定特定同種型的 抗體，如IgM、IgG或IgA，或測定兩種或多種抗體同種型的組合物表示抗體水平的特征。在 一個具體實施方案中，測定了 IgM抗體的水平。免疫測定可以是競爭性的或非競爭性的。在典型的競爭性免疫測定中，樣品中的 抗體和標記的抗體競爭性地與PC和/或PC結合物結合。然后檢測結合到PC和/或PC結 合物的標記的抗體量。在樣品中的抗體濃度與檢測的標記抗體的數量間存在反相關性。在 非競爭性免疫測定中，樣品中的抗體被結合到PC和/或PC結合物，然后，標記的檢測試劑 被結合到抗體，所述標記的檢測試劑一般是抗免疫球蛋白抗體。然后檢測結合到抗體的標 記的檢測試劑量。不同于競爭性方法，非競爭性方法的結果將與抗體濃度直接成比例。在非競爭性免疫測定或Western blot中，標記的檢測試劑可用于檢測結合到PC和/或PC結合物的抗體，所述標記的檢測試劑一般是抗免疫球蛋白抗體。合適的抗免疫球 蛋白抗體將特異性結合到物種的免疫球蛋白，所述物種是由其獲得樣品的物種。它可結合 到該物種的所有免疫球蛋白同種型，或僅結合到一組同種型。例如，它可僅結合到IgA、IgD、 IgE、IgG或IgM，或這些同種型的兩種或多種的組合物上。優選結合到IgM。抗免疫球蛋白 抗體可僅特異性結合到任意給定的同種型的某些亞型上。人IgA的亞型是IgAl和IgA2。 抗免疫球蛋白抗體可結合到這些亞型的一個或兩個。人IgG的亞型是IgGl、IgG2、IgG3和 IgG4。抗免疫球蛋白可結合到這些人IgG亞型的一個或多個。人IgM的亞型是IgMl和 IgM2。抗免疫球蛋白抗體可結合到這些亞型的一個或兩個。人們理解，在不同的脊椎動物 物種中有不同的同種型和亞型。在放射性免疫測定中，抗體或檢測試劑被標以放射性同位素，如131I或125I。在酶法 免疫測定中，抗體或檢測試劑被標以酶。合適的酶包括那些能使用顯色底物檢測的酶。顯 色底物是作為與酶反應的結果從而升高有色產物濃度的物質，所述有色產物因而能用分光 光度計檢測。已經廣泛使用了來源于大腸桿菌E. coli的酶，如辣根過氧化物酶、堿性磷酸 酶、β-半乳糖甘酶和焦磷酸酶。也可使用基于酶的化學發光系統，所述酶如熒光素酶。其 他的標記包括熒光標記，如Alexa系列的熒光團。經常使用與維生素生物素結合的抗體或檢測試劑，因此這能容易地通過它與連接 有酶或熒光團的抗生物素蛋白或抗生蛋白鏈菌素的反應而進行檢測，所述抗體或檢測試劑 以極高的特異性和親和性結合到所述抗生物素蛋白或抗生蛋白鏈菌素。在典型的非競爭性酶免疫測定中，待分析的樣品與吸附到固體基底上的PC和/或 PC結合物接觸并孵育。任何可能存在于樣品中的抗PC抗體因此特異性地被吸附到固體基 底上的PC和/或PC結合物所結合，從而產生抗PC和PC和/或PC結合物間的復合物。然 后，將樣品從固體基底上分離下來以消除未結合的物質，例如，通過洗滌。在該方法的下一 步驟中，將能結合以復合物形式存在于基底上的任何抗PC抗體的指示物抗體加到固體基 底上，從而產生抗PC、PC和/或PC結合物和指示物間的復合物。指示物抗體可例如是在非 人動物物種中誘發的抗人IgM或IgG免疫球蛋白。最后，檢測在固體基底上的抗PC、PC和 /或PC結合物和指示物間復合物的存在，在固體基底上所述復合物的存在是來源于該個體 的樣品中存在抗PC抗體的指示。一般地，固體基底是微量滴定板，例如普遍用于進行ELISA免疫測定的類型。微量 滴定板優選是聚苯乙烯板。其他合適的固體基底是膠乳顆粒、珠子和包被的紅血細胞。方 便地，通過將緩沖液中的PC和/或PC結合物與固體基底孵育將PC和/或PC結合物吸附 到固體基底上。合適的緩沖液包括碳酸鹽緩沖液或磷酸鹽緩沖鹽水。另外可選地，可將PC 和/或PC結合物共價連接到固體基底上。一般地，在將PC和/或PC結合物吸附或共價連 接到固體基底上后，將固體基底與封閉劑孵育以降低來源于樣品的物質與固體基底的非特 異性結合。合適的封閉劑包括牛血清白蛋白。優選地，利用一種或多種上述技術獲得能結合到PC和/或PC結合物的抗體的定 量估計。在典型的非競爭性測定中，可假定測量的變量和抗體濃度間的線性關系，不管該變 量是光密度或某些其他讀出。例如，假如在測定中樣品A的光密度是樣品B的光密度的兩 倍(已經將背景從二者消減)，則可假定與B相比，A中的抗體濃度加倍。然而，優選設立一 群陽性血清樣品的連續稀釋物的標準曲線。優選地，這樣的稀釋物在與試樣相同的時間進行測定。通過如此操作，在測定樣品中的抗體數量時可考慮到來源于線性關系的任何變動。用于評估樣品中PC和/或PC結合物的抗體水平的特別優選的免疫測定使用 了商業上可獲得的CVDefine 測定試劑盒，其可從Athera Biotechnologies AB獲得。 CVDefine 測定已經在無數的出版物中進行了討論，如GrSnlund等人2009 ；de Faire等 人 2008a ；Dahlbom 等人 2009 ；de Faire 等人 2008b ；Frosteg^d等人 2007 ；SjSberg等人 2008a ；SjSberg等人 2008b 和 Su 等人 2006。CVDefine 測定是用于定量測定人類血清或血漿中抗磷酰膽堿(抗PC) IgM抗體 的間接非競爭性酶法免疫測定。微板的孔用PC抗原包被。存在于患者樣品中的PC特異性 IgM抗體結合到該抗原。在第二步，酶標記的第二抗體(結合物)結合到抗原抗體復合物， 其導致形成酶標記的結合物-抗體-抗原復合物。酶標記的抗原抗體復合物轉化加入的底 物來形成有色溶液。從色原體形成顏色的速率是與結合的抗體復合的結合物的量的函數， 并因此與患者樣品中各個抗體的初始濃度成比例。CVDefine 試劑盒含有下述試劑- 微板板條用結合到牛血清白蛋白(BSA)上的PC包被的12板條X8孔(用于 96個測定)，其維持在含有干燥劑的包裝袋里。 校準物溶于含有BSA、0. 095% (w/v)疊氮化鈉、去污劑和人血清的緩沖液中的 濃度為0-6. 25-12. 5-25-50-100U/ml的抗PC IgM抗體校準物的小瓶，每瓶1. 5ml,即用型。 高對照含有BSA、0. 095% (w/v)疊氮化鈉、去污劑和人血清的緩沖液的小瓶， 1. 5ml,即用型。在該對照中的IgM抗PC的水平應足夠高，以在利用下述操作進行測定時提 供大于0.6的光密度。 低對照含有BSA、0. 095% (w/v)疊氮化鈉、去污劑和人血清的緩沖液的小瓶， 1. 5ml,即用型。在該對照中的IgM抗PC的水平應足夠低，以在利用下述操作進行測定時提 供小于0.2的光密度。 洗滌緩沖液濃縮物裝有20 XPBS濃縮物和去污劑的小瓶，75ml 樣品稀釋劑裝有含BSA、< 0. 1% (w/v)疊氮化鈉和去污劑(Tween 20)的PBS 的小瓶，100ml (呈黃色)，即用型。· IgM HRP結合物裝有山羊抗人IgM HRP (辣根過氧化物酶)的小瓶，20ml，即用型。 底物 TMB:裝有溶于 20ml 水、濃度<0.05% (w/v)的 TMB (3，3，，5，5，-四甲基
聯苯胺)的小瓶，即用型。 終止溶液裝有0. 5M H2SO4的小瓶，20ml (無色)，即用型CVDefine 測定的操 作如下(i)使用樣品稀釋劑稀釋血清/血漿(1 101)。(ii)從包裝袋中移出微板板條并牢固地置于板條架中。將平板用溶于磷酸鹽緩 沖鹽水(PBQ的PC-BSA(IOygAil)SO μ L/孔包被。在4°C過夜孵育包被的平板。在用PBS 洗滌后，在室溫用2% BSA/PBS封閉平板2小時并用PBS洗滌。(iii)分配將100 μ 1的校準物、高對照和低對照及稀釋的患者樣品分配到適當的 孔中。(iν)孵育 30 分鐘。(ν)從孔中吸出液體并用洗滌緩沖液洗滌孔3次，在2次洗滌間進行浸泡步驟，如下。分配300μ 1的IX洗滌緩沖液到每個孔中，孵育20秒；通過吸氣或通過將平板反放在 洗滌槽上并劇烈搖動從孔中移出洗滌緩沖液；通過在清潔的吸水紙上拍打反放的平板移除 殘留的洗滌緩沖液。重復步驟另外2次。(vi)分配100 μ 1 IgM HRP結合物到所有的孔中。(vii)孵育 30 分鐘。(viii)從孔中吸出液體并用洗滌緩沖液洗滌孔3次，在2次洗滌間進行浸泡步驟 (參見上面的步驟(ν))。(ix)分配100 μ 1的底物TMB到所有孔中。(χ)于暗處孵育10分鐘。(xi)分配50 μ 1的終止溶液到所有孔中。(xii)在加入終止溶液后的最多30分鐘讀取450nm處的吸光度(OD)值。推薦 620nm的參考波長。CVDefine 測定的直接結果被以任意的單位初始表達。校準物和對照被調整并可 追蹤到Athera Biotechnologies AB建立的內部人參考血清制備物。該測定的測量范圍為 6. 25U/ml-100U/ml，檢測限為 0. 5U/ml。為了定量評估來源于該類型測定的結果，必須在每輪中進行單獨的校準。可手工 地或通過使用數據歸納軟件進行定量評價。手工操作需要計算每個校準物的平均吸光度(OD)值，其在合適的坐標紙上相對 于校準物濃度0、6. 25、12. 5、25、50、100U/ml而標繪。然后，考慮到所有的校準物點而繪制 平滑的曲線，然后，可從該校準曲線上讀取樣品的濃度。當使用數據歸納軟件時，選擇了合適的計算機程序，其使用了 4個參數或三次樣 條曲線擬合算法。在使用的曲線擬合算法不能自動處理OU/ml的標準時，指定最小的值為 校準物1 (OU/ml)，其被派生一個低于校準物2的對數標度(如校準物1的0. 625U/ml)。給 出高于最高校準物的吸光度的樣品超出了該測定的范圍并應被規定為> 100U/ml。這樣的 樣品應被恰當地稀釋并重新測定。分位數臨界值(quantile cut-off)可以基于對照組中的抗PC分布。抗PC血清水 平和阿爾茨海默病風險間的相關性可利用條件Logistic回歸模型以優勢比(ORs)和95% 置信區間(Cl)的計算結果進行測定。可通過研究設計將試樣和對照進行年齡和性別的匹 配。為了測試病例和對照間平均值/中位數的區別，為正態分布變量使用了 t檢驗，為非正 態分布變量使用了威爾科克森秩和檢驗。可使用卡方檢驗(和，為小樣本使用費雪精確檢 驗)來檢測各個部分中的差異。可使用非參數Spearman秩相關系數檢測相關性。各個部 分中的線性趨勢可通過Cochran-Armitage趨勢檢驗評估。ORs中隨分位數而變的線性趨勢 可利用分位數的計分檢驗(一種Cochran-Armitage趨勢檢驗)評估，所述分位數被包括作 為SAS PROC LOGISTIC中的連續變量。雙尾ρ值(two-tailed p-value) < 0. 05可視為是 顯著的。可為統計分析使用 SAS(release 9. 2，SAS Institutet Inc. Cary, NC) 發明人令人驚奇地證明，低水平的與PC和/或PC結合物具有反應性的抗體一般 是增加的阿爾茨海默病患病風險和/或處于實際已經患有阿爾茨海默病的風險中的指示。 相反地，高水平的與PC和/或PC結合物具有反應性的抗體是減少的阿爾茨海默病患病風 險和/或處于實際已經患有阿爾茨海默病的減少的風險中的指示。
為任何給定個體測定的與PC和/或PC結合物具有反應性的抗體的水平可參考在 更廣泛群體或檢測隊列中觀察到的范圍分類為高或低。可能恰當地，評估抗PC水平，血樣 取自與抽血時三個不相關的年齡和性別匹配的對照(+/-1年)相比較，阿爾茨海默病發作 前的隊列中的個體(偶發病例)，和/或評估抗PC水平，血樣取自與抽血時三個不相關的年 齡和性別匹配的對照(+/-1年)相比較，阿爾茨海默病發作之后的隊列中的個體(已發病 例)。將對照與多于一個的測試病例相匹配是可能的，因此有效數目的對照可少于病例的3 倍。在合適隊列中的測試和對照個體的總數目可大于100，如大約200、300、400、500、600、 700、800、900或1000。其中，測試病例顯示了低于平均平均值或低于特定百分位數數值的 抗PC抗體的水平，所述特定百分位數數值參考更廣泛的群體或隊列而測定，其可歸類為低 水平。合適地，低水平可對應于低于25th百分位數的數值，或低于20th、10th或5th百分位數。 高水平可例如對應于大于5th、10th、20th或25th百分位數，或大于平均的平均數水平。實際上，技術人員理解，任何百分位數數值臨界值點能用于指明低水平的抗PC，其 與增加的阿爾茨海默病患病或已經患有的風險相關，只要，當條件Logistic回歸分析在產 自測試隊列的抗PC水平上進行 計算的該百分位數組內的所有個體的優勢比大于1(表明具有與該百分位數相 關的水平內的抗PC水平的一個人比具有高于該百分位數的抗PC水平的一個人更可能患有 或已經患有阿爾茨海默病)；及 計算自該百分位數組內的個體的抗PC值的ρ值低于0. 05，且該組的95%優勢 比置信區間提供了范圍，在該范圍內更低的限大于ι (其中這樣的P值和CI值表明，歸于具 有落于該百分位數組內的抗PC水平的個體的優勢比值在統計上是顯著的)。因此，實際上，技術人員能通過統計分析來自隊列的數據容易地測定最高的百分 位數值，抗PC水平為其指明了統計學上顯著的阿爾茨海默病患病或已經患有的風險，也能 計算具有落于更低百分位數數值內的抗PC水平的個體的相關(且增加地更高)危害比。此外，或另外可選地，考慮到發明人的發現，測定的任何給定個體的與PC和/或 PC結合物具有反應性的抗體水平可參考取自該個體的樣品內的抗PC抗體的絕對水平而歸 類為高或低。因此，當抗PC的水平被定量測定時，例如通過使用CVDefine 試劑盒進行測 定時，發明人發現，群體中抗PC IgM水平的平均水平一般為大約40-50U/ml (對應于大約 4-5 μ g/ml)，且樣品中處于或低于該水平的值可認為是低。處于或低于大約25-20U/ml (其 對應于大約2. 5-3 μ g/ml)的抗PC IgM水平一般是低于大約25th百分位數的數值的代表， 且低于大約17U/ml (其對應于大約1. 7 μ g/ml)抗體的值一般是低于大約IOth百分位數的 數值的代表。因此，樣品中處于或低于大約50、40、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、 11、10或更少U/ml (其中lU/ml等于大約每ml IOOng抗體)的抗PC水平與增加的阿爾茨 海默病患病風險有關，和/或作為實際已經患有了阿爾茨海默病的標記，所述抗PC水平如 IgM抗PC水平。下文公開了測定與PC結合物具有反應性的IgM抗體的缺乏或存在和/或水平的 方法的例子，該水平與增加的或減少的阿爾茨海默病患病風險有關。也可使用本領域已知 的其他方法。可使用類似的方法來測定與PC結合物具有反應性的IgG或IgA抗體的缺乏 或存在和/或水平。其中個體被賦予具有低水平的與PC和/或PC結合物具有反應性的抗體時，該信息將輔助診斷或預后增加的阿爾茨海默病患病或進展風險。臨床醫生在獲得診斷或預后時可考慮其他因素。因此，例如，根據本發明的診斷 方法的結果可用其他本領域已知的檢測阿爾茨海默病風險的結果進行校正，例如用于記憶 喪失(特別是關于記憶近期學習的信息的能力)、改變的行為(如注意力、計劃、適應性、 抽象思維、語義記憶和/或情感淡漠的能力)的測驗、認知測驗(包括簡短精神狀態檢查 (MMSE))、腦掃描(如CT、MRI、SPECT或PET)和/或分析腦脊髓液的淀粉樣蛋白和/或tau 蛋白的測驗。例如，可通過一個兩步操作確定癡呆，該兩步操作的詳情為，首先是認知篩檢，其 次是每一個疑似個案的診斷評估(feitz等人，2003，Behav Genet, 33 (2) 95-105) 先前已詳 細描述了篩檢和診斷評估的方法(Dahl等人，2007，Aging Clin Exp Res, 19 (5) :381-9)， (Gatz 等人，1997，J Gerontol A Biol Sci Med Sc, 52 (2) ,M117-25) 簡言之，能使用簡短 精神狀態檢查(MMSE) (R)Istein等人，1975，J Psychiatr Res, 12，189-198)來篩查癡呆。那 些懷疑患有癡呆的篩查呈陽性的人可進一步通過認知測驗、臨床檢查、知情人訪談、醫療記 錄回顧和實驗室試驗進行評估。最終的癡呆診斷可在多學科共識會議(multidisciplinary consensus conference)上確定。可根據“精神疾病診斷與統計手冊”(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第三版，修訂版(DSM-III-R)(美國精神病學 協會(American Psychiatric Association) 1987，ISBN 089042019X)和第四版(DSM-IV) (美國精神病學協會1994，ISBN 0890420246)中的標準診斷癡呆，及區別地診斷為阿爾茨 海默病(基于 NINCDS/ADRDA 標準)(Dubois 等人，2007，Lancet Neurol, 6 (8) :734-46)、血 管性癡呆(基于 NINDS-AIREN 標準)(Roman, 1993，NeuroloRY, 43 (2)，250-260)、混合型癡 呆(患有腦血管疾病的AD)、其他特定的癡呆或非特定的癡呆。當個體被測定為患有阿爾茨海默病或具有增加的阿爾茨海默病患病風險時，則可 推薦治療(例如，根據本發明的治療)和/或改變生活方式(例如精神激發、鍛煉和/或改 變飲食)。這樣的治療和/或生活方式改變可因人而異。II.預防、阻止和治療因此，本發明的另一個方面涉及預防、阻止和/或治療阿爾茨海默病。本發明提供至少一種PC結合物或與PC和/或PC結合物具有反應性的抗體制備 物在制備免疫和預防、阻止和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的用途，所述抗體制備物如 單克隆抗體。藥物用來提供具有抗阿爾茨海默病的免疫原性或治療性性質的主動(其中組 合物包含至少一種PC結合物)或被動(其中組合物含有指定的抗體)免疫。換言之，本發明提供用于預防、阻止和/或治療阿爾茨海默病的至少一種PC結合 物或與PC和/或PC結合物具有反應性的抗體制備物(例如單克隆抗體)。本發明也提供抗阿爾茨海默病的免疫和治療方法，該方法包含給予受治者包含至 少一種PC結合物或與PC和/或PC結合物具有反應性的抗體制備物(例如單克隆抗體) 的藥物組合物的步驟。該藥物組合物用于提供具有抗阿爾茨海默病的免疫原性或治療性性 質的主動或被動免疫。藥物制備物用于注射給藥。一般地，根據本發明的阿爾茨海默病的預防、阻止和/或治療用于人類的治療。人 類受治者的年齡例如為至少40、50、60、65、70、75、80、85以上年齡。人類受治者可以是已經 例如通過使用基于根據本發明的其他方面的抗PC水平評估的診斷方法診斷為處于增加的阿爾茨海默病患病或進展風險中的個體。III.抗PC和/或PC結合物的抗體抗磷酰膽堿結合物的單克降抗體。可使用本領域已知的仵何標準方法牛產活件 的抗PC和/或PC結合物的單克隆抗體。參見例如Briles等人，1982. J Exp Med 156 1177-1185 或 Spira 等人，1988. J Immunology 140,2675-2680。可使用本領域技術人員熟知的方法制備抗磷酰膽堿和/或其結合物的其他抗 體。例如，例如如下所述，制備人類免疫球蛋白制備物的具有抗PC活性的亞組分，例如 利用使用磷酰膽堿結合物的親和純化。靜脈滴注免疫球蛋白制備物(例如IGIV5Baxter 和其他)是商業可獲得的高度純化的IgG制備物并用于治療無抗體產生或僅有非常低 水平的抗體生產的患者。免疫球蛋白制備物包括那些可從下述制造廠家獲得的產品 Baxter (US)，例如 Gammagard ，Isiven (Antimo Naples,意大禾Ij )，Omrix (TeI-Hashomer, 以色列)，Miles (Biological Products Division, West Heaven, CT), Sclavo (Lucca,意 大利)，Sandoz (Novautis, Basel,瑞士)，例如 Sandoglobulin Biotest Diagnostic Corporation(Deville, NJ)。免疫球蛋白制備物的例子是 GammagardS/D 、GammarIV Gaimnar-PIV 、Gammimune N 、Iveegam >Panglobulin >Polygam S/D >Sandoglobulin 、Venoglobulin 。免疫球蛋白制備物一般含有某些IgM以及IgG。Gammagard 存在痕量 的IgM。Pentaglobin(Biotest)是富含IgM的制備物，其已經用于治療SARS。具有抗PC活 性的亞組分可包含IgG和IgM 二者，或可選擇主要包含IgG(例如通過以富IgG的制備物如 Gammagard 起始和/或通過選擇IgG)；或主要包含IgM(例如通過以富含IgM的制備物如 Pentaglobin起始和/或通過選擇IgM)。另外，本發明考慮到了重組生產的抗PC抗體和/或其他人工創制的抗PC抗體衍 生物，如⑶R移植抗體和/或人源化抗體，scFv, dAb，Fab或Fv或其他包含抗體的PC結合 片段的分子或由抗體的PC結合片段組成的分子。具有針對PC結合物的特異性的抗體制備物結合到未被結合的PC并且也結合到 存在于含PC的混合物中的PC，其中PC暴露在例如溶血磷脂膽堿中(參見例如，Kim等人， 2002 J Exp Med. 1M，655-65)。因此，具有針對PC結合物的特異性的抗體制備物也結合到 溶血磷脂膽堿。主動免疫。因此，本發明的一個具體實施方案是使用PC結合物制備用于治療、預 防和/或阻止阿爾茨海默病的藥物組合物。結合物可以是連接到藥學上可接受的蛋白質、 碳水化合物或聚合物上的PC。優選通過注射給予藥物組合物，但在實踐中可使用允許PC結 合物激發給予該PC結合物的受治者中的免疫反應的任何合適的方式給予藥物組合物。建 議的主動免疫方法將調節抗PC抗體的滴度，其反過來對阿爾茨海默病的患病具有陽性效 果。因此，當用根據本申請的診斷方法評估時，主動免疫可用于增加抗PC抗體的滴度至不 會被說成“低”或是增加的阿爾茨海默病患病或進展風險的指示的水平。因此，，當用上述方 法檢測時，根據本發明的主動免疫方法可用于增加個體中的抗PC水平至大于大約10、15、 20、25、30、35、40、45、50、55、60或65U/ml，所述抗PC水平如IgM抗PC水平。因此，根據本 發明的主動免疫方法可用于增加抗PC水平至大于平均的平均值，或大于參考更廣泛群體 測定的特定百分位數數值的水平，如大于5th、10th、20th或25th百分位數，如到其中優勢比低 于1，ρ值< 0. 05且優勢比置信區間的上限小于1從而表明統計學上顯著的低風險水平的水平。被動免疫。本發明的另一個具體實施方案是識別PC結合物的抗體制備物用于制 備用于治療、預防和/或阻止阿爾茨海默病的藥物組合物的用途，所述抗體制備物如單克 隆抗體。可使用本領域已知的方法生產單克隆抗體。如上所述的，可使用其他抗體制備物， 如獲自靜脈滴注免疫球蛋白制備物的富集抗PC的制備物、重組生產的抗PC抗體和/或其 他人工創制的抗PC抗體衍生物。因此，當利用根據本發明的診斷方法進行評估時，被動免 疫能用于增加個體中的抗PC抗體的滴度至將不會被說成是“低”或是增加的阿爾茨海默病 患病或進展風險的指示的水平。因此，當用上述方法檢測時，根據本發明的被動免疫方法可 用于增加個體中的抗PC水平至大于大約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或65U/ml， 所述抗PC水平如IgM抗PC水平。因此，根據本發明的主動免疫方法可用于增加抗PC水平 至大于平均的平均值，或大于參考更廣泛群體測定的特定百分位數數值的水平，如大于5th、 10穴2(^或25&百分位數，如到其中優勢比低于l，p值<0. 05且優勢比置信區間的上限小 于1從而表明統計學上顯著的低風險水平的水平。IV.實施例包括了下述實施例以進一步解釋本發明的各個方面。本領域技術人員理解，實施 例中公開的遵循了發明人發現的代表性技術和/或組合物的技術在本發明的實施中作用 良好，并因此能認為組成了優選的實施方式。然而，本領域技術人員應理解，考慮到本公開， 在公開的具體實施方案中能做出許多改變且仍能獲得類似的或相似的結果而不背離本發 明的精神和范圍。實施例1研究描述。與PC結合物具有反應性的抗體血清水平、抗磷酰膽堿抗體(抗PC)、IgM 抗體和癡呆風險間的關聯的病例對照研究。PC是粥樣硬化斑塊的成分，在先前的研究中已 經將低水平的抗PC與增加的心血管疾病風險聯系起來(Su等人，2006 Atherosclerosis 188,160-6)。在本研究中，發明人已經研究了抗PC血清水平和1)任何癡呆，2)阿爾茨海默 病(AD)和3)血管性癡呆(VaD)風險間的關聯。該研究基于來自瑞典雙胞胎登記處的參與了老化和癡呆研究的雙胞胎樣品。在發 病前提供血的癡呆病例(偶發病例)和發病后提供血的癡呆病例(已發病例)在抽血時 (+/-1年)基于性別和年齡被與三個不相關的對照匹配。對照可與多于一個的病例相匹配， 因此有效數目的對照可少于病例的3倍。研究樣品。研究樣品由842個雙胞胎組成。有179個偶發病例，102個已發病例和 561個對照。樣品也包括與(偶發)病例不一致的61對完整的雙胞胎(其中13對是單合 子的[MZ])。為了研究個體間抗PC隨時間的變化，發明人也包括了 23個隨機選擇的對照的 隨訪血清樣品。 Μ。用具有 0. 5 單位每 ml (U/ml)檢測限的 ELISA 操作(CVDefine ，Athera Biotechnologies AB，如上所述)檢測血清中的抗PC抗體水平。建立了低于2. 5% (在測 定變異性間)和低于7% (在測定變異性內)(來自Athera CVDefine 產品手冊的)測試 精密度。基于樣品中抗PC抗體的濃度分布，雙胞胎們被分為四分位數(25%的單位)。癡 呆的優勢比(OR)使用條件logistic回歸，以每一層包括一個病例和匹配的對照進行建模。結果-描述性統計病例-對照樣品。全部樣品抽血時的平均年齡為78.6(范圍52.6-94.3)。平均的(幾何平均)抗PC濃度是48. 2U/ml，四分位數<=28. 5J8. 5-46. 6， 46. 6-75. 9，> 75. 9。偶發病例的血樣在癡呆發作前平均4. 6 (范圍0. 1-15. 0)年收集。在 表1和2中可發現偶發的和已發的病例-對照樣品的描述。

表1.偶發癡呆病例和匹配的對照的特征。
對照
癡呆的
AD
權利要求
1.一種評估患者阿爾茨海默病患病或進展風險的方法，該方法包含評估患者的與磷酰 膽堿(PC)和/或PC結合物具有反應性的抗體水平。
2.根據權利要求1所述的方法，其中低水平的與磷酰膽堿(PC)和/或PC結合物具有 反應性的抗體是增加的阿爾茨海默病患病或進展風險的前兆。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中評估取自患者的樣品中的與磷酰膽堿(PC)和 /或PC結合物具有反應性的抗體水平，所述樣品如離體樣品。
4.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中該方法評估與磷酰膽堿(PC)和/或PC 結合物具有反應性的IgM、IgG和/或IgA抗體的水平。
5.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中使用磷酰膽堿結合物評估與磷酰膽堿 (PC)和/或PC結合物具有反應性的抗體水平。
6.一種使用磷酰膽堿結合物診斷與增加的或減少的阿爾茨海默病患病風險相關的 IgM、IgG或IgA抗體的存在或缺乏的方法。
7.根據權利要求6所述的方法，其中與增加的或減少的阿爾茨海默病患病風險相關的 IgM、IgG或IgA抗體是與磷酰膽堿(PC)和/或PC結合物具有反應性的抗體。
8.根據權利要求6或7所述的方法，其中低水平的與增加的或減少的阿爾茨海默病患 病風險相關的IgM、IgG或IgA抗體是增加的阿爾茨海默病患病或進展風險的前兆。
9.根據權利要求6到8任一項所述的方法，其中評估取自患者的樣品中的與增加的或 減少的阿爾茨海默病患病風險相關的IgM、IgG或IgA抗體的水平，所述樣品如離體樣品。
10.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中PC結合物包含經由間隔物連接到載體 的磷酰膽堿。
11.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中PC結合物包含連接到載體蛋白質的磷 酰膽堿。
12.根據權利要求11所述的方法，其中蛋白質是KLH(鑰孔血藍蛋白)、人血清白蛋白 (HSA)或牛血清白蛋白(BSA)。
13.根據在先權利要求所述的方法，其中測定是免疫測定。
14.根據任意在先權利要求所述的方法，其中患者是人類。
15.根據權利要求14所述的方法，其中試樣取自年齡為至少40、50、60、65、70、75、80、 85以上年齡的人類患者。
16.一種磷酰膽堿結合物在用于評估個體的阿爾茨海默病患病或進展風險的方法中的 用途，其中評估個體的與磷酰膽堿結合物具有反應性的抗體水平，所述抗體如IgM、IgG或 IgA抗體。
17.根據權利要求16所述的用途，其中利用如權利要求1到15任一項所定義的方法評 估與磷酰膽堿結合物具有反應性的抗體水平。
18.一種預防性和/或治療性治療罹患阿爾茨海默病或面臨阿爾茨海默病患病風險的 受治者的方法，其包含給予所述受治者治療有效量的與磷酰膽堿(PC)和/或PC結合物具 有反應性的抗體制備物。
19.一種免疫和預防、阻止和/或治療受治者以抵抗阿爾茨海默病的方法，該方法包含 給予受治者包含與磷酰膽堿和/或磷酰膽堿結合物具有反應性的抗體制備物的藥物組合 物。
20.根據權利要求18或19所述的方法，其中與PC和/或PC結合物具有反應性的抗體 制備物包含與PC和/或PC結合物具有反應性的單克隆抗體。
21.一種用于預防、阻止和/或治療阿爾茨海默病的包含與磷酰膽堿結合物具有反應 性的抗體的藥物組合物。
22.根據權利要求21所述的組合物，其用于注射給藥。
23.根據權利要求21或22所述的藥物組合物，其中抗體是與PC和/或PC結合物具有 反應性的單克隆抗體。
24.一種與磷酰膽堿和/或磷酰膽堿結合物具有反應性的抗體制備物在制備用于預 防、阻止和/或治療阿爾茨海默病的藥物組合物中的用途。
25.根據權利要求M所述的用途，其中抗體制備物包含與磷酰膽堿和/或磷酰膽堿結 合物具有反應性的單克隆抗體。
26.根據權利要求M或25所述的用途，其中藥物組合物用于注射給藥。
27.一種預防性和/或治療性治療罹患阿爾茨海默病或面臨阿爾茨海默病患病風險的 受治者的方法，其包含給予所述受治者治療有效量的至少一種磷酰膽堿結合物。
28.一種免疫和預防、阻止和/或治療受治者以抵抗阿爾茨海默病的方法，該方法包含 給予受治者包含至少一種磷酰膽堿結合物的藥物組合物。
29.一種用于預防、阻止和/或治療阿爾茨海默病的包含磷酰膽堿結合物的藥物組合物。
30.根據權利要求四所述的組合物，其用于注射給藥。
31.一種磷酰膽堿結合物在制備用于預防、阻止和/或治療阿爾茨海默病的藥物組合 物中的用途，任選地，所述藥物組合物與佐劑組合。
32.根據權利要求31所述的用途，其中藥物組合物用于注射給藥。
33.根據權利要求18-20、27或28任一項所述的方法，根據權利要求21-23J9或30任 一項所述的藥物組合物，或根據權利要求M-26、31或32任一項所述的用途，其中患者是人 類。
34.根據權利要求33所述的方法、藥物組合物或用途，其中人類患者的年齡為至少40、 50、60、65、70、75、80、85 以上年齡。
35.根據權利要求18-20、27、28、33或34任一項所述的方法，根據權利要求21_23、四、 30、33或34任一項所述的藥物組合物，或根據權利要求M46或31-34任一項所述的用途， 其中患者已經被診斷為具有增加的阿爾茨海默病患病或進展風險。
36.根據權利要求35所述的方法、藥物組合物或用途，其中利用根據權利要求1到15 任一項所述的方法，患者已經被診斷為具有增加的阿爾茨海默病患病或進展風險。
全文摘要
本發明涉及使用磷酰膽堿結合物診斷與增加的或減少的阿爾茨海默病患病風險有關的抗體的存在或缺乏，所述抗體如IgM、IgG或IgA抗體。此外，本發明涉及免疫和預防、阻止和/或治療受治者以抵抗阿爾茨海默病的方法，該方法包含給予受治者包含至少一種磷酰膽堿結合物的藥物組合物的步驟，或給予受治者與磷酰膽堿和/或其結合物具有反應性的抗體制備物的步驟，所述抗體制備物如單克隆抗體。
文檔編號G01N33/68GK102124342SQ200980126225
公開日2011年7月13日 申請日期2009年7月3日 優先權日2008年7月7日
發明者J·菲羅斯特加德, N·彼得森, U·德費爾 申請人:阿瑟拉生物技術公司