專利名稱：一種阿托伐他汀鈣異構體混合物及其中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及化學合成領域，尤其涉及阿托伐他汀鈣異構體混合物及其中間體2的 異構體混合物的制備及純度測定方法。
背景技術：
阿托伐他汀鈣是由柏克-戴維斯公司(華納-蘭伯特分公司)研制，并與輝瑞公 司聯合銷售的他汀類血脂調節藥。阿托伐他汀鈣屬于一種競爭性、選擇性HMG-CoA還原酶 抑制劑，能阻斷HMG-CoA還原成羥甲戊酸，從而大大降低總膽固醇和低密度脂蛋白的含量。由于阿托伐他汀的活性優于在它之前的所有他汀類藥物，且毒副作用小，因次一 經上市就表現出不同凡響的上升勢頭。2000年后一躍成為全球銷售額最高的藥物，在世界 調血脂藥物市場上的占有率為；2004年全球銷售收入高達120億美元，成為全球首個 銷售額破百億美元的藥品；2005年更是達到了 121. 87億美元的高度。巨大的經濟刺激對 阿托伐他汀鈣的相關研究不斷深入。阿托伐他汀鈣分子結構上存在兩個手性中心，存在四種立體構型，其中如式1所 示的立體構型，S卩(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡 咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸鈣鹽是活性成分，其它三種構型，即(3R，5S) -7-[2-(4-氟苯 基)-5-異丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]_3，5-二羥基庚酸鈣鹽、(3S， 5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基_4_(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]_3，5_ 二 羥基庚酸鈣鹽和(3S，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡 咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸鈣鹽是雜質，由于它們的結構非常接近，給活性成分的測定分 析帶來了很大的困難。
權利要求
1. 一種如式IlA所示的異構體混合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟(a)將如式2所示化合物和化合物RCOX混合，得到如式7A所示的化合物；(b)將如式7A所示的化合物在酸的存在下進行開環，得到如式8A所示的化合物；(c)將如式8A所示的化合物和氧化劑混合，得到如式9A所示的異構體混合物；(d)將如式9A所示的化合物進行還原，得到如式IOA所示的的異構體混合物；和(e)將如式IOA所示的化合物的異構體混合物、催化劑和丙酮、2，2_二甲氧基丙烷混 合，得到如式IlA所示的異構體混合物；其中R是紫外發射基團，可為芳基或芳氧基；X為氟、氯、溴、或碘；
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的RCOX是氯甲酸芐酯、氯乙酸芐酯、或苯甲酰氯。
3.如權利要求1所示的制備方法，其特征在于，步驟(c)中使用的氧化劑為氯鉻酸吡啶。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(d)中使用硼氫化鈉進行氫還原。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(e)中的催化劑為對甲基苯磺酸。
6.如權利要求1-5任一所述的制備方法，其特征在于，所述的方法在步驟(e)后還包括 步驟(f)HPLC方法確定如式IlA所示化合物的異構體混合物中各旋光組分的保留時間；和(g)將步驟(a)中得到的如式7A所示的化合物通過步驟(f)中所述HPLC方法測定如 式7A所示化合物的HPLC純度，也就是如式2所示化合物的HPLC純度；所述的HPLC方法 是以直鏈淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)為填充劑；柱溫30-40°C;以體積配比 94 6 0. 1的正己烷-乙醇-乙二胺為流動相；檢測波長為224nm ；檢測限5. 7383ng ；理 論塔板數按叔丁基2- ((4R，6R) -6- (2-苯甲酰胺乙基)-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環-4-基) 乙酸酯計算不低于1000 ；外標法測定。
7.一種如式2所示化合物的純度測定方法，其特征在于，所述的方法包括步驟(a)將如式2所示化合物和化合物RCOX混合，得到如式7A所示的化合物；(b)將如式7A所示的化合物在酸的存在下進行開環，得到如式8A所示的化合物；(c)將如式8A所示的化合物和氧化劑混合，得到如式9A所示的異構體混合物；(d)將如式9A所示的化合物進行還原，得到如式IOA所示的的異構體混合物；(e)將如式IOA所示的化合物的異構體混合物、催化劑和丙酮、2，2_二甲氧基丙烷混 合，得到如式IlA所示的異構體混合物；和(f)HPLC方法確定如式IlA所示化合物的異構體混合物中各旋光組分的保留時間；和(g)將步驟(a)中得到的如式7A所示的化合物通過步驟(f)中所述HPLC方法測定如 式7A所示化合物的HPLC純度，也就是如式2所示化合物的HPLC純度；所述的HPLC方法 是以直鏈淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)為填充劑；柱溫30-40°C;以體積配比 94 6 0. 1的正己烷-乙醇-乙二胺為流動相；檢測波長為224nm ；檢測限5. 7383ng ；理 論塔板數按叔丁基2- ((4R，6R) -6- (2-苯甲酰胺乙基)-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環-4-基) 乙酸酯計算不低于1000 ；外標法測定；其中R是紫外發射基團，可為芳基、或芳氧基X為氟、氯、溴、或碘。
8.如權利要求7所述的測定方法，其特征在于，所述的RCOX是氯甲酸芐酯、氯乙酸芐 酯、或苯甲酰氯。
9.一種如式1所示化合物的純度測定方法，其特征在于，所述的方法包括步驟(1)將如式2’所示的異構體混合物和如式12所示化合物進行縮合反應，得到如式13 所示的的異構體混合物；(2)將如式13的異構體混合物進行酸水解后，使得到的如式14所示的異構體混合物形 成如式15所示的鈉鹽的異構體混合物；(3)將如式15所示的鈉鹽的立體異構體混合物和醋酸鈣混合，得到如式1’所示的異構 體混合物；(4)高效液相色譜(HighPerformance Liquid Chromatography, HPLC)方法確定式 1’所示的異構體混合物中(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲 酰基)吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸鈣鹽、(3R，5S) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯 基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸鈣鹽、(3S，5R)-7-[2-(4-氟苯 基)-5-異丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]_3，5-二羥基庚酸鈣鹽和(3S， 5S) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5- 二羥 基庚酸鈣鹽的保留時間；和(5)重復步驟(1)至(3)，其中將步驟(1)中如式2’所示的異構體混合物替換為如式 2所示的化合物，從而得到如式1所示的化合物；通過步驟⑷中所述HPLC方法測定如式1 所示化合物的HPLC純度；所述HPLC方法是以直鏈淀粉衍生物為填充劑；柱溫30-40°C ；以體積配比 92 8 0.3的正己烷-乙醇-冰醋酸為流動相；檢測波長為M6nm;理論塔板數按阿托伐 他汀鈣計算不低于1000 ；外標法測定
10.如權利要求9所述的測定方法，其特征在于，所述如式2’所示的異構體混合物通過 下述步驟得到(i)將如式IlA所示的異構體混合物和鈀碳混合，得到如式2’所示的異構體混合物；
全文摘要
本發明公開了一種阿托伐他汀鈣異構體混合物及其中間體的制備方法。公開了一種如式1’所示的阿托伐他汀鈣及其異構體混合物及如式2’所示的原料的異構體混合物進行合成從而對阿托伐他汀的手性純度進行測定和控制的方法。所述的方法包括步驟(1)將如式2’所示化合物的消旋混合物和如式12所示化合物進行縮合反應，得到如式13所示的異構體混合物；(2)將如式13所示的異構體混合物進行酸水解后，使得到的如式14所示異構體混合物形成如式15所示的鈉鹽的異構體混合物；(3)將如式15所示異構體混合物和醋酸鈣混合，得到如式1’所示的異構體混合物；(4)HPLC方法測定如式阿托伐他汀鈣的手性含量；和通過制備如式2’所示化合物的異構體混合物并對其進行衍生化得到11’，HPLC方法測定如式2所示的化合物經過衍生化得到的如式7’所示的化合物手性純度，即為如式2所示的化合物的手性。從而對阿托伐他汀鈣的手性純度進行控制。
文檔編號G01N30/02GK102101855SQ20091020120
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月16日 優先權日2009年12月16日
發明者何云松, 劉勇, 吳勁昌, 陳歷勝, 陳蔚江, 黃立 申請人:上海美悅生物科技發展有限公司, 武漢啟瑞藥業有限公司