用于診斷和監測精神疾病的方法和生物標志物的制作方法

專利名稱：用于診斷和監測精神疾病的方法和生物標志物的制作方法
技術領域：
本發明涉及診斷或監測精神疾病的方法，特別涉及診斷或監測精神分裂癥(和雙 相性精神疾病)的方法，例如使用生物標志物。本發明也涉及生物標志物在臨床篩查、預后 評估、治療評價、藥物篩選和藥物研發中的用途。生物標志物和其中使用生物標志物的方法 可以用于輔助診斷，并用于評估精神疾病的發病和發展。
背景技術：
鑒定用于精神分裂癥的生物標志物允許聯合診斷程序和治療方案。目前，在確定 有效的治療中存在明顯的延遲，并且到目前為止還不可能進行藥物應答的快速評估。常規 地，對于給定的治療方法，許多抗精神分裂癥的療法需要持續數周到數月的治療試驗。Yang等(2006)，Anal. Chem. 78，3571-6，公開了在患精神分裂癥的患者的血漿中 改變的蛋白質水平。結果涉及藥物功效的標志物。在治療的患者和未治療的患者之間顯然 不存在差異。沒有給出定量的結果。W02007/045865(將其內容引入作為參考)描述了精神病和其它疾病以及對生物 標志物的需求。其所描述的生物標志物包括ΑροΑ1(脫脂載脂蛋白)肽。W02008/090319 (在本文中要求的優先權日期未公開；將其內容也引入作為參 考)公開了另外的生物標志物。它們包括簇蛋白前體、間α胰蛋白酶抑制物(inter alpha-trypsin inhibitor)、脫脂載脂蛋白 A 2H 和 a2HS 糖蛋白。發明概述基于在W02007/045865中描述的類型的方法，已經鑒定了另外的生物標志物。根 據本發明的一個方面，診斷或監測精神疾病或其素質的方法包括監測存在于取自受試者的 樣品中的一種或多種生物標志物的水平，所述生物標志物包括本文中所定義的至少一種生 物標志物。本發明另外的方面定義于權利要求書中，和/或是與在W02006/045865中對生物 標志物所描述的相同的方法/產品。它們包括用于在受試者中監測精神分裂癥療法的功效 的方法。本發明的監測方法可以用于監測精神疾病的發病、進展、穩定、改善和/或緩解。本發明的另一方面是在受試者中鑒定能刺激、促進或激活肽生物標志物產生的物 質的方法，所述方法包括向受試動物施用測試物質并檢測和/或定量存在于來自受試者的 測試樣品中的肽生物標志物的水平。本發明另外的方面是根據本發明的物質或配體在治療 精神分裂癥或其素質中的用途和作為藥物的用途。根據本發明，物質可以用于制備治療精 神分裂癥或其素質的藥物。發明描述在使用本發明中，在一種或多種情況下，且就一種或多種樣品而言，應當理解，可 以使用單一的或多于一種的生物標志物。可以參考蛋白質生物標志物，且應當理解，根據情 況，參考的此種蛋白質包括其片段。根據本發明，在測試中，相對于在正常對照中的水平，在測試生物樣品中的血漿蛋 白質生物標志物的改變水平或較低水平指示了精神疾病的存在，特別是指示了精神分裂癥、雙相性精神疾病或其素質的存在。血漿蛋白質的水平在生物樣品中，優選地在全血、血 漿或血清中隨著時間的減少可以指示發病或發展即疾病的惡化，而血漿蛋白質水平的增加 可以指示疾病的改善或緩解。根據本發明，監測和診斷的方法對證實疾病或其素質的存在、對通過評估發病和 進展來監測疾病的發展、或者對評估疾病的改善或消退是有用的。監測和診斷的方法在用 于評估臨床篩查、預后、選擇療法、評價治療益處即用于藥物篩選和藥物研發的方法中也是 有用的。通過建立正確的診斷，允許快速地鑒定最合適的治療(因此減少對有害藥物副作 用的不必要的暴露)，降低“非工作狀態時間(down-time) ”和復發率，有效的診斷和監測方 法提供了具有改善預后的潛力的非常強有力的“患者解決方案(patient solution)”。用于監測治療功效的方法可以用于監測在人受試者和非人動物中(如在動物模 型中)的現有療法和新療法的治療效果。這些監測方法可以摻入到用于新的藥物物質和物 質的組合的篩選中。肽生物標志物水平的調節作為精神分裂癥的狀態或其素質的指示是有用的。肽生 物標志物的水平隨著時間的減少是發病或進展即疾病的惡化的指示，而肽生物標志物的水 平的增加指示疾病的改善或緩解。本發明肽生物標志物的檢測可以在受試者參與臨床試驗之前用于篩查受試者。生 物標志物提供了指示治療應答、沒有應答、不利的副作用譜、藥物順應性的程度和達到足夠 的血清藥物水平的方法。生物標志物可以用于提供不利的藥物應答的警示，所述不利的藥 物應答是所有精神病藥物遇到的主要問題。生物標志物在個性化的腦治療的研發中是有用 的，因為應答的評估可以用于精細調整劑量、最小化處方藥物的數量、降低在達到有效的治 療中的延遲和避免不利的藥物反應。因此，通過監測本發明的生物標志物，患者護理可以精 確地定制以適應由患者的疾病和藥物基因組學特性確定的需求；因此生物標志物可以用于 滴定最優的劑量、預測陽性治療應答并鑒定那些具有高危的嚴重副反應的患者。基于生物標志物的測試提供了 ‘新’患者的一線評估，并提供了在一定時間范圍內 精確地、使用目前主觀的測量方法不能獲得的用于準確和快速地診斷的客觀測量方法。此外，診斷性生物標志物測試對鑒定在“前驅期(prodromal phase) ”的家族成員 或患者，例如那些高危的發展中的明顯精神分裂癥家族成員或患者是有用的。這允許開始 合適的治療，例如低劑量的抗精神病藥或預防措施如處理危險因素例如壓力、非正當地藥 物使用或病毒感染。認為這些方法改善了結果并可以防止疾病的明顯發病。生物標志物監測方法、生物傳感器和試劑盒作為患者監測的工具也是重要的，其 能使醫師確定復發是由于真正的突破還是疾病的惡化、差的患者順應性或藥物濫用造成 的。如果藥理學的治療被評估為是不足的，那么可以恢復或增加治療。對于真正突破的疾 病，根據需要可以給予治療的改變。由于生物標志物對疾病的狀態是敏感的，它提供了藥物 治療或藥物濫用的影響的指示。基于本發明生物標志物、本發明的用途和方法的高流量篩查技術，如以陣列形式 配置的高流量篩查技術適用于監測生物標志物，用于鑒定能調節生物標志物的表達的潛在 有用的治療化合物如配體例如天然化合物、合成化學化合物(如來自組合文庫)、肽、單克 隆抗體或多克隆抗體或者它們的片段。
術語“生物標志物”意為過程、事件或狀態的獨特生物指示物或生物衍生指示物。 肽生物標志物可以用于診斷方法如臨床篩查和預后評估中；和用于監測治療的結果中，用 于鑒定最可能對特定治療性治療應答的患者，以及用于藥物篩選和研發中。生物標志物和 其用途對于鑒定新的藥物治療和對于發現新的用于藥物治療的靶是有價值的。如本文中所用，術語“未服藥患者(drug-naive patient) ”意為從未用任一精神分 裂癥治療物質治療的個體。在一個優選的實施方案中，本發明涉及其中測試樣品是來自測 試受試者的方法，其中所述測試受試者是第一次發病的未服藥個體，且所述樣品在給受試 者施用任一抗精神病治療之前獲得。對照樣品優選地是來自正常個體的樣品。如本文中所用，術語“診斷”包括鑒定、證實和/或表征精神分裂癥或其素質。如本 文中所用，術語“素質”意為受試者目前不存在疾病，但是遲早易于受到疾病的影響。根據 本發明，診斷方法對證實疾病或其素質的存在是有用的。診斷方法在用于臨床篩查的評估、 預后、治療的選擇、治療益處的評價，即用于藥物的篩選和藥物研發的方法中也是有用的。如本文中所用，術語“精神疾病”指其中精神病是確認癥狀(recognisedsymptom) 的疾病，這包括神經精神病學的疾病(精神病性抑郁和其它精神病發病)和神經發育的疾 病(特別是自閉性譜系病(Autistic spectrumdisorder))、神經退行性疾病、抑郁癥、躁狂 癥和特別是精神分裂癥(妄想型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、錯亂型精神分裂癥、未分 化型精神分裂癥和殘留型精神分裂癥)和雙相性精神疾病。可以在本發明的方法中測試的生物樣品包括全血、血清或血漿、尿液、唾液、腦脊 液(CSF)或其它體液(糞便、淚液、滑液、痰)、氣息如濃縮的氣息、或者來自其的提取物或純 化物、或者其稀釋物。生物樣品也包括組織勻漿、組織切片和來自活的受試者或者取自尸體 解剖的活檢標本。可以制備樣品，例如根據需要稀釋或濃縮樣品，并以通常方式進行保存。根據本發明，許多光譜技術可以用于產生光譜，包括核磁共振波譜法和質譜法。在 優選的方法中，光譜分析通過核磁共振波譜法來進行，優選地是1H核磁共振波譜法。可以產 生一個或多個光譜；可以測量一系列的光譜，包括一個用于小分子和另一個用于大分子譜。 可以將獲得的譜進行光譜編輯技術。可以進行一維或二維核磁共振波譜法。使用核磁共振波譜法來研究復雜的生物混合物的優點是通常可以用最少的樣品 制備物來進行測量(通常僅用添加5-10% D2O)且可以獲得全生物樣品的詳細分析譜。樣品體積小，對于標準探針，樣品體積一般是0. 3ml到0. 5ml，且對于微探針，樣品 體積低至3 μ 1。使用流動注射技術可快速且有效地獲得簡單的核磁共振光譜。通常需要抑 制水核磁共振。特別合適的是高分辨核磁共振波譜法(特別是1H核磁共振)。使用1H核磁共振 波譜法主要的優點是該方法的速度(具有在5到10分鐘內獲得光譜)、最小的樣品制備的 需求，且它提供了非選擇性檢測在生物流體中的所有代謝物而不管代謝物的結構類型如何 的事實，條件是只要它們存在于核磁共振實驗的檢測極限之上并且它們含有不可替換的氫 原子。體液的核磁共振研究應當理想地在可獲得的最高磁場下進行，以獲得最大色散和 敏感性，并且大多數1H核磁共振研究在400MHz或更大如600MHz下進行。通常，為了指定1H核磁共振光譜，用真實材料的對照光譜進行比較和/或通過添 加真實的參考標準物到樣品中進行比較。使用的對照光譜可以是通過光譜分析來自正常受試者的生物樣品產生的正常對照光譜，和/或通過光譜分析來自患精神疾病的受試者的生 物樣品產生的精神疾病對照光譜。指定的額外證實通常從其它核磁共振方法的應用中尋求，所述其它核磁共振方法 包括如二維(2D)核磁共振方法，特別是COSY(相關光譜法)、TOCSY(全相關光譜法)、逆 檢測異核相關法如HMBC(異核多鍵相關)、HSQC(異核單量子相關)和HMQC(異核多量子 相關)、2D J解析(JRES)方法、自旋回波方法、松弛編輯(relaxation editing)、擴散編輯 (diffusionediting)(如ID核磁共振和2D核磁共振二者例如擴散編輯的T0CSY)和多量子 過濾ο通過與正常和/或精神疾病對照光譜比較，可以將測試光譜分類為具有正常譜、 精神疾病譜或精神疾病素質譜。光譜的比較可以在全光譜上或光譜的選擇區域上進行。光譜的比較可以涉及在負 責源自正常光譜譜的光譜區域中的變異的評估，且特別地涉及在這些區域內的一個和多個 生物標志物中的變異的評估。在理解來自生物流體如血漿的ID和2D核磁共振光譜的生物化學信息中的限制因 素是它們的復雜性。比較和研究這些復雜的多參數數據的最有效方法是使用ID或2D核磁 共振代謝組學方法聯合基于計算機的“模式識別”(PR)方法和專家系統。雖然代謝組學方法的應用是很好地建立了的，但是還沒有開發其全部潛力。代 謝的變異常常是微妙的，且需要用于檢測特定分析物的強有力的分析方法，特別是當數據 (如核磁共振光譜)如此復雜時。分析來自測試群體的數據(如核磁共振光譜)的代謝組學方法(其使用多變量統 計分析和模式識別(PR)技術，和任選地數據過濾技術)產生了可以隨后用于分類測試樣品 或受試者和/或用于診斷的準確的數學模型。光譜的比較可以包括一種或多種光譜的化學計量分析。術語“化學計量學”用于 描述模式識別(PR)方法的用途并把多變量統計方法和化學數值聯系起來。因此，比較可以 包括一種或多種模式識別分析方法，其可以通過一種或多種指導方法和/或非指導方法來 進行。模式識別(PR)方法可以用于降低數據集合的復雜性，以產生科學假設并測試假 設。通常，使用模式識別算法允許鑒定、并與一些方法一起解釋一些在復雜系統中的可能被 定義系統的參數中的噪音或隨機變量掩蓋的非隨機行為。同時，所用參數的數量可以非常 大，以至于觀測規則變化或不規則變化可能是困難的，所述觀測對于人類腦來說最好在不 多于三維中進行。通常地，測量的描述符的數量遠多于3個，并且因此簡單的散點圖不能用于觀測 樣品之間的任一相似性或差異。模式識別方法已經廣泛地用于表征許多不同類型的例如在 語言學、指紋學、化學和心理學方面的問題。在本文中所描述的方法的上下文中，模式識別是利用多元變量統計(參數的多元 變量統計和非參數的多元變量統計二者)來分析光譜學數據，并因此基于所觀測的測量范 圍來分類樣品和預測一些因變量的值。有兩種主要的方法。一套方法稱為“非指導型”，且 這些方法以理論方式簡單地降低數據復雜性并也產生能由人眼解釋的展示圖。其它方法稱 為“指導型”，其中具有已知種類或結果的樣品的訓練集用來產生數學模型，并然后用獨立的驗證數據集來評價該數學模型。根據它們的性質，通常通過維度縮減，不參考任一其它獨立知識如沒有樣品種類 的現有知識，非指導型技術用于無論在數據集內是否存在任一內在聚類下建立并由標記樣 品的方法組成。非指導型方法的例子包括主成分分析(PCA)、非線性作圖(NLM)和聚類方法 如系統聚類分析。最有用和容易應用的非指導型ra技術之一是主成分分析(PCA)(參見，如 Kowalski等人，1986)。主成分(PC)是產生自具有合適的加權系數的初始變量的線性組合 的新變量。這些PC的性質是例如(i)每一 PC與所有其它PC是正交的(不相關的)，和 ( )第一個PC含有數據集的變量的最大部分(信息含量)，隨后的PC含有相應地較小量 的變量。PCA是一種維度縮減技術，取m個目標或樣品，通過在K維度(描述符矢量)的值 來描述每一目標和樣品，并提取本征矢量組，所述本征矢量組為描述符矢量的線性組合。本 征矢量和本征值通過數據的協方差矩陣的對角線化獲得。可以將本征矢量認為為一套新的 正交圖軸，稱為主成分(PC)。數據中系統變異的提取通過投影和模型化數據矩陣的方差和 協方差結構來實現。主坐標軸是描述數據中最大變異的單本征矢量，且稱為主成分1 (PCl)。 隨后的PC，通過減少的本征值排列，描述了連續的較少變異度。稱沒有被PC描述的數據中 的變異為剩余方差并表示模型與數據的符合程度。將在PC上投影描述符矢量定義為分數， 其揭示了樣品和目標之間的關系。在圖解表示法(“分數圖(score plot)”或本征矢量投 影)中，具有相似的描述符矢量的目標或樣品將集合于聚類中。另一種圖解表示法稱為荷 量圖(loadings plot)，且其將PC與分別的描述符矢量連接，并展示每一描述符矢量對解 釋PC的重要性和在那個PC中的描述符之間的關系二者。事實上荷量值簡單地是最初描述 符矢量與PC作出的角度的余弦。在該圖中接近原點的描述符矢量在PC中含有很少的信息，然而遠離原點的描述 符矢量(高荷量)對解釋是重要的。因此，依據信息含量，第一次的兩個或三個PC分數的 圖分別給出了在二維或三維中的數據集的“最佳”代表。第一次的兩個主成分分數PCI和 PC2的圖提供了在二維中的數據的最大信息含量。該類PC圖能用于觀測例如對基于藥物和 毒素的代謝組學應答的相似性和因此的作用機制的藥物和毒素的固有聚類行為。當然，聚 類信息可以在較低的PC中，并且也可以檢查這些聚類信息。層次聚類分析是另一種非指導性模式識別方法，允許由于在一些多維空間中彼此 接近而類似的數據點的分類。單獨的數據點可以是例如在核磁共振光譜中對特定指定的峰 的信號強度。“相似度矩陣”S用元素SSij = 1-rij/rijmax'構建，其中rij是點i和點j 之間的點間距離(如歐幾里德的點間距離)，且ri jmax是對所有點的最大點間距離。最遠的兩點將具有sij等于0，因為rij此時等于ri jmax。相反地，最近的兩點將 具有最大的sij，接近1。相似度矩陣用于掃描最近的兩點。將成對的點用它們的間隔距 離來進行報告，且然后將兩點刪除并用單一的合并點來替代。然后該過程將反復地重復直 到僅留下一個點。可以將許多不同的方法用于確定兩個聚類是怎樣連接的，包括最近鄰法 (也已知為單連結方法)、最遠鄰法、質心法(包括質心連結、累加連結、中位數連結、組平均 連結和靈活的連結變體(flexible link variation))。然后，將報告的連通性作圖為系統樹圖(允許觀測聚類的樹樣圖表)，顯示樣
13品-樣品連通性與增加的間隔距離的比較(或者相等地，與減少的相似性的比較)。在系統 樹圖中，分支長度與多種聚類之間的距離成比例，并因此連接一個樣品到下一個樣品的分 支的長度是它們的相似性的測量。這樣，相似的數據點可以在算法上確定。分析的指導性方法使用給予樣品數據的訓練集的種類信息來優化兩個或多個樣 種類之間的間隔。這些技術包括種類類比的軟獨立模型、偏最小二乘(PLS)法，例如投射到 潛在的判別分析(PLS DA)、k-最近鄰分析和神經網絡。神經網絡是模型數據的非線性方 法。數據的訓練集是用于研發‘學習’數據結構的算法，并能用復雜的功能復制。已經成功 地應用幾種類型的神經網絡來預測來自光譜信息的毒性或疾病。統計技術例如單向方差分析(ANOVA)也可以用來分析數據。涉及光譜分析的本發明方法可以用來提供來自兩次或多次取自測試受試者的生 物樣品的光譜。來自兩次或多次取自測試受試者的生物樣品的光譜可以比較地鑒定不同次 獲取的樣品的光譜之間的差異。方法可以包括來自兩次或多次取自測試受試者的生物樣品 的光譜的分析以定量存在于生物樣品中的一種或多種生物標志物，并比較存在于兩次或多 次獲取的生物樣品中的一種或多種生物標志物的水平。本發明的診斷和監測方法在評估精神疾病的預后的方法中、在監測在具有精神疾 病、懷疑具有精神疾病或對精神疾病預先有傾向的受試者中施用的治療物質的有效性的方 法中和鑒定抗精神病物質或促精神病物質的方法中是有用的。該類方法可以包括將取自測 試受試者的測試生物樣品中的一種或多種生物標志物水平與存在于取自在施用物質之前 的測試受試者的一種或多種樣品中的水平，和/或取自在用物質治療期間的早期的測試受 試者的一種或多種樣品的水平進行比較。此外，這些方法可以包括檢測在兩次或多次取自 測試受試者的生物樣品中的一種或多種生物標志物的水平的改變。在本發明的方法中，特別是那些使用光譜分析的方法和特別是當生物樣品是血或 者衍生自血如血漿或血清的方法中，合適的生物標志物如本文中所列。根據本發明的方法可以包括將取自測試受試者的生物樣品中的一種或多種生物 標志物水平與存在于取自在治療開始之前的測試受試者的一種或多種樣品中的水平，和/ 或取自在治療的早期的測試受試者的一種或多種樣品的水平進行比較。該類方法可以包括 檢測在兩次或多次獲取的樣品中的一種或多種生物標志物的量的改變。本發明的方法在評 估抗精神病治療中是特別有用的。根據本發明的診斷或監測的方法可以包括在取自測試受試者的測試生物樣品中 定量一種或多種生物標志物，并將存在于所述測試樣品中的一種或多種生物標志物的水平 與一個或多個對照進行比較。對照可以選自正常對照和/或精神疾病對照。在本發明方法 中使用的對照可以是一種或多種對照，所述一種或多種對照選自發現于來自正常受試者 的正常對照樣品的生物標志物的水平，正常生物標志物水平；正常標志物范圍，在來自患精 神分裂癥、雙相性精神疾病、相關的精神疾病或其診斷的素質的受試者的樣品中的水平；精 神分裂癥標志物水平、雙相性精神疾病標志物水平、相關性精神疾病標志物水平、精神分裂 癥標志物范圍、雙相性精神疾病標志物范圍、相關的精神疾病標志物范圍。生物樣品可以在受試者的余生或其部分間隔地獲取。合適地，從經歷診斷或監測 的受試者獲取樣品之間過去的時間是3天、5天、1周、2周、1個月、2個月、3個月、6個月或 12個月。樣品可以在抗精神病治療之前和/或在抗精神病治療期間和/或在抗精神病治療
14之后獲取，所述抗精神病治療例如抗精神分裂癥治療或抗雙相性精神疾病治療。生物標志物的水平的測量可以通過適合于鑒定在取自患者的生物樣品或該樣品 的純化物或來自該樣品的提取物或者稀釋物中的生物標志物的量的任一方法來進行。測量 存在于樣品中的生物標志物的水平可以包括確定存在于樣品中的生物標志物的濃度。此種 定量可以直接地在樣品上或間接地在來自所述樣品的提取物或在樣品的稀釋物上進行。在 本發明的方法中，除了測量生物樣品中的生物標志物的濃度之外，其優選地是全血、血漿或 血清，可以將生物標志物的濃度在取自測試受試者的不同生物樣品如CSF、尿液、唾液或其 它體液(糞便、淚液、滑液、痰)、氣息如濃縮的氣息、或來自其的提取物或純化物或其稀釋 物中進行測試。生物樣品也包括組織勻漿、組織切片和來自活的受試者或者取自尸體解剖 的活檢標本。可以制備樣品，例如根據需要稀釋或濃縮樣品，并以通常方式進行保存。生物標志物水平可以通過一種或多種方法進行測量，所述一種或多種方法選自 光譜學方法如NMR(核磁共振)或質譜法(MS) ；SELDI (-T0F)、MALDI (-T0F)、基于I-D膠的 分析、基于2-D膠的分析、液相層析(如高壓液相層析(HPLC)或低壓液相層析(LPLC))、薄 層層析和基于LC-MS的技術。合適的LC MS技術包括ICAT (Applied Biosystems,CA, 美國)或iTRAQ (Applied Biosystems, CA，美國)。生物標志物的測量可以通過直接的或間接的檢測方法進行。生物標志物可以通過 與配體如酶、結合受體或轉運蛋白、抗體、肽、適配子或寡核苷酸或者任一合成的化學受體 或能特異地結合生物標志物的化合物相互作用來直接地或間接地檢測。配體可以擁有檢測 標記如發光標記、熒光標記或放射性標記和/或親和標簽。如本文中所用，術語“抗體”包括但不限于多克隆抗體、單克隆抗體、雙特異性抗 體、人源化抗體或嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段和F(ab’)2片段、通過Fab表達文庫產生的 片段、抗獨特型(抗Id)抗體和任一上述的表位結合片段。如本文中所用，術語“抗體”也指 免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有特異地結合抗原的抗原結合位 點的分子。本發明的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任一類(如IgG、IgE、IgM、 IgD和IgA)或亞類。通過常規的化學或酶學方法(可以是直接的或間接的和或非偶聯的)、電化學技 術、熒光技術、發光技術、分光光度技術、熒光技術、發光技術、光譜測定技術、偏振測定技 術、層析(如HPLC)技術或類似的技術來合適地測量本文中所述的代謝物生物標志物。對于酶學方法，反應中底物的消耗或反應產物的產生可以直接地或間接地作為測 量方法來進行檢測。本發明的生物標志物使用基于質譜法的技術；基于層析的技術；酶學檢測系統 (通過直接的或間接的測量)；或使用傳感器如使用具有電流測定的轉換器、電勢測定的轉 換器、電導測定的轉換器、阻抗轉換器、磁學的轉換器、光學的轉換器、聲學的轉換器或熱學 的轉換器的傳感器系統來優選地檢測和測量。傳感器可以摻入物理的、化學的或生物學的檢測系統。傳感器的例子是生物傳感 器，即具有生物識別系統例如基于核酸如寡核苷酸探針或適配子或者蛋白質例如酶、結合 蛋白質、受體蛋白質、轉運蛋白或抗體的傳感器。生物傳感器可以摻入用于檢測生物標志物的免疫學的方法、電學的技術、熱學的 技術、磁學的技術、光學的技術(如全息照相)或聲學的技術。使用此類傳感器，有可能以在生物樣品中發現的預期濃度來檢測靶生物標志物。本發明的方法適合于臨床篩查、評估預后、監測治療的結果、鑒定最可能對特定的 治療療法應答的患者，適合于藥物篩選和研發，和適合輔助鑒定用于藥物治療的新的靶。鑒 定對疾病特異的關鍵的生物標志物是聯合診斷程序和治療方案的核心。本發明的方法可以進一步包括對診斷和/或監測受試者中精神疾病的一種和多 種評估。評估可以是臨床評估，通過臨床醫師根據接受的評估條款如整體功能分數(GAF) 或者SCID，和/或可以涉及通過受試者的自身評估來實施。等級量表可以用于輔助診斷和/ 或監測。GAF和SCID是基于臨床面談來進行評估。優選地，評估如整體功能分數是在(即， 與收集來自受試者的測試生物樣品的時候的同一天)或大約在(即，在收集來自受試者的 測試生物樣品的幾天內)收集來自受試者的測試生物樣品的時候進行。這在作為用于診斷 和監測女性受試者的工具時是特別有用的，其中發現VLDL和LDL水平與由整體功能分數確 定的臨床評估非常緊密的逆相關。使用預測性生物標志物例如在本文中所述的那些預測性生物標志物，可以研發合 適的診斷工具如傳感器和生物傳感器，因此，在本發明的方法和用途中，可以使用傳感器和 生物傳感器來檢測和定量一種或多種生物標志物。傳感器和生物傳感器可以摻入如本文中所述的用于檢測生物標志物的檢測方法 和系統。傳感器或生物傳感器可以使用電學的(如電流測定檢測系統、電勢測定檢測系統、 電導測定檢測系統、或阻抗檢測系統)技術、熱學的(如熱量轉換器)技術、磁學的技術、光 學的(全息照相)技術和聲學的技術。在根據本發明的傳感器或生物傳感器中，可以通過 一種或多種方法檢測一種、兩種或三種生物標志物的水平，所述一種或多種方法選自直接 的酶學技術、間接的酶學技術或偶聯的酶學技術、分光光度技術、熒光技術、發光技術、光譜 測定技術、偏振測定技術、層析技術。特別優選的傳感器或生物傳感器包含直接地或間接地 通過中介體使用的一種或多種酶類、或者使用結合受體或轉運蛋白，其與電學的轉換器、光 學的轉換器、聲學的轉換器、磁學的轉換器或熱學的轉換器偶聯。使用此類傳感器，有可能 以在生物樣品中發現的預期濃度來檢測靶生物標志物的水平。本發明的生物標志物可以使用摻入基于“智能”全息照相的技術或者高頻聲學系 統的傳感器或生物傳感器，該類系統特別適合于“條形碼”或陣列配置。在智能全息照相傳 感器(Smart Holograms有限公司，劍橋，英國)中，將全息圖像儲存在對與生物標志物特異 性反應敏感的薄的高分子膜中。在曝光時，生物標志物與高分子反應導致由全息照相展示 的圖像的改變。測試結果讀出可以在光學亮度、圖像、圖像的顏色和/或位置方面改變。對 于定性的和半定量的應用，傳感器全息照相可通過眼睛讀取，因此免去了對檢測設備的需 要。當需要定量測量時，簡單的顏色傳感器可以用于讀取信號。樣品的阻光度和顏色不干 擾傳感器的運行。傳感器的格式允許對幾種物質同時檢測的多路傳輸。可以設計可逆的和 不可逆的傳感器來滿足不同的需求，且連續地監測特定的目標生物標志物是可行的。適當地，用于檢測本發明的生物標志物的生物傳感器是偶聯的，即它們將生物分 子識別與合適的方法聯合以將樣品中生物標志物的存在或定量的檢測轉換成信號。生物 傳感器可以適合于“備選位點”診斷測試，例如在病房、門診部、手術室、家、運動場和工作場 所。用于檢測本發明的生物標志物的生物傳感器包括聲學傳感器、等離子體共振(plasmon resonance)傳感器、全息傳感器和微工程化的傳感器。印跡識別元件(Imprinted recognition element)、薄膜晶體管技術、磁聲共振設備和其它新的聲-電系統可以在用于 檢測本發明的生物標志物的生物傳感器中使用。涉及檢測和/或定量本發明的生物標志物的方法可以使用試驗臺上用儀器來進 行，或者可以摻入到可以在非實驗室環境中如在醫師的辦公室或在患者的旁邊使用的可隨 意使用的、診斷的或者監測的平臺上。用于實施本發明方法的合適的傳感器或生物傳感器 包括具有光學的或聲學的讀數儀的“信用(credit)”卡。可以配置傳感器或生物傳感器以 允許收集的數據電子地傳送給醫師用于解釋，并因此可以形成用于e-神經醫學的基礎。用于監測治療的功效的方法可以用于在人受試者中和非人動物中(如在動物模 型中)監測現有的治療和新的治療的治療效果。這些監測方法可以摻入用于新的藥物物質 和物質的組合的篩選。在測試樣品中肽生物標志物的水平相對于較早取自相同的測試受試者的以前的 測試樣品的水平的增加是所述治療對疾病、疑似疾病或其素因的有利的影響如穩定或改善 的指示。合適地，從經歷診斷或監測的受試者獲取樣品之間過去的時間是3天、5天、一周、 兩周、一個月、2個月、3個月、6個月或12個月。樣品可以在抗精神分裂癥治療之前和/或 在抗精神分裂癥治療期間和/或在抗精神分裂癥治療之后獲取。樣品可以在受試者的余生 或其部分間隔地獲取。定量存在于樣品中的生物標志物的量可以包括確定存在于樣品中的肽生物標志 物的濃度。檢測和/或定量可以直接地在樣品上或者間接地在來自所述樣品的提取物或在 樣品的稀釋物上進行。檢測和/或定量可以通過適合于鑒定在來自患者的生物樣品或生物樣品的純化 物或提取物或者稀釋物中特異蛋白質的存在和/或量的任一方法來進行。在本發明方法 中，定量可以通過測量樣品中肽生物標志物的濃度來進行。可以在本發明方法中測試的生 物樣品包括腦脊液(CSF)、全血、血清、尿液、唾液或其它體液(糞便、淚液、滑液、痰)、氣息 如濃縮的氣息、或者來自其的提取物或純化物或者其稀釋物。生物樣品也包括組織勻漿、組 織切片和來自活的受試者或者取自尸體解剖的活檢標本。優選地，樣品是CSF或血清。可 以制備樣品，例如根據需要稀釋或濃縮樣品，并以通常方式進行保存。肽生物標志物的檢測和/或定量可以通過檢測肽生物標志物或檢測其片段如具 有C端截短的片段和/或具有N端截短的片段來進行。片段合適地大于4個氨基酸長度。 優選地，片段的長度范圍是從約6個氨基酸到約50個氨基酸。生物標志物可以直接地如通過SELDI或MALDI-T0F檢測。備選地，生物標志物可 以通過與配體如抗體或其生物標志物結合片段、或者能特異結合生物標志物的其它肽或配 體如適配子或者寡核苷酸相互作用來直接地或間接地檢測。配體可以擁有可檢測標記如發 光標記、熒光標記或放射性標記和/或親和標簽。配體包括，例如(1)體內T3、Τ4(甲狀腺激素)、維生素Α(間接地通過與血清視黃醇結合蛋白作 用)、脫脂載脂蛋白AI (ApoAI)、去甲腎上腺素氧化產物和蝶呤。(2)體外(它們大多數是藥學試劑)一些非類固醇抗炎藥(NSAID)、環境污染物 如多鹵化聯苯和擬甲狀腺素化合物、咕噸酮衍生物以及天然的和合成的類黃酮。
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例如，涉及檢測、監測、診斷和/或定量的方法可以通過一種或多種方法來進行， 所述一種或多種方法選自SELDI (-T0F)、MALDI (-T0F)、基于I-D膠的分析、基于2-D膠的 分析、質譜法(MS)、LC和基于LC-MS的技術。合適的LC MS技術包括ICAT (Applied Biosystems, CA，美國)或iTRAQ (Applied Biosystems, CA，美國)。液相層析(如高 壓液相層析(HPLC)或低壓液相層析(LPLC))、薄層層析、也可以使用NMR(核磁共振)光譜。根據本發明的用于診斷或監測的方法可以包括通過SELDI-TOF、MALDI-T0F和使 用質譜法的其它方法來分析生物樣品如腦脊液(CSF)或血清以檢測肽生物標志物的存在 或水平。此類技術可以用于相對的和絕對的定量，且也用于評估根據本發明的生物標志物 與可能存在的其它生物標志物的比率。這些方法也適用于臨床篩查、預后、監測治療的結 果、鑒定最可能對特定的治療性療法應答的患者、適用于藥物篩選和研發、以及鑒定新的用 于藥物治療的靶。表面增強激光解吸離子化(SELDI)質譜法是用于鑒定對于給定條件如藥物治療 和疾病的體液和組織中蛋白質和肽的特征性“指紋”的強有力工具。這種技術使用蛋白質 芯片來捕獲蛋白質/肽，并使用時間飛行質譜(tof-MS)來定量和計算從小于1，OOODa的小 分子和肽到500kDa的蛋白質的化合物的質量。蛋白質/肽模式中的可定量差異可以使用 自動化計算機程序來進行統計學地評價，其將在生物流體光譜中測量的每一蛋白質/肽表 示為在多維空間中的坐標。這種方法已經在臨床生物標志物發現領域中最成功，因為在不 知道生物標志物身份的情況下可以將其用作診斷工具。SELDI系統還具有能在單一的實驗 中運行成百的樣品的能力。此外，來自SELDI質譜法的所有信號是源自天然的蛋白質/肽 (不同于需要蛋白酶消化的一些其它蛋白質組學技術)，因此直接地反映了給定疾病的潛 在生理學。檢測和/或定量肽生物標志物可以使用基于免疫學的、肽、適配子或合成識別的 任一方法來進行。例如，方法可以涉及能與肽生物標志物特異結合的抗體或其片段。任一合適的動物可以用作受試者。它可以是人或者非人動物，例如非人靈長類動 物、馬、牛、豬、山羊、斑馬魚、綿羊、狗、貓、魚、嚙齒動物如豚鼠、大鼠或小鼠、昆蟲(如果蠅 (Drosophila))、兩棲動物(如爪蟾(Xenopus))或者秀麗線蟲(C. elegans)。當在鑒定方法中使用時，測試物質可以是已知的化學物質或藥學物質，例如但不 限于抗精神分裂癥治療的物質、或合成的或者天然的化學物質、或兩種或者多種前述物質 的組合物。鑒定在受試者中能刺激、促進或激活肽生物標志物的產生的物質可以包括將測試 細胞暴露于測試物質并監測在所述測試細胞內或由所述測試細胞分泌的肽生物標志物的 水平。測試細胞可以是原核的，然而優選的是將真核細胞用于基于細胞的測試方法中。合 適地，真核細胞是酵母細胞、昆蟲細胞、果蠅細胞、兩棲動物細胞(如來自爪蟾)、秀麗線蟲 細胞或者是人、非人靈長類動物、馬、牛、豬、山羊、綿羊、犬、貓科動物、魚類、嚙齒動物或鼠 科動物源的細胞。可以使用的非人動物或細胞是能表達人多肽的非人動物或細胞。篩選方法也包括鑒定能與根據本發明的肽生物標志物結合的配體的方法，所述方 法包括在對適于結合的條件下在肽生物標志物存在時孵育測試物質，并檢測和/或定量肽 與所述測試物質的結合。如以陣列形式、圖式形式或信號形式配置的基于本發明的生物標志物、用途和方
18法的高流量篩選技術適合于監測用于鑒定潛在有用的治療化合物的生物標志物信號，其中 所述潛在有用的治療化合物是能結合生物標志物的如配體例如天然化合物、合成的化學化 合物(如來自組合文庫)、肽、單克隆抗體或多克隆抗體或者它們的片段。本發明方法可以以陣列形式、圖式形式或信號形式如在芯片上或作為多孔陣列進 行。如上所述，也可以使用其它技術如質譜法。可以將方法改編為用于單一測試或多重同 一測試或者多重非同一測試的平臺中，并且可以在高流量形式中進行。本發明的方法可以 包括進行一種或多種額外的、不同的測試以確認或排除診斷，和/或進一步表征疾病。本發明進一步提供了通過本發明的鑒定方法或篩選方法或者用途鑒定的或可鑒 定的物質如配體。此類物質可能能直接地或間接地刺激、促進或激活肽生物標志物的活性， 或者能刺激、促進或激活肽生物標志物的產生。術語物質包括不與肽生物標志物直接結合 并直接誘導肽生物標志物表達或促進或者激活肽生物標志物的功能的，但是卻間接地誘導 肽生物標志物的表達或促進/激活肽生物標志物的功能的物質。配體也包括于術語物質 中；本發明的配體(例如天然化合物或合成的化學化合物、肽、適配子、寡核苷酸、抗體或者 抗體片段)能與肽生物標志物結合，優選地，特異地與肽生物標志物結合。用于診斷或監測精神分裂癥或其素質的試劑盒可以含有選自對肽生物標志物特 異的配體、肽生物標志物、對照物、試劑和耗材的一種或多種組分；任選地連同使用試劑盒 的說明書。如本文中所用，術語“治療”或“療法”指本發明生物標志物的治療性用途，其描述 了以抗擊疾病為目的地管理或護理患者，且包括向無癥狀的個體施用活性劑，例如以防止 癥狀或并發癥的發病(即，預防療法)。如本文中所用的術語“治療性物質”定義為具有治療的即有療效的/有利的特性 并治療精神分裂癥、減輕其癥狀或防止精神分裂癥發病的物質。因此，該物質用于治療精神 分裂癥。以下的實施例包括本發明所基于的證據。實施例1該實施例說明了允許在體液中準確定量大量靶蛋白的小型化和平行化夾心免疫 測定如多分析物譜(Multi-Analyte Profiling)測試、高敏感測定系統的應用。這些多路 測定系統能替代常規的單一測試，并允許從微量的樣品中同時確定大量的參數。在收集自第一次發病、未服藥精神分裂癥患者(η = 33)、前驅期患者(η = 17)和 完全配對的健康對照(η = 30)的血清樣品上實施了使用Luminex XMap 技術平臺來測 量156種生物化學標志物的相對表達水平的多分析物譜(map)。與對照比較，幾種生物化學 標志物在第一次發病的精神分裂癥患者和/或前驅期的患者中顯著地上調或下調，且因此 代表在早期診斷潛在地患有精神分裂癥的患者中使用的候選生物標志物。這些標志物也可 以在治療或者甚至預測或監測藥物應答、功效、副作用和順應性期間在監測患者中使用。在 統計學上顯著的候選生物標志物和有關的表達數據總結于表1至表3中。使用18種最顯 著改變的生物標志物進行的主成分分析(PCA)以75%的靈敏性和79%的選擇性將精神分 裂癥樣品不同于對照而聚類。將相同的主成分應用于前驅期患者樣品，它們在精神分裂癥 和對照之間聚類。表 1
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與對照比較在精神分裂癥患者中改變的28種分析物 表2與對照比較在前驅期患者中改變的28種分析物 表3與健康對照比較在未服藥的精神分裂癥第一次發病的患者和前驅期患者中均顯 著地改變的9種分析物 實施例1的數據分析表明急性期反應(APR)的成分的亞集在精神分裂癥和前驅期 患者二者中有顯著的改變。陽性和陰性急性期反應蛋白質均顯著地改變了 觸珠蛋白在未 服藥、第一次發病的精神分裂癥和對照之間增加了 1. 39倍(p ^ 0. 029)、纖維蛋白原減少了 1. 89倍(ρ彡0. 02)、ICAM-I減少了 1. 2倍(ρ彡0. 010)、α -1抗胰蛋白酶減少了 1. 76倍 (P = 0. 058)和血清淀粉樣P減少了 1. 43倍(ρ ^ 0. 033)。實施例2以同樣的方式已經鑒定的另外的候選生物標志物具有以下結果表 4

本文中所鑒定的一些或全部候選生物標志物在診斷和監測患第一次發病的精神 分裂癥、急性精神病發作或者其它相關的精神疾病的患者中具有潛在的用途。這些生物標 志物與多種生物化學途徑急性期反應、氧化應激、巨噬細胞應答、脂類代謝；細胞生長和 增殖；和甲狀腺激素的調節有關。這些生物化學途徑的分析提示了在診斷和監測患第一次 發病的精神分裂癥、急性精神病發作或者其它相關的精神疾病的患者中具有潛在用途的其 它潛在候選生物標志物。與對照比較，在精神分裂癥中觀察到了其它免疫應答系統改變。例如，觀察到了 G-CSF (對照的 74 % ;P < 0. 034)、ICAM-I (83 % ;P < 0. 010)、IL—3 (32 % ;P < 0. 074)、IL-7(76% ；P < 0. 009)、IL-13(74% ；P < 0. 001)和 IL-15(76% ；P < 0. 009)的表達的顯 著減少以及IL-1RA(1. 76倍；P < 0.036)的強烈的增加。此類改變表明在第一次發病的精 神分裂癥中減少的白細胞產生、炎癥(巨噬細胞應答和組胺釋放)、B細胞增殖和RA應答。此外，使用Q-tofMS/MS的獨立的研究顯示，與健康對照比較，在精神分裂癥受試 者中⑶5L顯著地減少(43% ρ < 0. 002)。⑶5L能結合并活化免疫系統的特定細胞(單核 細胞和淋巴細胞)，且在該系統的調節中起著重要的作用。數據也提示，這些候選生物標志物(G-CSF、ICAM_1、3、7、13和15、具有增加表達的 IL-1RA)的全部或部分可以用作用于精神分裂癥的早期檢測的生物標志物測定板的一部 分。由該工作也推斷，第一次發病的精神分裂癥患者可以顯示出巨噬細胞應答、T輔助 細胞應答、T殺傷細胞應答和B細胞應答的改變。因此，將研究已經用于分類或表征這些細 胞的其它潛在的標志物，以在精神分裂癥診斷中的潛在應用。這些包括用于巨噬細胞活化 和分化的27E10和因子XIII-A、用于巨噬細胞成熟的CPM、用于巨噬細胞刺激的殼三糖苷酶 和⑶14、以及用于T殺傷細胞分化的⑶4和⑶8、和用于T殺傷細胞活化的⑶28、⑶80和 CD86。此類候選生物標志物可以用作用于精神分裂癥的早期檢測的生物標志物測定板的一 部分。
權利要求
診斷或監測精神疾病或其素質的方法，所述方法包括在取自受試者的樣品中測量一種或多種第一肽生物標志物的水平，所述一種或多種第一肽生物標志物選自α 1抗胰蛋白酶血管生成素2血管緊張肽原抗核抗體脫脂載脂蛋白A1脫脂載脂蛋白CIII釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)抗體β細胞素BMP 6沙眼衣原體(C.trachomatis)C反應蛋白降鈣素癌胚抗原CD40CD40配體霍亂毒素膠原4型抗體補體3皮質醇巨細胞病毒ENA 78內皮縮血管肽1EN RAGE嗜酸性粒細胞趨化蛋白3EB病毒早期抗原促紅細胞生成素因子VIIGM CSF生長激素幽門螺桿菌(H.pylori)甲型肝炎乙型肝炎核心乙型肝炎表面Ad.乙型肝炎表面Ay丙型肝炎核心丙型肝炎NS3丙型肝炎NS4丁型肝炎戊型肝炎病毒orf26KD戊型肝炎病毒orf33KD單純皰疹病毒12肝細胞生長因子組蛋白H4抗體組蛋白H2b抗體HIV 1gp120HIV 1p24HSC70HSP 32HO抗體HSP 71抗體IL 12p40IL 16IL 17IL 5IL 1raIL 3IL 7甲型流感H3N2Jo 1抗體杜氏利什曼原蟲(L.donovani)瘦蛋白Lyme淋巴細胞趨化因子肺炎支原體(M.pneumoniae)MDCMIP 1β線粒體抗體腮腺炎抗體髓過氧化物酶髓過氧化物酶pANCA抗體PAI 1胰島細胞GAD抗體胰多肽副流感1副流感2副流感3PDGF肽YYPM 1抗體骨髓灰質炎病毒促乳素前列腺酸性磷酸酶蛋白酶3(cANCA)抗體RANTES抵抗素呼吸道合胞病毒RNP(c)抗體RNP抗體風疹麻疹Scl 70抗體SGOTSHBGSmith抗體sRAGE干細胞因子鏈球菌溶血素OT3抗體TECK血小板生成素甲狀腺球蛋白抗體甲狀腺素結合球蛋白組織因子TNFαTNF RIITRAIL R3TSP1水痘帶狀皰疹VEGF馮維勒布蘭德因子。
2.診斷或監測精神疾病或其素質的方法，所述方法包括在取自受試者的樣品中測量兩 種或多種第二肽生物標志物的水平，所述兩種或多種第二肽生物標志物選自 a2巨球蛋白 脫脂載脂蛋白Al 脫脂載脂蛋白H 腦衍生神經營養因子β2微球蛋白 著絲粒蛋白B抗體 嗜鉻粒蛋白A 膠原2型抗體 結締組織生長因子 EGF EGF R Fas配體 鐵蛋白 堿性reF 血纖蛋白原 促卵泡激素 GST觸珠蛋白 組蛋白抗體 組蛋白Hl抗體 組蛋白H2a抗體 組蛋白H3抗體 HSP 90 α抗體 HSP 90 β抗體 ICAM 1 IgAIGF ΒΡ2IL-8IL-10IL-13IL-15IL-18IL-6甲型流感胰島素胰島素抗體黃體生成素(β多肽)MIFMIP Ia NrCAM核糖體P抗體 血清淀粉樣P 選蛋白5SSB抗體 TIMP 1組織轉谷氨酰胺酶腹腔病抗體。
3.根據權利要求1的方法，其中所述第一肽生物標志物選自 α-l抗胰蛋白酶脫脂載脂蛋白Al 降鈣素膠原4型抗體 EN-RAGE 生長激素 組蛋白Η4抗體 HSC70HSP 71抗體IL-IraIL-7Jo-I抗體 瘦蛋白淋巴細胞趨化因子 MDC腮腺炎抗體 PAI 1前列腺酸性磷酸酶蛋白酶3(cANCA)抗體RANTESRNP(c)抗體風疹SHBG干細胞因子 T3抗體甲狀腺素結合球蛋白 組織因子 TNF-RII 水痘帶狀皰疹。
4.診斷或監測精神疾病或其素質的方法，所述方法包括在取自受試者的樣品中測量權 利要求1所述的第一肽生物標志物的水平和權利要求2所述的第二肽生物標志物的水平。
5.監測具有、疑似具有或傾向于患精神疾病的受試者中治療的效果的方法，所述方法 包括根據任一前述權利要求的方法。
6.根據任一前述權利要求的方法，所述方法包括測量存在于兩次或多次取自受試者的 樣品中的生物標志物/或每一生物標志物的水平。
7.根據任一前述權利要求的方法，所述方法包括比較取自受試者的樣品中的生物標志 物或每一種生物標志物的水平與存在于取自在治療開始之前的受試者的樣品和/或取自 在治療的早期的受試者的樣品中的水平。
8.根據權利要求7的方法，其中所述治療是抗精神疾病治療。
9.根據任一前述權利要求的方法，所述方法包括檢測兩次或多次獲取的樣品中的生物 標志物的量的改變。
10.根據任一前述權利要求的方法，所述方法包括將存在于樣品中的生物標志物的水 平與對照中的水平比較。
11.根據權利要求10的方法，其中對照是正常對照和/或精神疾病對照。
12.根據任一前述權利要求的方法，其中所述水平或所述每一水平通過核磁共振光譜 分析來檢測。
13.根據任一前述權利要求的方法，其中所述水平或所述每一水平通過選自核磁共振、 SELDI (-T0F)、MALDI (-T0F)、基于I-D膠的分析、基于2-D膠的分析、質譜法(MS)和基于 LC-MS的技術的方法來檢測。
14.根據權利要求1至12任一項所述的方法，其中所述水平或所述每一水平通過選自 直接的或間接的、偶聯的或非偶聯的酶學方法、電化學技術、分光光度技術、熒光技術、發光 技術、光譜測定技術、偏振測定技術和層析技術或者免疫學方法如ELISA來檢測。
15.根據任一前述權利要求的方法，其中所述血漿蛋白質的水平通過選自紫外吸光度 和比色法的一種或多種方法來檢測。
16.根據任一前述權利要求的方法，其中所述水平或所述每一水平使用包含用于直接 地或間接地檢測生物標志物的一種或多種酶類、結合受體或轉運蛋白、抗體、合成受體或其 它選擇性結合分子的傳感器或生物傳感器來檢測，所述檢測與電學的轉換器、光學的轉換 器、聲學的轉換器、磁學的轉換器或熱學的轉換器偶聯。
17.根據任一前述權利要求的方法，其中所述樣品選自全血、血清、血漿或來自其的提 取物或者純化物或其稀釋物。
18.根據任一前述權利要求的方法，所述方法包括定量在取自受試者的另外的樣品中 的一種或多種生物標志物。
19.根據權利要求18的方法，其中所述另外的生物樣品選自CSF、尿液、唾液或其它體 液、或者氣息、濃縮的氣息、或來自其的提取物或者純化物或其稀釋物。
20.根據任一前述權利要求的方法，其中所述受試者是未服藥的。
21.根據任一前述權利要求的方法，其中所述精神疾病是精神分裂癥。
22.根據權利要求21的方法，其中所述精神分裂癥選自妄想型精神分裂癥、緊張型精 神分裂癥、錯亂型精神分裂癥、未分化型精神分裂癥和殘留型精神分裂癥。
23.根據權利要求1至20任一項的方法，其中所述精神疾病是雙相性精神疾病。
24.用于監測或診斷精神疾病的試劑盒，所述試劑盒包含能檢測和/或定量權利要求1 或3中所述的一種或多種第一肽生物標志物的生物傳感器。
25.根據權利要求24的試劑盒，所述試劑盒額外地包含能檢測和/或定量權利要求2 所述的一種或多種第二肽生物標志物的生物傳感器。
26.用于監測或診斷精神疾病的試劑盒，所述試劑盒包含能檢測和/或定量權利要求2所述的兩種或多種第二肽生物標志物的生物傳感器。
全文摘要
診斷或監測精神疾病或其素質的方法，包括在取自受試者的樣品中測量一種或多種肽生物標志物的水平。
文檔編號G01N33/68GK101903777SQ200880121570
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月18日 優先權日2007年1月22日
發明者E·施瓦策, G·麥卡利斯特, L·王, S·巴恩, Y·萊文 申請人:賽諾瓦神經學科技有限公司;劍橋企業有限公司