用于類風濕性關節炎的標記序列及其應用的制作方法

專利名稱：用于類風濕性關節炎的標記序列及其應用的制作方法
用于類風濕性關節炎的標記序列及其應用本發明涉及用于類風濕性關節炎的新標記序列及其診斷用途，以及依靠這些標記 序列篩選用于類風濕性關節炎的潛在活性物質的方法。而且，本發明涉及包含該類型的用 于類風濕性關節炎的標記序列的診斷設備，特別是蛋白生物芯片及其應用。蛋白生物芯片在分析和診斷以及藥物幵發方面正獲得日益增加的產業重要性。蛋 白生物芯片已經被確立為篩選工具。在單個實驗中對多個特異結合分析分子的快速且高平行性的檢測由此成為可 能。要制備蛋白生物芯片，必須獲得要求的蛋白。出于這個目的，特別地蛋白表達文庫已 經被建立。確定的幵放讀碼框的高通量克隆是一種可能(Heyman，J. A.，Cornthwaite, J.，Foncerrada，L，Gilmore，J. R.，Gontang，E.，Hart man, K. J.，Hernandez, C. L，Hood, R. ，Hull, H. M. ，Lee, W. Y. ，Marcil, R. ，Marsh, E. J. ，Mudd，K. M. ，Patino, M. J. ，Purcell, T. J.，Rowland, J. J.，Sindici，M. L 和 Hoeffler，J. P.，(1999)，Genome-scale cloning and expressionof individual open reading frames using topoisomerasel-mediated ligation. Genome Res，9，383—392 ；Kersten，B.，Feilner，T.，Kramer，A.，Wehrmeyer, S.， Possling, A. , Witt, I.，Zanor，M. I. , Stracke, R. , Lueking, A.，Kreutzberger，J.，Lehrach， H.和 Cahill，D. J. (2003)Generation of Arabidopsisprotein chip for antibody and serum screening. Plant MolecularBiology，52，999—1010 ；Reboul，J.，Vaglio，P.，Rual， J. F.，Lamesch，P.，Martinez, M.，Armstrong，C. M.，Li, S.，Jacotot，L，Bertin，N.， Janky，R.，Moore, T.，Hudson，J. R.，Jr.，Hartley, J. L，Brasch，M. A.，Vandenhaute，J.， Boulton，S.，Endress，G. A.，Jenna，S.，Chevet，E.，Papasotiropoulos，V.，Tolias，P. P.， Ptacek，J.，Snyder, M.，Huang，R.，Chance，M. R.，Lee, H.，Doucette-Stamm, L，Hill， D. E.和 Vidal，M. (2003) C. elegansORFeome version 1. 1 :experimental verification of the genomeannotation and resource for proteome—scale protein expression. Nat Genet，34，35-41. ；Walhout, A. J.，Temple，G. F.，Brasch, M. A.，Hartley, J. L.， Lorson,M. A. ,van den Heuvel,S.和Vidal，M. (2000)GATEWAY recombinational cloning applicationto the cloning of large numbers of open reading frames orORFeomes. Methods Enzymol，328，575-592)。然而，這一類型的方法與基因組測序工程和這些基因序 列的注釋的進展有很強的關聯。而且，由于差別剪接過程，表達序列的確定可能是不明確 的。這個問題可通過cDNA表達文庫的應用而規避(Biissow，K.，Cahill，D.，Nietfeld，W.， Bancroft， D. ， Scherzinger， E. ， Lehrach, H.和 Walter， G. (1998)A method for global protein expression andantibody screening on high-density filters of an arrayed cDNAlibrary. 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Proc Natl Acad Sci USA,99, 2654-2659 ；Bu ssow (2000)上文；Lueking，A. ,Horn, Μ.，Eickhoff，H.，Biissow，K.，Lehrach， H. and Walter, G. (1999)Protein microarrays for gene expressionand antibody screening. Analytical Biochemistry, 270,103-111)。基于 cDNA 表達文庫的該類型蛋白 生物芯片特別地是W099/57311和WO 99/57312的主題。而且，除了抗原呈現的蛋白生物芯片，抗體呈現的排列也同樣地被描述(Lal et al(2002)Antibody arrays :An embryonic butrapidly growing technology, DDT, 7,143-149 ；Kusnezow et al. (2003), Antibody microarrays:An evaluation of productionparameters, Proteomics,3,254-264)。然而，存在對提供指示特異性(indication-specific)診斷設備，如蛋白生物芯 片的極大需求。類風濕性關節炎的標記序列及其診斷用途，特別在蛋白生物芯片實施方式中，以 及在這一方面用于活性物質篩選的測試中，在現有技術未被描述。因此，本發明的目的是提供標記序列和它們的診斷用途。特異標記序列的提供允許患有類風濕性關節炎的患者的可靠診斷及分級，特別是 通過蛋白生物芯片的手段。本發明因此涉及用于類風濕性關節炎的標記序列的應用，其中至少一個標記序列 在待檢查患者中確定或從待檢查患者中確定，所述標記序列為選自組SEQ1-488的cDNA，或 其分別編碼的蛋白，或其部分序列或片段(下文中依據本發明的標記序列)。通過區分篩選來自健康的測試對象的樣品和患有類風濕性關節炎的患者的樣品 的方式，識別依據本發明的標記序列是可能的。術語“類風濕性關節炎(RA) ”被定義，例如，根據Pschyrembel, de Gruyter, 261st edition(2007),Berlin.根據本發明，“青少年先天性關節炎”同樣被涵蓋(ICD-10 M08. -. Abbr. JIA.較老的同義詞青少年類風濕性關節炎、青少年慢性關節炎，Morbus Still或更流行地說法兒童風濕病)，它是多種兒童(青少年)中類風濕性疾病類別 中的主要關節疾病(關節炎)的統稱(定義，如，根據Pschyrembel，de Gruyter, 261st edition(2007), Berlin).這是一種多基因的疾病，其可以通過依據本發明的標記序列，優 選地通過標記序列SEQ 401-488被特別有利地診斷。在進一步實施方式中，至少2到5或10，優選地30到50個標記序列或50到100或更多標記序列在待檢查患者中確定或從待檢查患者確定。在本發明特定的實施方式中，SEQ 1-20的標記序列是特別優選的，標記序列SEQ 21-50是優選的，并且標記序列SEQ 51-100是優選的。在本發明的進一步實施方式中，標記序列SEQ 1-10和SEQ 11_20，以及優選地SEQ 21-30、SEQ 31-40或SEQ 41-50分別是特別優選的。此外，優選的是用于青少年類風濕性關節炎診斷的標記序列SEQ401-488，特別是 SEQ 401-420、SEQ 421-440、SEQ 441-460 和 SEQ461-488。在本發明的進一步實施方式中，依據本發明的標記序列可以同樣地與用于該指示 的已知生物標記同樣地結合、互補、融合或擴增。在優選的實施方式中，標記序列的確定在人體外進行，并且確定在離體/體外診 斷中進行。在本發明的進一步實施方式中，本發明因此涉及標記序列作為診斷試劑的應用， 其中至少一個標記序列是選自組SEQ 1-488的cDNA，或其分別編碼的蛋白，或分別地其部 分序列或片段。而且，本發明涉及用于類風濕性關節炎診斷的方法，其中a.)選自組SEQ 1_488的 cDNA，或其分別編碼的蛋白，或分別地其部分序列或片段的至少一個標記序列被施用在固 體支持物上；和b.)使其與患者的體液或組織提取物接觸；和c.)進行體液或組織提取物 與來自a.)的標記序列間相互作用的檢測。本發明因此同樣地涉及用于類風濕性關節炎診斷的診斷試劑，其分別地選自組 SEQ 1-488，或分別地其編碼的蛋白，或分別地其部分序列或片段。該類型相互作用的檢測可以，例如，通過探針，特別地通過抗體進行。本發明因此同樣地涉及提供診斷設備或測試，特別是蛋白生物芯片的目的，其允 許對類風濕性關節炎的診斷或檢測。而且，本發明涉及用于分級，特別是患有類風濕性關節炎患者的風險分級和/或 療法控制的方法，其中選自組SEQ 1-488的cDNA或其分別編碼的蛋白的至少一個標記序列 在待檢查的患者中被測定。此外，在新的或已建立的類風濕性關節炎的亞組中將患有類風濕性關節炎的患者 分級也被覆蓋，以及對于新治療試劑的臨床開發的患者組的有利選擇。術語治療控制同樣 地涵蓋了患者對于治療或其治療過程的反應者(responder)和非反應者(non-responder) 的分配。“診斷”對于本發明的目的表示憑借依據本發明的標記序列以及對類風濕性關節 炎患者的分配的陽性確定。術語診斷涵蓋這一方面的醫療診斷和檢查，特別是體外診斷和 實驗室診斷，同樣地蛋白質和核酸印記。進一步的檢查可能是必要的，以確定并排除其它疾 病。術語診斷因此同樣涵蓋借助依據本發明的標記序列對類風濕性關節炎的區分診斷以及 類風濕性關節炎的預防。“分級或治療控制”出于本發明的目的，表示依據本發明的方法提出了對于如下的 可能決定患者——無論是否是住院患者——的處理和治療，一種或多種藥物的使用、效果 和/或劑量，治 療方法或疾病過程或治療過程的監控或疾病的病原學或分級，如分級為新 的或已存在的亞型，或疾病及其患者的區分。
在本發明的進一步實施方式中，術語“分級”特別地涵蓋了帶有不良健康事件的結 果的預后的風險分級。在本發明的范圍內，“患者”表示任何測試對象——人或哺乳動物——前提條件是 測試對象被檢查類風濕性關節炎。
術語“標記序列”出于本發明的目的，表示cDNA或可以分別由此獲得的多肽或蛋 白對類風濕性關節炎是顯著的。例如，cDNA或可由此分別獲得的多肽或蛋白能夠與來自患 有類風濕性關節炎患者的體液或組織提取物中的物質顯示相互作用(如，抗原(表位)/抗 體(抗體決定簇)相互作用)。出于本發明的目的，“其中選自組SEQ 1-488的cDNA或其 分別編碼的蛋白或分別地其部分序列或片段的至少一個標記序列在待檢查的患者中確定” 表示患者的體液或組織提取物與依據本發明的標記序列之間的相互作用被檢測。該類型 的相互作用是，例如，結合，特別是在至少一個依據本發明的標記序列上的結合物質，或在 cDNA的情況下，在選定條件下，特別是嚴格條件下(例如，如在J. Sambrook，Ε. F. Fritsch, Τ. Maniatis(1989), Molecularcloning :Α laboratory manual,2nd Edition,Cold Spring HarborLaboratory Press, Cold Spring Harbor, USA 或 Ausubel, " CurrentProtocoIs in Molecular Biology " , Green Publishing Associatesand Wiley Interscience, N. Y. (1989)中通常定義的)，與合適物質的雜交。嚴格雜交條件的一個實例是在4XSSC 中在65°C (可選地在50%甲酰胺和4 X SSC中在42 °C )雜交，接著在0. IXSSC中在65 °C 下若干個洗滌步驟，共約1小時。較不嚴格的雜交條件的一個實例是在4XSSC中在37°C雜 交，接著在IXSSC中在室溫下的若干個洗滌步驟。根據本發明，該類型的物質是體液的成分，特別地是血液、全血、血漿、血清、患者 血清、尿液、腦脊髓液、關節液或患者組織提取物的成分。然而在本發明的進一步實施方式中，依據本發明的標記序列能夠以表明類風濕性 關節炎的顯著高或低的表達速率或濃度存在。依據本發明的類風濕性關節炎的標記序列的 相對患病/健康表達速率借助蛋白質或核酸印跡法因此確定。在本發明的進一步實施方式中，所述標記序列具有被定向到待結合物質(如，抗 體、核酸)的識別信號。根據本發明，優選的是，對于蛋白，所述識別信號是表位和/或抗體 決定簇和/或半抗原；并且對于cDNA，其是雜交或結合區域。依據本發明的標記序列是表A的主題并能夠通過分別引用的數據庫條目(也借助 互聯網:http://www· ncbi. nlm. nih. rov/)被清楚地識別(參見表A中登錄號)。根據本發明，所述標記序列也涵蓋cDNA序列和對應的氨基酸序列的那些修飾，如 化學修飾，例如，瓜氨酸化、乙酰化、磷酸化、糖基化或多聚腺苷酸鏈以及本領域普通技術人 員已知的其它修飾。在本發明的進一步實施方式中，依據本發明的標記序列的部分序列或片段也同樣 被涵蓋。特別是與本發明所述標記序列具有95%、90%同一性，特別地80%或70%同一性 的那些部分序列。在進一步實施方式中，各個標記序列能夠以不同的數量在固體支持物的一個或多 個區域中呈現。這允許敏感度的變化。所述區域可以分別具有全部的標記序列，即足夠數 量的不同標記序列，特別地2到5個或10個或更多，并且任選地更多核酸和/或蛋白，特別 地生物標記。然而，至少96到25，000 (數值的)或更多來自不同或相同的標記序列，并且進一步地核酸和/或蛋白，特別地生物標記是優選的。并且，優選的是多于2，500，特別優選 的10，000或更多不同或相同的標記序列，并且任選地其它核酸和/或蛋白，特別是生物標記。本發明的另一個目的涉及包含至少一個選自組SEQ 1-488的cDNA或其分別編碼 的蛋白的標記序列的排列。優選地，所述排列包含至少2到5或10個，優選地30到50個 標記序列，或50到100個或更多標記序列。在本發明的范圍內，“排列”與“陣列”是同義詞，并且如果“陣列”被用于識別標記 序列上的物質，這應該被理解為是“陣列，，或診斷設備。在優選的實施方式中，所述排列被 設計為以便于在該排列上表現的標記序列以網格的形式在固體支持物上出現。而且，那些 排列是優選的，其允許蛋白結合體和標記序列的高密度排列被布置(spotted)。這種高密度 布置的排列被公開，例如，在WO 99/57311和WO 99/57312中，并且可以被有利地用在自動 機械支持的自動化高通量方法中。
然而在本發明的范圍內，術語“測定”或診斷設備同樣地包含設備的那些實施方 式，例如ELISA(例如，微量滴定盤的單個孔用依據本發明的標記序列或標記序列的組合包 被，任選地在該微量滴定盤的單個孔中以自動機械支持的方式應用；樣品是由Phadia生產 的診斷 ELISA 試劑盒或由 Pierce/Thermo Fisher Scientific 生產的“Searchlight”多重 ELISA試劑盒)，珠基測定(光譜上可區分的珠群用標記序列或標記序列的組合包被。患者 樣品與該珠群溫育并且結合的(自身)抗體借助另一熒光標記的第二抗體/檢測試劑通過 測定熒光而被檢測；即，Borrelia IgG試劑盒或由Multimetrix生產的AthenaMultilyte)， 線測定(依據本發明的標記序列或標記序列的組合以自動機械支持的方式被固定在膜上， 其用患者樣品檢測/溫育；實例是由Euroimmim AG生產的“Euroline”)，蛋白質印跡法(實 例是由Euroimmun AG生產的“Euroline-WB”)，免疫層析法(如，橫流免疫測定；標記序列或 標記序列的組合被固定在測試條帶上(膜，US5，714，389等)；實例是由Acon Laboratories 生產的“One Step HBsAg”測試設備)，或類似的免疫單一或多重檢測方法。所述排列的標記序列被固定在固體支持物上，但是優選點在或固定甚至印在固體 支持物上，即，以可重復的方式施用。一個或多個標記序列可以在所有標記序列的全體中出 現多次并且基于一個點以不同的量存在。而且，所述標記序列可以在固體支持物上被標準 化(即，通過例如，人球蛋白的連續稀釋系列作為數據標準化和定量評估的內部校準)。本發明因此涉及包含排列的測定或蛋白生物芯片，所述排列含有依據本發明的標 記序列。在進一步實施方式中，所述標記序列作為克隆存在。該類型的克隆可以，例如，通 過依據本發明的cDNA表達文庫獲得(BUssow et al. 1998 (上文))。在優選的實施方式 中，這種包含克隆的表達文庫使用表達載體獲得，所述表達載體來自含有cDNA標記序列 的cDNA表達文庫。這些表達載體優選地含有可誘導的啟動子。表達的誘導可以，例如，通 過誘導物，如IPTG進行。合適的表達載體在Terpe等中描述(Terpe T Appl Microbiol Biotechnol. 2003Jan ；60 (5) :523_33)。本領域普通技術人員熟悉表達文庫，它們可以根據標準作業產生，例如Sambrook 等，“Molecular Cloning, A laboratory handbook,第二版(1989), CSH press, Cold Spring Harbor, New York。組織特異(如，人組織，特別是人器官)的表達文庫也是優選的。依據本發明還包括能夠通過外顯子捕捉(exon-trapping)獲得的表達文庫。表達文庫 的一個同義詞是表達表達庫(expression bank)。蛋白生物芯片或不顯示任何冗余(所謂的Uniclone 文庫)并且可以，例如 根據WO 99/57311和WO 99/57312的教導，被產生的相應表達文庫是優選的。這些優選的 Uniclone文庫具有很大一部分cDNA表達文庫的無缺陷完全表達的蛋白。在本發明的環境中，所述克隆也可以是，但不限于，轉化的細菌，重組噬菌體或轉 化的哺乳動物、昆蟲、真菌、酵母或植物的細胞。所述克隆被固定、點滴或固定化在固體支持物上。本發明因此涉及一種排列，其中所述標記序列以克隆的形式存在。此外，所述標記序列能夠以各種形式的融合蛋白存在，其包含，例如，至少一種親 和表位或“標記”。所述標記可以是這樣的一種，如包括c-myc、組氨酸標記、精氨酸標記、 FLAG、堿性磷酸酶、VS標記、T7標記或鏈霉素標記、HAT標記、NusA, S標記、SBP標記、硫氧 還蛋白、DsbA、融合蛋白，優選地纖維素結合區域、綠色熒光蛋白、麥芽糖結合蛋白、鈣調蛋 白結合蛋白、谷胱甘肽S轉移酶或lacZ。標記序列也可以由若干單獨的標記序列組成。這可以包括單個片段的克隆，以形 成一個大的常見片段，以及該組合片段的表達。在所有的實施方式中，術語“固體支持物”涵蓋各種實施方式，諸如過濾器、膜、磁 性或熒光團標記的珠、二氧化硅晶片、玻璃、金屬、陶瓷、塑料、芯片，用于質譜的靶或基質。 然而，依據本發明過濾器是優選的。作為過濾器，還有PVDF、硝酸纖維素或尼龍是優選的(如，Immobilon P Millipore> Protran Whatman> Hybond N+Amersham)。在依據本發明的排列的另一優選的實施方式中，所述排列對應于具有微量滴定盤 (8-12孔條帶、96孔、384孔或更多)、二氧化硅晶片、芯片、用于質譜的靶位或基質的尺寸的 網格。在進一步實施方式中，本發明涉及用于鑒定和表征用于類風濕性關節炎的物質的 測定或蛋白生物芯片，其被表征為依據本發明的排列或測定是a.)與至少一種待測試的物 質接觸和b.)檢測結合成功與否。而且，本發明涉及用于鑒定和表征用于類風濕性關節炎的物質的方法，其被表征 為依據本發明的排列或測定是a.)與至少一種待測試的物質接觸和b.)檢測結合成功與否。待檢測的物質可以是任何天然或非天然生物分子、合成的化學分子、混合物或物質為文庫。在待測試物質與標記序列接觸后，檢測結合成功與否，例如，使用可商業獲得的圖 像分析軟件(GenePix Pro (Axon Laboratories)、Aida (Ray test)、ScanArray (Packard Bioscience)進行。依據本發明的蛋白-蛋白相互作用(如，標記序列上的蛋白，作為抗原/抗體)的 可視化或相應的“檢測結合成功的方法”可以被實施，例如，使用熒光標記、生物素化、放射 性同位素標記，或膠體金或乳膠顆粒標記以常見方式的進行。對結合抗體的檢測借助第二 抗體實施，所述第二抗體用可商業獲得的報告分子(如，Cy、Alexa、DyomiCS、FITC或類似的熒光染料、膠體金或乳膠顆粒)標記，或用報告酶，如堿性磷酸酶、辣根過氧化物酶等標記，和相應的比色、熒光或化學發光底物標記。例如使用微陣列激光掃描儀、CCD相機或直觀地進行讀數。在進一步的實施方式中，本發明涉及藥物/活性物質或藥物前體，其開發用于類 風濕性關節炎并可通過使用依據本發明的測定或蛋白生物芯片獲得。本發明因此同樣地涉及依據本發明的排列或用于篩選類風濕性關節炎的活性物 質的測定的應用。在進一步的實施方式中，本發明因此同樣涉及用于類風濕性關節炎處理和治療的 靶，所述靶分別選自組SEQ1-488或其分別編碼的蛋白。在進一步的實施方式中，本發明同樣涉及依據本發明的標記序列的應用，優選地 以排列的形式，作為親和物質用于實施單采血液成分術或在最廣的意義上實施血液灌洗， 其中來自患有類風濕性關節炎患者體液的物質，如血液或血漿，與依據本發明的標記序列 結合并隨后可以被選擇性地從體液中去除。實施例和附

圖10個或更多患者的樣本被單獨地相對cDNA表達文庫而被篩選。多個類風濕性關 節炎特異的表達克隆通過與10個或更多健康的樣本比較被確定。所述標記序列的身份通 過DNA測序被確定。圖1顯示了分別來自患者和健康測試對象的一個cDNA表達文庫的兩個蛋白生物 芯片之間的區分篩選。不同的克隆通過熒光標記的方法被檢測并通過生物信息學的方法被 評估。表 A
權利要求
用于類風濕性關節炎診斷的標記序列的應用，其中選自組SEQ1-488的cDNA，或其分別編碼的蛋白，或分別地其部分序列或片段中的至少一個標記序列在待檢查患者上被確定或從待檢查患者確定。
2.依據權利要求1所述的用于類風濕性關節炎診斷的標記序列的應用，其特征在于至 少2到5個或10個，優選地30到50個標記序列或50到100個或更多標記序列在待檢查 患者上被確定或從待檢查患者確定。
3.依據權利要求1所述的用于類風濕性關節炎診斷的標記序列的應用，其特征在于 SEQ 1-20或SEQ 21-50或SEQ 51-100或SEQ401-488，或其分別編碼的蛋白，或分別地其部 分序列或片段在待檢查患者上被確定或從待檢查患者確定。
4.依據前述權利要求中任一所述的用于類風濕性關節炎診斷的標記序列的應用，其特 征在于所述確定通過體外診斷的方式進行。
5.分別選自組SEQ1-488的cDNA或其分別編碼的蛋白或分別地其部分序列或片段的 標記序列作為診斷試劑的應用。
6.依據任一前述權利要求所述的用于類風濕性關節炎診斷的標記序列的應用，其特征 在于所述標記序列被施用到固體支持物上，特別地過濾器、膜、磁性或熒光團標記的珠、二 氧化硅晶片、玻璃、金屬、陶瓷、塑料、芯片、用于質譜的靶或基質。
7.用于診斷類風濕性關節炎的方法，其中a.)選自組SEQ1-488的cDNA或其分別編碼的蛋白或分別地其部分序列或片段的標記 序列被施用到固體支持物上，和b.)使其與患者的體液或組織提取物接觸，和c.)檢測所述體液或組織提取物與來自a.)的標記序列之間的相互作用。
8.分級的方法，特別是患有類風濕性關節炎的患者的風險分級和治療控制，其中選自 組SEQ 1-488的cDNA，或其分別編碼的蛋白，或分別地其部分序列或片段中的至少一個標 記序列在待檢查患者上被確定或從待檢查患者確定。
9.依據權利要求7所述的方法，其中所述分級或治療控制涵蓋對于如下的決定患 者——特別是住院患者——的處理和治療，一種或多種藥物的使用、效果和/或劑量，治療 方法或疾病過程或治療過程的監控或疾病的病原學或分級，以及預后。
10.標記序列的排列，包含選自組SEQ1-488的cDNA或其分別編碼的蛋白的至少一個 標記序列。
11.依據權利要求10所述的排列，其特征在于包含至少2到5或10個，優選地30到 50個標記序列，或50到100個或更多標記序列。
12.依據權利要求10所述的排列，其特征在于所述標記序列以克隆存在。
13.測定、蛋白生物芯片，包含依據權利要求10所述的排列，其特征在于所述標記序列 被施用到固體支持物上。
14.依據權利要求10到12中任一項所述的排列或依據權利要求13所述的測定用于鑒 定和表征類風濕性關節炎物質的應用，包含檢測結合成功的手段，其特征在于排列或測定 a.)與至少一種待測試的物質接觸和b.)檢測結合成功。
15.依據權利要求10到12中任一項所述的排列或依據權利要求13所述的測定用于篩 選類風濕性關節炎的活性物質的應用。
16.用于類風濕性關節炎診斷的診斷試劑，其分別選自組SEQ1-488，或其分別編碼的 蛋白，或分別地其部分序列或片段。
17.用于類風濕性關節炎處理和治療的靶，其分別選自組SEQ1-488，或其分別編碼的 蛋白，或分別地其部分序列或片段。
18.選自組SEQ1-488的cDNA，或其分別編碼的蛋白，或分別地其部分序列或片段的標 記序列作為親和物質的應用，用于對患有類風濕性關節炎的患者進行單采血液成分術或血 液灌洗。
全文摘要
本發明涉及用于類風濕性關節炎的新型標記序列及其診斷用途，以及依靠這些標記序列篩選用于類風濕性關節炎的潛在活性物質。此外，本發明涉及包含該類風濕性關節炎標記序列的診斷設備，特別是蛋白生物芯片及其使用。
文檔編號G01N33/564GK101842705SQ200880113661
公開日2010年9月22日 申請日期2008年9月3日 優先權日2007年9月3日
發明者A·克瓦爾德, A·盧金, H·E·梅耶, J·比托 申請人:普羅塔根股份公司