穩定性冠狀動脈疾病中的風險分級方法

專利名稱：穩定性冠狀動脈疾病中的風險分級方法
穩定性冠狀動脈疾病中的風險分級方法本發明公開一種用于在穩定性冠狀動脈疾病(冠狀動脈疾病CAD)中根據患者的 個體心臟病風險(cardiac risk)進行患者分級的新方法。在穩定性CAD情況下的患者，典 型地是帶有經血管造影術證明的CAD的患者，S卩，帶有受侵害的冠狀動脈，在冠狀動脈的內 壁上有斑塊(動脈粥樣硬化)和在主冠狀動脈中有狹窄。CAD被認為是一種嚴重的心臟病 風險。如果CAD自身沒有表現為急性心血管事件的形式，認為CAD患者是“穩定的”。考慮到未來心血管事件的內在風險，非常需要能夠在穩定性CAD患者群體中根據 他們的個人心臟病風險區分不同的群體，從而能夠根據某個具體患者被分入的風險組而確 定其為“個人警戒狀態”。這種對患者的分組通常被稱為“分級”。將高風險患者與中度或低風險患者區分開將允許為特定的患者更好地選擇最適 當的治療策略，避免例如，一方面低估心臟病風險和對高風險患者用藥不足，另一方面對低 風險患者的不必要的治療干預和相關費用。因此，本發明的目的是提供新的方法，借此能夠根據穩定性CAD患者的個人心臟 病風險，即根據其未來發生心血管事件的個體風險，將所述患者分級。如下文所進一步詳細解釋的，為了對穩定性CAD患者進行分級，發明者進行了研 究以評估數種能夠從患者的血液循環中被確定的分析物(生物分子，生物標記物)的潛在 用途。在所述研究過程中他們意外地發現，在很低的生理濃度范圍內(此濃度至今為止 被認為是低于診斷意義的且因此是正常健康個體的典型濃度)對CAD患者血液循環中的肽 降鈣素原(PCT)的濃度的高度靈敏測量允許對CAD患者的有用分級；而且如果將針對PCT 獲得的結果與對另一種作用類型的分析物(一種血管活性分析物)，例如所謂B型(或腦) 利尿鈉肽BNP的測量結果相組合而進行評估，所述高度靈敏PCT測定的有用性甚至能夠被 增加。因此，本發明公開了如權利要求1至6中任一項所要求保護的方法和分別根據權 利要求7和8，PCT的高度靈敏測定在為患者進行風險分級的心血管疾病預后的情境中(尤 其是在動脈硬化和CAD中)的用途。根據本發明被測量的降鈣素原(PCT)已經成為公認的用于膿毒癥診斷的生物標 記PCT反映細菌感染的嚴重性，并特別被用于監測感染向膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒性休 克的進展。可以使用PCT以測量全身性炎性應答的活性，控制治療的成功，并估計預后(1) (2) (3) (4) (5)。膿毒癥患者中PCT水平的升高與死亡率相關(6)。盡管越來越多的研究在探索PCT在其他感染性疾病如肺炎、細菌性腦膜炎和瘧疾 中的潛在作用(7)⑶(9)，還沒有研究報道關于PCT在穩定性冠狀動脈疾病(CAD)患者的風 險分級中的潛在用途。體外研究表明PCT在單核細胞粘附和遷移過程中有重要作用，并且 對可誘導的一氧化氮合酶(iNOS)基因表達有作用(10) (11) (12)。PCT水平與動脈粥樣硬 化中動脈壁的低度炎癥間的關系及其在內膜功能紊亂中的潛在作用還未被分析。我們的預 期的研究在連續參加的穩定型心絞痛患者的大型群體中檢測了 PCT對心血管結果的預后 作用以評估PCT測量在CAD中潛在的臨床應用性。
在膿毒癥及相關狀況的情境中，其中PCT的濃度達到了相當高的生理濃度，PCT在 傳統上是通過使用兩種結合到PCT分子不同部分的單克隆抗體的三明治型的測定而被測 量的，因此基本上只有完整的PCT分子被檢測到(見，例如，(1))。典型的雙面化學發光測 定對PCT的典型功能性測定的靈敏度(FAS)為300ng/L(0. 3ng/ml或0. 3 μ g/L)。最近，用于確定PCT的新的高度靈敏測定已經被研發出來了(28)。此新測定的功 能性測定靈敏度(FAS，測定間CV < 20% ) < 7ng/l PCT。使用此測定，可以測定健康個體 中典型的PCT濃度。在500名健康個體中所述范圍是< 7至63ng/L( < 0. 007到0. 063ng/ ml)，即濃度范圍遠低于0. lng/ml。所測定的中位數為13. 5ng/L(平均值的95%置信區間 為 12. 6 至 14. 7ng/L)。以進一步改善了的形式，所述靈敏的PCT測定可作為具有O.Olng/m 1的分析測 定靈敏度和至少0. 05ng/ml的功能性測定靈敏度(FAS)的PCT靈敏性LIA(B. R. Α. H. M. S AG, Hennigsdorf，德國)被使用。時間分辨擴增穴狀化合物釋放(time-resolved amplifiedcryptate emission, TRACE)技術的相關測定(Kryptor PCT, B. R. Α. H. Μ. S AG, Hennigsdorf)具有0. 06 μ g/L(0. 06ng/ml)的功能性測定靈敏度。最近的靈敏性PCT測定主要是連同下呼吸道感染(社區獲得性肺炎，CAP ；慢性阻 塞性肺疾病的惡化，COPD ；見(29)，(30)，(31))中抗生素治療的指導一起被使用。在CAP 的情況中，基于所測量的PCT濃度建議抗生素治療如下強烈鼓勵，超過0. 5 μ g/L ；鼓勵，大 T0. 25 μ g/L ；不鼓勵，少于0. 25mg/L ；強烈不鼓勵，少于0. 1 μ g/L (29)。換言之，0. 1 μ g/ L(或0. lng/ml)的濃度被認為是對健康個體而言的典型濃度。對穩定性冠狀動脈疾病(穩定性CAD)患者的風險分級的方法基于對所測量的PCT 濃度的差異評估，所述PCT濃度低于健康個體中的值0. lng/ml且至今未被用于以預后為目 的的診斷。本發明在以下各部分，及其中提及的附

圖1至3和表1至7中進行詳細討論。被 提及的表格在說明書文本末尾的單獨頁面上。在附圖中圖1 顯示Kaplan-Meier存活曲線，其顯示根據降鈣素原四分位數的心血管事 件；圖2 顯示Kaplan-Meier存活曲線，其顯示根據降鈣素原的0. 05ng/ml的臨界值 的心血管事件；圖3 =Kaplan-Meier存活曲線，其顯示根據組合分析中的降鈣素原和B型利尿鈉肽 的心血管事件。方法研究群體在1996年i^一月與2004年一月之間，3326名具有經血管造影術證明的CAD及 在主冠狀動脈中被診斷為至少一處彡30%的狹窄的患者參與了 AtheroGene注冊，是在Ma inz的Johannes Gutenberg大學醫學II部或者Koblenz的德國聯邦軍隊中心醫院(German FederalArmed Forces Central Hospital)的醫學部進行的。之前已經描述了 AtheroGene 研究概念的進一步細節(13)。在目前的分研究中，排除標準是急性冠脈綜合征的臨床征候(不穩定性心絞痛Braunwald分級B級或C級，急性ST段升高，和非ST段升高心肌梗死)。在過去四周中有 冠狀動脈搭橋手術或者冠狀動脈重建的患者也被排除。排除的其他理由是在血液動力學上 顯著的心臟瓣膜病的證據、在之前一個月內的手術或創傷、已知的心肌病，顯現的癌癥，慢 性炎性疾病，發熱狀況，或在此前的四周內使用口服抗凝血劑治療。典型風險因子的歷史被評估如下接受抗高血壓治療或已經證實了高血壓的診斷 (血壓在160/90mmHg以上)的患者被認為有高血壓。在使用降脂藥物或者有膽固醇水平 ^ 240mg每分升的歷史的患者中，診斷有高脂蛋白血癥。患者被分為目前吸煙，過去吸過煙 (如果他們在多于4周且少于40年之前停止)，或從未吸過煙(如果他們從未吸過煙或已 于40年或更多年之前停止)。我們認為接受針對糖尿病的飲食治療或藥物治療的患者或當 前的空腹血糖水平高于125mg每分升的患者患有糖尿病。1124名患者在平均為3. 8年(最長6. 8年)的階段內被隨訪。患者或者來到我 們的門診(78. 2% )或者被受過訓練的醫療人員電話采訪。包括由于心血管原因的死亡(η =40)，源自與冠狀動脈疾病無關的死亡(η = 30)，和非致命性心肌梗死(η = 32)的隨訪 信息從醫院或普通開業醫圖表獲得。初級終點是非致命性心肌梗死和心血管死亡。AtheroGene研究是被Mainz大學的地方倫理委員會批準的。研究參與者具有德國 國籍并尤其為Rhein-Main地區的居民。所有的患者都是高加索人。參與者是自愿的，而且 是獲得經書面通知的允諾后使患者參與的。實驗方法血液樣本是在進行冠狀動脈血管造影術之前，在標準條件下抽取的。樣本是在患 者空腹最少12小時后進入導管插入術實驗室時取得的。立即測量血清脂質水平。使用常 規方法測量脂質水平(總膽固醇和甘油三酸酯，Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，德國； 高密度月旨蛋白膽固醇，Rolf Greiner Biochemica，Mannheim，Flacht beiLimburg，德國；禾口 根據Friedewald公式計算的低密度脂蛋白膽固醇)。通過將LDL水平除以HDL水平計算 LDL-/HDL-比。將血漿和血清樣本以4000g離心10分鐘，將其分成等份并儲存在-80°C待分析。 通過高度靈敏的發光免疫測定(B. R. Α. H. M. S PCT靈敏，B. R. Α. H. M. S AG, Hennigsdorf，德 國；分析測定靈敏度0.01ng/ml ；功能測定靈敏度(20 %，測定間變異系數)0. 05ng/ml) 測定PCT。數據是使用同一批次的化學物質生成的。C反應蛋白(CRP)是通過乳膠顆粒增 強的免疫測定分析的(Roche Diagnostics，Mannheim，德國；檢測范圍0. 1至20mg/l ；測定 間變異系數對于15mg/l為1. 0%，對于低于4mg/l為6. 5% )。血漿B型利尿鈉肽(BNP)是 使用熒光免疫測定測定的(Biosite，San Diego, California, USA ；檢測范圍5至5000pg/ ml ；測定間變異系數接近10%;與其他利尿鈉肽的交叉反應可忽略不計)。所有的實驗測量 是在不知道患者臨床狀況時以“盲法”進行的。統計學考慮根據降鈣素原的四分位數計算研究參與者的基線心血管風險因子、臨床變量和生 物標記物的平均值(士標準偏差)和比例。由于降鈣素原水平的范圍小，四分位數包含不 同數量的患者。偏態分布的變量(I偏度I > 1)呈現為四分位數的中位數。相關性分析是 通過Spearman等級相關進行的。在另一分析中，最高的PCT四分位數相對于其他PCT四分 位數的風險比根據典型風險因子或者臨床變量和生物標記物的中位數被二分。
通過Cox回歸分析在不同的模式中分析生物標記物PCT和BNP與根據四分位數的 初級終點間的關聯，第一種模式針對年齡和性別進行校正而第二種模式針對潛在的混雜因 素和典型風險因子(年齡，性別，身體質量指數，高血壓，糖尿病，吸煙狀況，LDL-/HDL-比， 患病的血管數量，β -阻滯劑和抑制素治療)進行校正。通過Kaplan-Meier法估算根據PCT 濃度的四分位數的累積事件曲線圖，并使用時序檢驗對其進行比較。所有的存活分析都是 針對非致命性心肌梗死或心血管死亡的初級終點進行的。死于與心血管疾病不相關的原因 的患者的數據在死亡時被刪減。PCT和BNP經對數變換以提高模式擬合。為了比較這些生物標記物的預測能力， 在單變量分析和多變量分析(針對典型風險因子和臨床變量進行了校正)中計算每增加一 個標準偏差的風險比。使用反向逐步Cox回歸法進行多變量分析，所述多變量分析以P =
0.10作為在模式中加入或排除10個變量(年齡，性別，身體質量指數，高血壓，糖尿病，吸 煙，LDL-/HDL-比，患病的血管數量，抑制素和β-阻滯劑治療)的關鍵值。風險比(HR)和95%置信區間(Cl)以雙尾概率值被報導。使用基于檢驗光滑曲線 的顯著斜率的標準方法來檢查比例風險假設，所述檢驗是通過重標Schoenfeld殘差相對 于時間的分布。為了進一步評估所述模式的預測能力，發明者將兩年時的心血管終點看作二進制 變量并進行了邏輯回歸。為含有典型風險因子的基本模式和另外還含有PCT、CRP和BNP的 模式繪制了對于所預測概率的相關接受者操作特征(ROC)曲線。連同95% CI計算了曲線 下的相應面積。發明者進一步評估了 PCT和BNP對心血管風險的組合作用，并因此通過使用最高 四分位數作為臨界點對所述兩個變量進行二分分析后測試了相互作用。報導了風險比和 95% Cl，以及P值。針對這四個亞組使用Kaplan-Meier法估算了另一個累積事件曲線并使 用時序檢驗進行了比較。因為未針對多個檢驗對P值進行校正，它們須被認為是描述性的。所有的計算均 使用 Windows 的 SPSS 15. 0，版本 15. 0. 1 (SPSSInc.，Chicago, Illinois, USA)進行。結果研究群體的平均年齡為61. 3士9. 5歲，80. 5%的患者是男性。根據PCT水平的四 分位數將本分研究的患者分為4個組(表1)。未發現典型風險因子分布的顯著差異。第 四四分位數中的CRP水平高于其他四分位數中的(3. 66mg/l對比1. 81-2. 10mg/l)。發現 PCT和CRP之間有中等相關性(r = 0. 27)。發明者進一步在亞組分析中評估了 PCT的預測值(表2)。使用中位數水平來二分 連續變量。特別地，PCT水平在BNP血清濃度高于中位數37. 48pg/ml的患者中有很強的預 兆性，對于最高的PCT四分位數，風險增加2. 41倍(95% CI 1. 32-4. 42 ；P = 0. 004)。表3概述了 PCT、CRP和BNP與未來心血管事件的關聯。事件的百分比跨四分位 數而增加(圖1)，例如在對年齡與性別進行了校正的模式中，最高PCT四分位數中的患者 與未來心血管事件的風險增加2. 27倍相關(95% CI 1. 14-4. 51 ；P = 0. 02)。在針對大多 數潛在混雜因素進行了校正的模式中，此關聯仍然是顯著的。如果被作為連續變量進行分 析，一個PCT的標準偏差(SD)的增加顯示了未來心血管事件的風險升高1. 33倍(95% CI
1.02-1. 74 ；P = 0. 04)。BNP水平已被獨立地與初級終點相聯系，而在完全校正的模式中沒能觀察到CRP和心血管結果間的顯著關聯。如表4所列，所有的典型風險因子和臨床變量都被加入了反向多元逐步回歸分 析。對連續變量進行了對數變換，并以每一個SD的增加對連續變量進行了處理。PCT(HR 1. 30,95% CI 1. 00-1. 70 ；P = 0. 05)被選為心血管風險的獨立預測因子。最終模式還顯示 了 LDL-/HDL-比、女性性別和胰島素依賴型糖尿病(IDDM)作為初級終點的預測因子。在另一亞分析中，選擇0. 05ng/ml的PCT水平(依照功能測定靈敏度)作為心血管 風險預測的臨界值。39名PCT水平超過0.05ng/ml的患者中的25%經歷了心血管事件，并 有顯著較差的預后(圖2)。當被加入反向多元逐步回歸分析中時，超過0.05ng/ml的PCT 水平與升高4. 22倍的心血管風險相關聯(95% CI 2. 07-8. 59 ；P < 0. 001)(表5)。為了進一步探究PCT和BNP是否在獲得自典型風險因子的信息以外增加了信息， 發明者將2年時的心血管終點看作二進制變量計算了與不同的邏輯回歸模式的預測相關 的ROC曲線下的面積(AUC)(表6)。由于有隨訪不足2年的患者，僅1057名患者可用于此 分析；其中的46名經歷了的心血管事件。包括典型風險因子(例如年齡、性別、BMI、高血 壓、糖尿病、吸煙狀況、LDL-/HDL-比、患病血管數量、β-阻滯劑和抑制素治療)的基本模 式顯示AUC為0. 74(95% CI 0. 67-0. 81) 0表6呈現了比較該基本模式與另外包括PCT或 BNP或二者，或其全部的模式的分析。包含對PC T的一個SD增加改善了所述基本模式的預 測價值，報導了從0. 74到0. 77的增加。BNP的一個SD增加顯示了超出應用所述基本模式 之外的最多附加信息。所述基本模式與BNP和PCT的組合產生了此模式的最高的預后準確 性。1年和3年隨訪過程中的結果是相似的(數據未顯示)。由于在具有超過中位數的BNP水平的患者中PCT的強預測價值(表2)和當BNP與 PCT在模式中與典型風險因子相組合時對于心血管事件的高預后準確性(表6)，發明者最 后探索了 PCT在什么程度上可能增加BNP的預后價值(表7)。相互作用的測試是陰性的(P =0.78)，發明人假設這兩種生物標記物有加成效果。在上四分位數中具有兩種標志物水 平升高的患者有最高的未來心血管事件風險(HR 7. 04 ；95% CI 3. 40-14. 57 ；P < 0. 001)。 圖3提供了根據組合分析中PCT和BNP水平的Kaplan-Meier存活曲線。討論在具有經血管造影術記錄的CAD的這一預期患者同期組群中，證明了 PCT與未來 心血管事件的獨立關聯。在針對大多數潛在混雜因素進行校正后，這種關聯并未有可觀的 改變，表明除典型風險因子和其他臨床變量之外，PCT提供了有關心血管預后的重要信息。 PCT和BNP的組合分析改善了本研究中未來心血管事件的預后準確性。至今，只有兩項研究評估了 PCT在CAD處置中的潛在用途。Erren等人(14)只在 帶有額外的外周動脈疾病(PAD)的CAD患者中發現了略有增加的PCT水平，并討論了將PCT 作為多重標記物法中動脈粥樣硬化負荷的標記物。Ilhan等人(15)發現經歷心血管事件的CAD患者中有更高的PCT水平 (0. 40士0. 04ng/ml，相對于對照組中的0. 19士0. 02ng/ml)。在這里發明者證明了 PCT作為 未來心血管事件的獨立預測因子，特別是為有高BNP水平的患者增加了信息，顯示PCT在高 風險個體中進行更好地分級的潛力。影響某些類型組織的局部或全身炎癥，和與創傷有關的宿主應答(16) (17) (18) (19) (20)，以及連續的單核細胞活化是PCT產生的前提(4)。外周血單核細胞中PCT信使RNA的表達(21)在體外不僅被脂多糖刺激，而且還被在動脈粥樣硬化過程中似乎發 揮關鍵作用的促炎細胞因子白細胞介素-1 β (IL-1 β )、白細胞介素2 (IL-2)、白細胞介 素-6(IL_6)和腫瘤壞死因子- α (TNF- α )所刺激(22) (23) (24) (25)。因此，略有增加的 PCT水平可能是動脈粥樣硬化引起的血管壁內炎癥活性的附帶現象。然而，PCT似乎在單核 細胞活化中發揮起因性作用作為起初只在粘附單核細胞中產生的化學吸引物，其募集發 炎組織的晚期實質細胞以進一步產生PCT。因此，PCT還可能對白細胞遷移有影響(4) (10) (11) (14)。進一步的研究需要調查，在體外被證明的PCT對一氧化氮合酶基因表達的刺激 作用(12)是否也對由動脈粥樣硬化引起的內皮功能紊亂有影響。在本研究中，上四分位數中帶有PCT和BNP水平的組合升高的患者初級終點的風 險增加7.0倍，相比而言，只有BNP升高時風險增加3.2倍。因而，PCT顯著改善了基本模 式的AUC(典型風險因子)用于風險預測并甚至在生物標記物BNP之外獲得了附加信息。BNP是公認的左心室功能障礙的標記物。膿毒癥標記物PCT還可能是低度炎癥的 標志物，尤其是如數個體外研究中所示的針對單核細胞活化和內皮功能紊亂。BNP和PCT所 代表的兩種不同的致病機理將解釋對未來心血管事件的預后準確度的改善。需要進一步的 研究來評估PCT在嚴重的細菌感染之外的疾病中的風險預測作用，并進一步闡明其在炎癥 級聯中的病理生理學作用。由于表7和圖3的分析中臨界值的選擇是數據驅動的，其結果只能給出線索，但必 須在獨立的研究中被驗證。總之，PCT在CAD患者群體中是與未來的心血管事件獨立相關的且可能為風險分 級增加信息，尤其是在高危個體中。總結背景降鈣素原(PCT)是公認的用于診斷和治療監測膿毒癥的生物標記。體外研 究表明，PCT對單核細胞的活化甚至對一氧化氮的合成有作用。當前預期性研究檢驗了 PCT 在已確定的冠狀動脈疾病(CAD)患者中對心血管結果的預后作用。方法在預期性AtheroGene調查的一個分研究中，在1124名穩定性CAD患者中， 根據PCT的基線濃度，評估了在平均3. 8年(最長6. 8年)的隨訪中心血管死亡和非致命 性心肌梗死的風險(N = 72)。結果當與第一四分位數相比時，PCT的最高四分位數中患者的針對年齡和性別 校正后的風險比與心血管死亡和非致命性心肌梗死的相對風險的2. 27倍的增加(95% 置信區間(Cl) 1. 14-4. 51 ；P = 0. 02)相關。對典型風險因子和臨床變量的校正并沒有 削弱這種關系。包含對PCT的一個標準偏差增加改善了針對心血管風險預測的基本模式 的預測值(典型風險因子)，所述預測值是由更高的心血管風險的曲線下面積(AUC) (Cl 3. 40-14. 57 ；P < 0. 001)監測的。結論PCT的基線濃度與穩定性CAD患者中的未來心血管事件是獨立相關的。參考文獻1. 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患者可得到B-型利尿鈉肽。LDL表示低密度脂蛋白，HDL表示高密度脂蛋白。要將膽固醇 的數值轉換為毫摩爾每升，乘以0. 02586 ；要將甘油三酸酯的數值轉換為毫摩爾每升，乘以 0. 01129。表 2根據典型風險因子的最高降鈣素原四分位數相對于其他降鈣素原四分位數的風 險比(95%置信區間)(對于年齡和性別校正過的) 用中位數水平來二分連續變量*僅對于性別進行了校正**僅對于年齡進行了校正表3根據基線降鈣素原、C-反應蛋白和B-型利尿鈉肽的四分位數的未來心血管事件 的風險比 *多變量風險因子校正包括年齡、性別、身體質量指數、高血壓、糖尿病、吸煙狀況、LDL-/HDL-比、患病血管的數量、干擾素和β -阻滯劑治療。表 4心血管風險預測因子的反向多元逐步cox回歸分析的最終模式
風險比(95% Cl)‘'> 誘值—λ降鈣素原(1 SD增加)1. 30 (1. 00-1. 70)0. 05LDL-/HDL-比(1 SD 增加)1. 32 (1. 03-1. 70)0. 03性別0. 57 (0. 34-0. 96)0. 03糖尿病(IDDM)2. 75 (1. 53-4. 92)0. 001
表5
心血管風險預測因子的反向多元逐步cox回歸分析的最終模式
變.董Γ -'.:.〉■ ·"'風險比(95% Cl)P—值/降鈣素原> 0. 05 ng/ral4. 22(2.07-8.59)<0. 001LDL-/HDL-比(1 SD 增加)1. 34(1.04-1.73)0. 03性別0. 60(0.36-1.00)0. 05糖尿病(IDDM)2. 74(1.54-4.87)0. 001表6對于2年后初級終點的預測，除典型風險因子(基本模式)之外，降鈣素原、C反 應蛋白和B型利尿鈉肽對ROC曲線下面積的增加效果(均經過對數變換)
模式
基本模式 基本模式+ PCT 基本模式+ CRP 基本模式+ BNP 基本模式+ PCT 基本模式+ PCT 基本模式+ CRP 基本模式+ PCT
CRP BNP BNP CRP
BNP
AUC95%€10.740. 67-0. 810. 770. 70-0. 840.750. 67-■0. 820.790. 72-■0. 870.770. 70- 0. 840.810. 74- 0. 880.800. 7 3-■0. 870.810. 74--0. 88表7組合分析中，根據降鈣素原和B型利尿鈉肽的基線水平，對于未來心血管事件的
風險比和95%置信區間(完全校準的*)
NB型艦嫩贓比ΡΗ ·濃高四^ilfc >0.021 ng/ml)(最高四^40pg/ml)95%置信區間654--1212+-1. 13 (0,56-2. 29)0. 74190-+2.44 (1. 30-4. 56)0.00568++7.04 (3.40-14. 57)<0. 001 *多變量風險因子校正包括年齡、性別、身體質量指數、高血壓、糖尿病、吸煙狀況、
LDL-/HDL-比、患病血管的數量、干擾素和β -阻滯劑治療t
權利要求
對穩定性動脈硬化患者進行風險分級的體外方法，其中使用高度靈敏PCT測定在此類患者的血液循環中測定降鈣素原濃度，且其中在健康個體典型正常范圍內的PCT濃度范圍中確定臨界值，所述臨界值根據患者的個人心臟病風險區分具有穩定性動脈硬化的患者個體的組，且基于患者的個體PCT濃度將其分入所述風險組之一。
2.權利要求1的方法，其中所述穩定性動脈硬化是穩定性冠狀動脈疾病。
3.權利要求1或2中任何一項的方法，其中如果用本申請中所描述的靈敏PCT測定進 行測量，所述在健康個體典型正常范圍內的PCT濃度是0. lng/ml PCT或更低的PCT濃度。
4.權利要求1至3中任何一項的方法，其中發現其PCT濃度為0.05ng/ml或更高的患 者被認為是具有最高的心臟病風險的患者。
5.權利要求1至4中任何一項的方法，其中結合對PCT的測定，測定對心血管預后有用 的至少一種另外的分析物，所述至少一種分析物選自利尿鈉肽、腎上腺髓質素、內皮素、血 管加壓素、CRP、新喋呤、髓過氧化物酶、肌鈣蛋白、GDF-15、半胱氨酸蛋白酶抑制劑-C及它 們的前體、它們的激素原和相關激素原片段。
6.權利要求5的方法，其中所述另外的分析物包括BNP、proBNP和相關proBNP片段。
7.在處于心血管事件風險的患者的血液循環中，PCT的高度靈敏測定用于預后目的的 用途。
8.在具有動脈硬化特別是穩定性冠狀動脈疾病的患者的血液循環中，PCT的高度靈敏 測定用于根據此類患者的個體心臟病風險對其進行分級的用途。
全文摘要
對穩定性動脈硬化患者，特別是穩定性冠狀動脈疾病患者，進行風險分級的體外方法，其中使用高度靈敏PCT測定在此類患者的血液循環中測定降鈣素原濃度，且其中在健康個體典型正常范圍內的PCT濃度范圍中確定臨界值，所述臨界值根據患者的個人心臟病風險區分具有穩定性動脈硬化的患者個體的組，且基于患者的個體PCT濃度將其分入所述風險組之一。
文檔編號G01N33/74GK101932940SQ200880107019
公開日2010年12月29日 申請日期2008年8月1日 優先權日2007年8月3日
發明者A·博格曼, C·比克爾, H·如普勒馳特, J·帕帕索提里奧, J·斯塔克, K·拉克尼爾, N·G·莫根塔勒, S·布蘭肯比爾格 申請人:B.R.A.H.M.S股份公司