使用5-羥色胺再攝取抑制劑的聯合療法的制作方法

專利名稱：使用5-羥色胺再攝取抑制劑的聯合療法的制作方法
技術領域：
本發明涉及5-羥色胺再攝取抑制劑與GABAB受體拮抗劑的組合。 因此，本發明涉及某些化合物，并涉及用于治療抑郁癥和其它情感障 礙的具有5-羥色胺再攝取抑制活性和GABAb拮抗、部分激動或反向激 動活性的化合物的組合物。聯合的5-羥色胺再攝取抑制作用和GABAB 拮抗、部分激動或反向激動作用可存在于同一化學實體中或存在于兩 個獨立的化學實體中。
背景技術：
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(此后凈皮稱作SSRI)已經成為抑郁癥、 某些形式的焦慮癥和社會恐怖癥的首選療法，這是因為與傳統的三環 抗抑郁劑相比，它們有效而且可^t很好地耐受，并具有有利的安全分 布。
然而，對抑郁癥和焦慮癥的臨床研究表明，對SSRI沒有反應的相 當多，高達30%。另外，在抗抑郁治療中常常被忽略的因素是順應性， 其對促進患者繼續接受藥物治療的影響十分顯著。
首先，SSRI的治療作用會有延遲。有時，在治療的前幾周，癥狀 甚至會變得更糟。第二，性功能障礙是所有SSRI的普遍副作用。不解 決這些問題，抑郁癥和焦慮癥的藥物治療不可能取得實質性的進展。
為了解決無-應答，精神病學家有時會利用增強策略。抗抑郁療法 的增強可通過情緒穩定劑，如碳酸鋰或碘賽羅寧的共同-給藥或利用電 擊療法而實現。
1993年，用吲咮洛爾進行的增強策略由Artigas等人在Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14， p262-263中描述。Artigas的想法是以動物 大腦內的微量透析實驗為基礎的。事實上，隨后由Blier及同事建立在
脫敏假設上的神經化學研究表明抗抑郁劑治療作用的延遲與5-HT自 身受體的逐漸脫敏有關(Blier等人，J. Clin. Psycipharmacol. 1987， 7 suppl. 6, 24S-35S)。他們假設的重點是SSRI對控釋體樹自身受體 (5-HT1A)的作用限制了 5-HT在末端區域中的釋放，并因此限制了那 些區域中的5-HT攝取抑制作用。這一點可由大鼠的微量透析實驗得到 支持，該實驗表明由單一劑量SSRI引起的胞外5-HT增加是通過 5-HT!a自身受體拮抗劑的共同給藥而增強的(Invernizzi等人，Brain Res, 1992， 584， p 322-324和Hjorth， S.， J. Neurochem， 1993， 60, p776- 779)。
抑制5-羥色胺再攝取的化合物與5-HTa受體拮抗劑聯合給藥的作 用已經在若干研究中被評價(Iimis， R.B.等人，Eur. J. Pharmacol. 1987， 143， p.1095-204和Gartside， S.E.， Br. J. Pharmacol, 1995， 115， pl064畫1070， Blier, P.等人，Trends in Pharmacol. Science 1994， 15， 220)。在這些研究中，人們發現5-HTiA受體拮抗劑可消除對由5-羥色 胺再攝取抑制劑誘導的5-HT神經傳遞的最初阻礙，并因此產生5-HT 傳遞的立即加強和治療作用的迅速起效。
已經提交過若干包括5-HT^拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑的組 合用于治療抑郁癥的用途的專利申請(見，例如EP-A2-687 472和 EP-A2-714 663)。
增加末端5-HT的另一種方法是阻斷5-HT1B自身受體。大鼠的微 量透析實驗已經確實顯示出由西酞普蘭所致的海馬5-HT增加可被 GMC2-29， 一種實驗性5-HTiB受體拮抗劑加強。
還提交過若干包括SSRI和5-HT^拮抗劑或部分激動劑的組合的 專利申請(WO 97/28141、 WO 96/03400、 EPA-701819和WO 99/13877)。
，氨基丁酸(GABA)是腦中最重要的抑制性神經遞質；所有中樞神 經突觸中有高達50 %是GABA-能的(Paredes R.G. & Agmo A., Neuroscience and Biobehavioural Reviews, vol 16:pp 145-170(1992"。
去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺(5-HT)均受到GABA的抑制控 制(Haefely W. GABA在抗焦慮藥/抗抑郁藥作用中的功用，Elliott M.M.， Heal D.J. & Marsden C.A.(eds)， ppl51-跳John Wiley & Sons, New York(1992))。 GABA受體有兩種亞型，GABAa和GABAb，它們 已經被廣泛研究，而且它們對5HT神經功能和釋放的影響已經完成。
因此，用激動劑末西模刺激GABAA受體可降低縫核中的5-HT細 胞活性& 5-HT釋放(Tao R. & Auerbach S.B. J. Psychopharmacology vol 14(2):pp 100-113(2000))且GABAA受體的阻斷可增加發放且隨后升 高胞外5-HT水平(見下面-畢扣扣靈&130 11.等人，British Journal of Pharmacology vol 119:pp 1375-1384(1996))。
GABAB激動劑巴氯芬可減少縫中的5-HT和前腦中的減少(Tao R. 等人，British Journal of Pharmacology vol 119:ppl375-1384(1996))且當 通過它自身給藥時，GABAb拮抗刑phaclofen對縫(AbelMn M.T.等人， Neuroreport vol ll:pp941-945 (2000); Tao R.等人，British Journal of Pharmacology vol 119:ppl375-1384(1996))或前腦(見下面& Tao R.等 人，British Journal of Pharmacology vol 119:pp 1375-1384 (1996))中的 5-HT水平均沒有影響。然而，中樞給藥到海馬中或全身給藥的 phaclofen顯示出可顯著增加西酞普蘭對胞外5-HT水平的作用，正如 在這里報告的調查結果中所證實的那樣。

發明內容
現在已經吃驚地發現GABAB拮抗劑可增強SSRI對胞外5-HT水 平的作用。
因此提出了 SSRI和GABAb拮抗刑或具有5-HT再攝取抑制性和 GABAB拮抗性的分子的組合較之單獨的SSRI具有更好的功效和更迅 速的起效。
要求保護對任何GABAB剪接變體，包括但不限于GABAmua和 GABAbjub的拮抗作用。
本發明包括存在于分開的分子或同 一分子中的SSRI+GABAB拮抗劑。
因此本發明提供了
GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑在制備用于與5-羥 色胺再攝取抑制劑(SRI)聯合使用的藥物組合物中的用途。
本發明涉及是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物，和是GABAB受體 拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的另一種化合物在制備用于治療抑 郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，如泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強 迫癥、急性應激障礙、創傷后應激障礙和社交焦慮癥，進食障礙如食
欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經前期綜合征、認知障
礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用或對5-羥色胺再攝 取抑制劑有反應的任何其它病癥的藥物組合物中的用途。
本發明還涉及G A B A b受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑在制 備用于增強和/或提供5-羥色胺再才聶取抑制劑治療作用的更迅速起效的 藥物組合物中的用途。
在優選實施方案中，本發明涉及上述用途，其中所述5-羥色胺再 攝取抑制劑用于治療抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，包括泛化性焦 慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、創傷后應激障礙或社 交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、 經前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物 濫用或對SRI有反應的任何其它病癥。
在另一實施方案中，本發明涉及
a) 是5-羥色胺再攝取抑制劑和GABAb受體拮抗刑、反向激動劑 或部分激動劑的化合物，或
b) 是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物與是GABAb受體拮抗刑、 反向激動劑或部分激動劑的化合物的組合
在制備用于治療抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，如泛化性焦慮 癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、創傷后應激障礙和社交 焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、 經前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物 濫用或對5-羥色胺再攝取抑制劑有反應的任何其它病癥的藥物組合物 或藥盒(部分的藥盒)中的用途。
在兩個獨立的實施方案中，本發明涉及是5-羥色胺再攝取抑制劑 的化合物與是GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑的化合物 在制備用于治療抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，如泛化性焦慮癥、 驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、創傷后應激障礙和社交焦慮 癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經前 期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用 或對5-羥色胺再攝取抑制劑有反應的任何其它病癥的(a)藥物組合物， 或(b)藥盒中的用途。
在又一實施方案中，本發明涉及一種藥物組合物或藥盒，其包含:
a) 是5-羥色胺再攝取抑制劑和GABAb受體拮抗刑、反向激動劑 或部分激動劑的化合物，或
b) 是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物與是GABAb受體拮抗刑、 反向激動劑或部分激動劑的另 一種化合物的組合，
以及任選可藥用載體或稀釋劑。
在另外兩個獨立的實施方案中，本發明涉及一種藥物組合物或藥 盒，其包含是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物和是GABAb受體拮抗刑、 反向激動劑或部分激動劑的另 一種化合物以及任選可藥用載體或稀釋 劑。
在另一實施方案中，本發明涉及一種用于治療抑郁癥、焦慮癥和 其它情感障礙，如泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應激 障礙、創傷后應激障礙和社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和 肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經前期綜合征、認知障礙、沖動控制障 礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用或對5-羥色胺再攝取抑制劑有反應 的任何其它病癥的方法，包括對有此需要的人給予治療有效量的
a) 是5-羥色胺再攝取抑制劑和GABAb受體拮抗剤、反向激動劑 或部分激動劑的化合物，或
b) 是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物與是GABAb受體拮抗刑、 反向激動劑或部分激動劑的另一種化合物的組合。
不論何時提及，選項
a) 是5-羥色胺再攝取抑制劑和GABAb受體拮抗刑、反向激動劑 或部分激動劑的化合物，和
b) 是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物與是GABAb受體拮抗刑、 反向激動劑或部分激動劑的(另一種)化合物的組合的每一個都是指單 獨的實施方案。因此，它們中的每一個都可單獨要求保護。
醫學適應證抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，包括泛化性焦慮癥、 驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、創傷后應激障礙和社交焦慮 癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經前 期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用 和對SIR有反應的任何其它病癥中的每一個都是指獨立的實施方案。 因此，在本說明書中無論何時提到，上面詳細說明的每個適應征都可 單獨要求保護。
無論何時，關于GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑和 SRI的用途、藥物組合物、藥盒、治療方法和鑒定用于治療的化合物的 方法提到適應證抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，包括泛化性焦慮癥、 驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、創傷后應激障礙和社交焦慮 癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經前 期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用 和對SIR有反應的任何其它病癥時，它都是指獨立的實施方案。因此， 上面詳細說明的每個適應證都可連同所述GABAb受體拮抗劑、反向激 動劑或部分激動劑與SRI的用途、藥物組合物、藥盒、治療方法和鑒 定用于治療的化合物的方法一起獨立地要求保護。
在具體的實施方案中，依據本發明使用選擇性5-羥色胺再攝取抑 制劑。
在另一具體實施方案中，依據本發明使用對GABAB受體有選擇性 的化合物。
在又一實施方案中，依據本發明使用是GABAB受體拮抗劑、反向 激動劑的化合物。
本發明的藥物組合物或藥盒可通過同時給藥而給予。此處使用的 術語"同時給藥"是指GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑 與SRI是以不超過15分鐘，如至多IO分鐘，如至多5分鐘或如至多2 分鐘的時間間隔給藥的。GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動 劑與SRI可包含在"同一單位劑型，，或"分開的劑型"中。此處所用 的術語"同一單位劑型"是指同時包含SRI和GABAB受體拮抗劑、反 向激動劑或部分激動劑的劑型。此處所用的術語"分開的劑型，，是指 GABAb受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑包含在其中一個劑型中， 而SRI包含在另一個劑型中。
GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑與SRI的同時給藥 任選與GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑補充劑量的給藥 聯合進行。GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑的補充劑量 可一天給予，例如1、 2、 3或4次，而通過"同時給藥"給予的SRI 與GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑可一天給予一次或多 次，例如每天一次或例如每天兩次。因此
GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑與SRI可通過每天 一次同時給藥而給予，而GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動 劑的補充劑量可一天給予1、 2、 3或4次，如一天l、 2或3次，如每 天一次或兩次，如每天兩次或如每天一次，或
.GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑與SRI可通過每天 兩次同時給藥而給予，而GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動 劑的補充劑量可一天給予1、 2、 3或4次，如一天l、 2或3次，如每 天一次或兩次，如每天兩次或如每天一次。
可選擇性地，本發明的藥物組合物或藥盒是通過順序給藥給予的。 此處所用的術語"順序給藥"是指GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或 部分激動劑的1個或多個每日劑量與SRI的1個或多個每日劑量是以 超過15分鐘且少于4小時、如超過2小時且少于4小時，如超過15 分鐘且少于2小時，如超過1小時且少于2小時，如超過30分鐘且少 于1小時，如超過15分鐘且少于30分鐘的兩個給藥劑量之間的時間 間隔給予的。SRI或GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑可 首先給藥。GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑與SRI包含 在分開的劑型中，任選包含在同 一容器或包裝中。通常，可給予GABAB 受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的1、 2、 3、 4或5個每日劑量 和SRI的1或2個每日劑量。因此
GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑與SRI可每天給藥 一次，且GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑可一天給予1、
2、 3、 4或5次，如一天l、 2、 3或4次，如一天l、 2或3次，如每 天一次或兩次，如每天兩次或如每天一次，或
-GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑與SRI可每天給予 兩次且GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑可一天給予1、2、
3、 4或5次，如一天l、 2、 3或4次，如一天l、 2或3次，如每天一 次或兩次，如每天兩次或如每天一次。
因此，本發明的藥物組合物或藥盒可適于活性成分的同時給藥， 或它可適于活性成分的順序給藥。當藥物組合物或藥盒適于同時給藥 時，活性成分可包含在同一單位劑型中。當藥物組合物或藥盒適于順 序給藥時，活性成分包含在分開的劑型中，任選包含在同一容器或包 裝中。此處所用的"活性成分"是指SRI或GABAb受體拮抗刑、反 向激動劑或部分激動劑。
藥盒(部分的藥盒)包含在第一單位劑型中的GABAB受體拮抗劑、 反向激動劑或部分激動劑的制劑，和在第二單位劑型中的SRI，以及用 于包含所述第一和第二劑型的容器工具。
具體而言，本發明涉及包含下列組合的用途，和包含下列組合的
藥物組合物或藥盒
CGP 55845與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、 帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、維拉佐酮、度洛西汀、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 62349與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、 帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 71982與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、 帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 76290與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、 帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 76291與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、 帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪,、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 35348與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、 帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 36742與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、 帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 46381與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、 帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 52432與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、 帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 54626與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、 帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 55845、 CGP 62349、 CGP 71982、 CGP 76290、 CGP 76291、 CGP 35348、 CGP 36742、 CGP 46381、 CGP 52432和CGP 54626在 Bowery NG等人，Pharmacological Reviews 2002， 54 No. 2, p.247-264 中公開。
SCH 50911與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、 帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪眷、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
Phaclofen與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、 帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
Saclofen與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕 羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈 法唑酮、丙咪脊、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
2-hydroxysaclofen與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊 特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維 拉佐酮、奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
GAS 360與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、 帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI。
在最后的實施方案中，本發明涉及一種鑒定用于治療抑郁癥，焦 慮癥和其它情感障礙，如泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急 性應激障礙、創傷后應激障礙和社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、 厭食和肥胖，恐怖癥，精神抑郁癥，經前期綜合征，認知障礙，沖動 控制障礙，注意力渙散多動癥，藥物濫用或對5-羥色胺再攝取抑制劑 敏感的任何其它疾病的化合物的方法，包括，以任何順序
(a) 測量試驗化合物抑制5-羥色胺再攝取的能力并選擇具有低于 20nM ICso值的化合物；
(b) 測量試驗化合物與GABAB受體的親和力并選擇化合物， 之后測量所選化合物對GABAB受體的功效并選擇屬于受體拮抗
劑、反向激動劑的化合物。
優選的GABAB配體顯示出低于1.5jiM的親和力，而其它優選配體 顯示出低于l.OfiM的親和力，其它優選配體顯示出低于500nM的親和 力。甚至更優選具有低于100nM親和力的化合物。
用于選擇/檢測GABAb拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑的測定 法的例子是例如，下列
用于檢測對GABAB受體具有親和性的化合物的結合測定法在 Karla等人，J. Med. Chem. 1999， 42(11)， 2053-2059;或Frydenvang 等人，Chirality 1994， 6(7)， 583-589中描述;
用于檢測GABAb受體拮抗刑、部分激動劑或反向激動劑的功效測 定法是例如Kamatchi等人，Brain Res. 19卯，506 (2)， 181-186;或 Brauner-Osborne等人，Br. J. Pharmacol. 1999， 128(7)， 1370-1374。
本發明還包括按照該方法，但不限于這些測定法鑒定的化合物。
按照本發明，已經發現正如在微量透析中所測量的，與單獨的5-羥色胺再攝取抑制劑的給藥相比，GABAB受體拮抗劑或反向激動劑與 5-羥色胺再攝取抑制劑的共同給藥可顯著增加末端區域中的5-羥色胺 水平。
按照本發明，動物研究已經顯示GABAB受體拮抗劑或反向激動劑 可提供5-羥色胺再攝取抑制劑治療作用的快速起效并加強5-羥色胺再 攝取抑制劑的抗焦慮效力。
GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑與5-羥色胺再攝取 抑制劑組合的使用可大大降低治療抑郁癥和其它情感障礙所需的5-羥 色胺再攝取抑制劑的用量并因此減少由5-羥色胺再攝取抑制劑所引起 的副作用。具體而言，用量減少的SRI與GABAb受體拮抗剤、反向激 動劑或部分激動劑的組合可減少SSRI-誘導的性功能障礙和睡眠障礙 的危險。
GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑與5-羥色胺再攝取 抑制劑的共同給藥還可用于治療不能通過單獨的5-羥色胺再攝取抑制 劑適當治療的頑固性抑郁，即抑郁癥。通常，GABAb受體拮抗刑、反 向激動劑或部分激動劑可被用作附加療法增強患者對SRI的反應，其 中至少40-60%癥狀的減輕在用SRI治療的前6周不能獲得。
在減輕副作用、快速起效和對耐治療患者的治療方面，既是5-羥
色胺再攝取抑制劑又是GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激動劑 的化合物可具有和5-羥色胺再攝取抑制劑與GABAb受體拮抗刑、反向 激動劑或部分激動劑的組合相同的藥理學優點。
文獻中已經描述過很多具有5-羥色胺再攝取抑制作用的抗抑郁 劑。主要或部分經由CNS中5-羥色胺再攝取抑制而發揮其治療作用的 任何藥理學活性化合物可用GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分激 動劑加強而受益。
下列文獻包括很多可從用GABAb受體拮抗刑、反向激動劑或部分 激動劑增強而受益的5-羥色胺再才聶取抑制劑西酞普蘭、艾司西酞普 蘭、氟西汀、R-氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、 去甲萬法拉新、度洛西汀、達泊西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、 N-氧化丙咪嗪、去甲丙咪嗪、吡喃達明、達澤匹尼、奈福泮、芐呋拉 林、分咪抗胺、非莫西汀、氯米帕明、氰丙咪嗪、利托西汀、西克拉 明、塞羅西汀、WY 27587、 WY 27866、 imeldine、亞復西汀、茚氯嗪、 噻氟卡賓、維喹啉、米那普侖、巴澤若寧、YM 922、 S 33005、 F 98214-TA、 FI4503、 A 80426、 EMD 86006、 NS 2389、 S33005、 OPC 14523、丙氨 苯丁酯、cyanodothepine、曲米帕明、奎紐胺、度辟u平、阿莫沙平、 nitroxazepine、 McN 5652、 McN5707、 VN 2222、 L 792339、羅新朵、 YM35992、 0177、 Org6582、 Org 6997、 Org 6906、阿米替林、N-氧化 阿米替林、去甲替林、CL 255.663、吡吲咮、茚垂寧、LY 280253、 LY 285974、 LY 113.821、 LY 214.281、 CGP 6085 A、 RU 25.591、萘泊麥 唑、雙氮奮興、曲唑酮、BMY 42.569、 NS 2389、斯克羅明、硝會哌溱、 腺苷蛋氨酸、西布茶明、去甲基西布茶明(desmethylsubitramine)、 二 去甲基西布茶明(didesmethylsubitramine)、氯復新明、維拉佐酮。上述 化合物可以堿或其可藥用酸加成鹽的形式使用。上面詳細說明的每個 5-羥色胺再攝取抑制劑都是指單獨的實施方案。因此，它們中的每一個 及其用途都可單獨要求保護。
化合物如西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、R-氟西汀、珊特拉 林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、去甲萬法拉新、度洛西汀、達 泊西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪溱、N-氧化丙咪溱、去甲丙咪嗪、 吡喃達明、達澤匹尼、奈福泮、爺呋拉林、分咪抗胺、非莫西汀、氯 米帕明、氰丙咪溱、利托西汀、西克拉明、塞羅西汀、imeldine、亞復 西汀、茚氯嗪、噻氟卡賓、維喹啉、米那普侖、巴澤若寧、丙氨苯丁
酯、cyanodothepine 、 曲米帕明、奎紐胺、度硫平、阿莫沙平、 nitroxaz印ine、羅新朵、阿米替林、N-氧化阿米替林、去甲替林、吡丐| 哚、茚垂寧、萘泊麥唑、雙氮奮興、曲唑酮、斯克羅明、硝喹哌溱、 腺苷蛋氨酸、西布茶明、去曱基西布茶明(desmethylsubitramine)、 二 去甲基西布茶明(didesmethylsubitramine)、氯復新明、維拉佐酮、
N-[(l-[(6-氟-2-萘基)甲基-4-哌啶基)氨基l羰基-3-吡啶甲酰胺(WY 27587)、\20; 300/300mi/min)麻醉的。利多卡因-HCl， 10。/。(m/v)用于局部麻醉。將大 鼠放在立體框架(Kopf， USA)中，并將探針插入到前側海馬(前側海馬， L:+4.8mm ， IA:+3.7mm, V:-8.0mm)和中間的額葉前部皮質(PFC ， L-0.9mm; AP:相對于前自+3.5mm; V:-6.0mm(Paxinos和Watson， 1982) 中。插入后，用牙科粘固粉固定探針。
微量透析實驗
4吏大鼠恢復至少24小時。用含有147mM NaCI、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2、和1.2mM MgCl2的人造腦脊液灌注探針，流速為1.5^1/分鐘 (Harvard裝置，South Natick， Ma.， USA)。將15分鐘微量透^斤樣品 收集在含7.5pl 0.02M醋酸的HPLC小瓶中用于5-羥色胺分析。
5-羥色胺分析
經由自動注射器(CMA/200冷藏微量進樣器，CMA， Sweden)將
20，1微量透析液樣品注射到lOOx 2.0mm C18 Hypersil 3pm柱(Bester， Amstelveen, the Netherlands)上,并用; 克動沖目分離，5危動相由5g/L硫 酸二銨、500mg/L EDTA、 50mg/L庚磺酸、4。/。曱醇v/v、和30^1/L三 乙胺，pH4.65組成，流速0.4ml/min(ShimadzuLC-10AD)。 5-HT是在 玻璃碳電極上、500mV vs Ag/AgCl電流檢測的(Antec Leyden, Leiden， The Netherlands),檢測限度為0.5fmol 5-HT/20pl樣品(信噪比3)。 數據報告和統計學
將4份具有少于20%差異的連續微量透析樣品用作對照，并設定 為100%。數據是以及時的對照水平百分比(平均值+S.E.M.)提出的。統 計學分析是用 Windows的Sigmastat進行的(SPSS ， Jandel Corporation).使用重復測量值的方差分析(ANOVA )比較治療組和 對照對，接著進行Student Newman Keuls試驗。將顯著性水平設定在 p<0.05。
結果
GABAa拮抗劑畢扣扣靈的局部給藥，接著是西酞普蘭的全身給藥 (

圖1)
5(^iM畢扣扣靈在前側海馬中的局部給藥可增加5-羥色胺水平約 150%(治療vs.時間；F(l，79)=5.20， P=0.0003)。 post-hoc分析揭示了 t-45-90分的顯著性。
通過10pmol/kg s.c.西酞普蘭全身給藥建立的增加沒有受到牡丹荷 包堿局部應用的影響(治療；F(l，10)=4.64， P= 0.0567)。
GABAb拮抗刑phaclofen的局部給藥，接著是西酞普蘭的全身給 藥(圖2)
GABAb拮抗刑Phaclofen的局部輸注對前側海馬中的5-HT基礎水 平沒有任何影響(F(1，9)-1.44 P=0.26)。在phaclofen的局部給藥過程中， 西酞普蘭的全身給藥誘導了 5-HT水平的增強(治療F(l，9)=12.21 P=0.0068，治療vs.時間F(1,112)=5.03P<0.0001)。 post-hoc分析過程的 顯著差異是從t=75-150分得到的。
phaclofen 2mg/kg s.c.與西酞普蘭lOpmol/kg s.c.的同時給藥(圖3) 與單獨的西酞普蘭治療相比，phaclofen 2mg/kg s.c與西酞普蘭 lOfimol/kg s.c.的共同給藥可引起5-HT水平提高(治療F(l，7)=8.64 P=0.021，治療vs.時間，F(l，98)=6.38 P<0.0001)。 Post-hoc分析顯示t=75至t-135的不同作用。
2-hydroxysaclofen (2mg/kg s.c.)與西狀普蘭10pmol/kg s.c.的同時給 藥對5-HT水平的作用(圖4)
西酞普蘭與GABAb拮抗刑2-hydroxysaclofen的同時給藥還可誘導 對5-HT水平的增強作用。治療F(l，14)=4.80， P= 0.046，治療對時間 F(l，172)=3.01， P=0. 0018。
CGP 46381與西酞普蘭10pmol/kg s.c.的同時給藥對5-HT水平的 作用(圖5)
高劑量GABAb拮抗刑CGP 46381(10mg/kg s.c.)的給藥對5-HT水 平沒有任何影響。然而，當CGP 46381(0.5和2mg/kg)與西酞普蘭 10pmol/kg共同給藥時，觀察到了對5-HT水平的增強反應(0.5mg CGP; 治療F(l，16)=4.94， p=0.04;治療vs.時間(F(l，193)=3.24， 0.00081); 2mg cgp治療F(l，16)=2.94， p=0.10;治療vs.時間(F(l，192)-3.79， 0.001)。
phaclofen 2mg/kg s.c.與西酞普10pmol/kg s.c.的同時給藥對PFC中 5-HT水平的作用(圖6)
與單獨的西酞普蘭治療相比，phaclofen 2mg/kg s,c.與西酞普 lOpmoi/kg s.c.的共同給藥可引起5-HT水平提高(治療F(l，15)=4.61 P-0.048,治療vs.時間，F(l，198)=6.3.25 P<0.0008)。
權利要求
1.一種鑒定用于治療情感障礙、進食障礙、恐怖癥、精神抑郁癥、經前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用或對5-羥色胺再攝取抑制劑有反應的任何其它病癥的化合物的方法，包括(a)測量化合物抑制5-羥色胺再攝取的能力并選擇具有低于20nM的IC50值的化合物；(b)進一步測量從步驟(a)選擇的化合物對GABAB受體的親和力并選擇有小于500nM的對GABAB受體親和力的化合物，之后測量從步驟(b)選擇的化合物對GABAB受體的功效并選擇是GABAB受體的拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的化合物。
2. —種鑒定用于治療情感障礙、進食障礙、恐怖癥、精神抑郁癥、 經前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物 濫用或對5-羥色胺再攝取抑制劑有反應的任何其它病癥的化合物的方 法，包括(a) 測量化合物對GABAB受體的親和力并選擇有小于500 nM的 對GABAB受體親和力的化合物；(b) 進一步測量從步驟(a)選擇的化合物抑制5-羥色胺再攝取的能 力并選擇具有低于20 nM的ICs。值的化合物，之后測量從步驟(b)選擇的化合物對GABAB受體的功效并選擇是 GABAB受體的拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的化合物。
3. 根據權利要求1或2所述方法，其中治療的情感障礙選自抑郁 癥、焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙和創傷后應激障礙。
4. 根據權利要求1或2所述方法，其中治療的情感障礙選自泛化 性焦慮癥、驚恐性焦慮癥和3土交焦慮癥。
5. 根據權利要求1或2所述方法，其中所述治療的進食障礙選自 食欲過盛、厭食和肥胖。
6. 根據權利要求l所述方法，其中所述化合物有小于100 nM的 步驟(b)定義的親和力。
7. 根據權利要求2所述方法，其中所述化合物有小于100 nM的 步驟(a)定義的親和力。
全文摘要
本發明涉及使用5-羥色胺再攝取抑制劑的聯合療法。本發明是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物，和是GABA_B受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的另一種化合物在制備用于治療抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，如泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、創傷后應激障礙和社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用或對5-羥色胺再攝取抑制劑有反應的任何其它病癥的藥物組合物中的用途。
文檔編號G01N33/15GK101358379SQ20081021588
公開日2009年2月4日 申請日期2003年6月19日 優先權日2002年6月20日
發明者A·莫爾克, S·維利格爾斯, T·I·F·H·克雷默斯 申請人:H.隆德貝克有限公司