與免疫抗體相結合的多肽及其應用的制作方法

專利名稱：：與免疫抗體相結合的多肽及其應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及與免疫抗體結合的多肽，尤其涉及與類風濕關節炎免疫抗體相結合的多肽，更具體的是涉及一種至少有一個精氨酸被修飾的與類風濕關節炎自身免疫抗體相結合的多肽。
背景技術：
：臨床上自身免疫疾病主要有系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、干燥綜合征、皮肌炎、多發性肌炎、系統(多發)性硬化癥、硬皮病等，這些疾病曾被命名為"結締組織病"，后來國外和國內均將它們歸為風濕性疾病。類風濕關節炎(rheumatoidarthritis,RA)是一種較常見的以慢性多關節炎癥為主要表現的系統性自身免疫疾病，其病程長，多反復，且對組織損傷是不可逆的，給患者造成很大痛苦；該病的發病率在世界范圍內為0.5-1%，中國的發病率約為0.36%。患者發病年齡多在2050歲，女性多于男性，男女之比為1:3。最近流行病學統計有逐年增加趨勢，其突出的早期臨床表現為對稱性關節紅腫熱痛，常見四肢小關節，指間近端關節腫脹，掌指、腕、肘、踝等關節腫痛及活動困難，晨間關節僵硬，午后逐漸減輕，關節外癥狀約有20%患者可出現皮下結節；長久不愈的晚期癥狀，則有不同程度的關節畸形和強直，關節功能喪失等，可損傷臟器、多組織器官，造成骨頭缺血性壞死，對人體消耗大，致殘率高。由于類風濕關節炎病因至今尚不十分清楚，且早期臨床表現也不典型。在國內外臨床實踐中，該疾病的常用診斷工具是美國風濕學學會(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)在1987年制定的類風濕分類標準(ArthritisRheum1988,31，315-24)，該標準更依賴于類風濕關節炎所表現出的臨床病癥。在該疾病早期，這些臨床指標通常是不易操作的。因此，目前普遍認為這一標準不能較好適應于早期類風濕關節炎診斷(ArthritisRheum2001，44，2485-91;NethJMed2002，60，383-8)。而目前使用的治療類風濕關節炎的方法主要是采用消炎方法，但這種方法雖能使得關節腫脹(swelling)和侵蝕(erosive)的程度得以減慢，卻無法使疾病得到治愈。當前人們共同的觀點是，在該疾病早期采用多種方法治療能得到最佳的治療效果(AutoimmunityReviews2006，6，37-41)。由此，具有高專一性(Specificity)和高靈敏度(Sensitivity)的血清學檢測標記對于類風濕關節炎在骨關節遭受損傷之前的早期診斷就顯得尤為必要(ClinAppliedImmunolRev2004，4，239-62)。研究發現一些自身免疫抗體雖然與類風濕關節炎疾病相聯系，如抗calpastatin抗體(ProcNatlAcadSciUSA1995，92，7267-71)，抗中性粒細胞胞質抗體(anti-neutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA)(IntArchAllergyImmunol1996;109:201-6)，核抗原抗體(anti-nuclearantigens,ANA)(ScandJRheumatol1986,15，185-92)，抗II型膠原抗體(anti-collagentypeII)(JImmunolMethods2001,247，191-203)和抗葡萄糖6磷酸異構酶(anti-glucose-6-phosphateisomerase，anti-GPI)(NatImmuno12001，2，746-53)等也都能在患有其它自身免疫疾病的病人中，甚至于在健康個體中檢測出來(ClinAppliedImmunolRev2004，4，239-62)。具中的某些抗體雖然能應用于風濕性疾病的識別，而且篩選這些抗體也有助于疾病監測和預測，但由于其對類風濕關節炎缺乏專一性，這些抗體中的絕大多數都很少應用于類風濕關節炎早期診斷(ClinicaChimicaActa2004，350，17-34)。對于類風濕關節炎早期診斷的理想標記(Marker)應當至少滿足4個標準(1)高靈敏度，能檢測的病人達到高百分比；(2)高專一性，盡可能地限制錯誤陽性結果的發生；(3)能適用于早期診斷；(4)能預見到某些病人會發展成侵蝕性疾病(erosivedisease)(Autoi匪nityReviews2006，6，37-41;MEDICINE2006，34，441-4)。類風濕因子(rheumatoidfactor,RF)抗體是應用于ACR標準中的血清學檢測，被公認為是IgG分子上Fc結構域的直接抗體。但其對于類風濕關節炎的專一性也比較一般，為60%，靈敏度范圍可以達到60-80%。RF還可以在其它患有自身免疫疾病的病人中、患有感染性疾病的病人中以及3-5%健康人群中(其中10-30%的老年人)檢測到(AnnRheumDis2003，62，261-3)。抗BiP(p68)，抗Sa和抗環狀胍氨酸化蛋白抗體(APF，AKA，抗filaggrin，抗CCP)則對類風濕關節炎有更好的專一性。64X的類風濕關節炎病人能產生直接針對BiP的抗體，還有報道稱其對該疾病具有高度的專一性，目前沒有數據支持BiP在預測類風濕關節炎方面具有作用，而且這些報道的BiP抗體則需要等待進一步通過獨立的臨床研究來確認(ClinicaChimicaActa2004，350，17-34)。另有研究揭示Sa抗原對于類風濕關節炎的專一性可以高達92-99%，但其靈敏度則顯得一般，僅為30-40%(JRheumatol1994，21，1027-33;JRheumatol1999;26:7-13)。抗核周因子(antiperi皿clearfactor,APF)首次披露于1964年。經研究這些自身免疫抗體對類風濕關節炎具有專一性，并能通過以人頰粘膜細胞為抗原底物的免疫熒光法間接測得(AnnRheumDis1964;23，302-5)。1979年研究者描述了一種類風濕關節炎專一性角質蛋白抗體，它能直接抑制角質層上皮細胞角質化，并將這類抗體的名稱暫定為抗角質蛋白抗體(anti-keratinandtibody，AKA)(YoungBJetaIBMJ1979，2，97-9)。之后的研究證實了，雖然AKA和APF的發現是互相獨立的，但是兩者所直接對應的抗原是一致的(SebbagMetalJ.Clin.Invest1995,95,2672-9)。許多研究進一步表明AKA和APF具有許多共同的特性。Filaggrin(filamentaggregatingprotein)是一種互相交聯的角蛋白絲狀體，作用是形成非常堅固的細胞骨架結構，其也是AKA和APF的常見抗原(ClinA卯liedImmunolRev2004,4,239-62)。雖然AKA和APF對于類風濕關節炎具有專一性，但其缺陷也很突出。這兩種抗體的檢測靈敏度嚴重依賴于filaggrin的純化方法。實踐中，由于難以分離得到純的且胍基含量具有可重復性的抗原，再加上其檢測手段不簡便，以及熒光免疫需要耗費較大的工作量，從而使得實驗室間難以形成標準化，導致AKA和APF沒有成為類風濕關節炎檢測的主流方法(ClinAppliedImmunolRev2004，4，239-62)。基于filaggrin和profilaggrin是AKA和APF抗體革巴點的知識，人們合成了含有瓜氨酸的多肽以檢測類風濕關節炎血清中AKA和APF抗體的活性。由于瓜氨酸不是基本氨基酸而無法在蛋白質翻譯中加入，因此通常的方法是通過肽精氨酸脫亞胺酶(p印tidylargninedeiminine，PAD,EC3.5.3.15)催化精氨酸殘基脫氨基得到。根據這些事實，一些從filaggrin序列中衍生出來的精氨酸側鏈經修飾的，尤其是含有瓜氨酸的多肽被合成出來，并用于類風濕關節炎抗體的體外檢測(US6，858，43S)。在用酶聯免疫吸附(Enzyme-LinkedimmunosorbentAssay,ELISA)方法檢測實驗中，這一方法合成的含有瓜氨酸直線性多肽能從類風濕關節炎患者血清中檢測出抗瓜氨酸肽抗體，在保持高專一性(大于90%)的情況下，大大提高檢測的靈敏度(達到63%)。實驗還證明，只有含有瓜氨酸的多肽才能實現該反應，若將多肽中的瓜氨酸用其它氨基酸代替則完全沒有反應發生。這些結果表明，瓜氨酸部分是決定能被AKA和APF抗體識別的抗原決定因子(JClinInvest1998，101,273-81)。其它研究者發現將含有瓜氨酸的直線性多肽通過二硫鍵(S-S鍵)形成環形結構的方式能模擬類似P-轉角結構，從而模仿最初抗原決定簇的P-轉角結構，并可增加多肽-抗體的親和力(FASEBJ1995，9，37-42;MolImmunol1985，22，1255-64)。由此，一禾中環狀肽，艮卩第一代環瓜氨酸肽(thefirstgenerationcycliccitrullinatedpeptide,CCP1)被人工合成出來(SchellekensGAetalArthritisRheum2000，43，155-63)。研究者將一條由19個氨基酸殘基組成的瓜氨酸肽中兩個絲氨酸替換為半胱氨酸形成與|3-轉角具有相似結構的二硫鍵，得到人工合成CCP，并將CCP1與直線肽的檢測結果作了比較。結果顯示，采用CCP1為抗原的多肽用ELISA法檢測RA患者的抗CCP抗體，靈敏度較用直線性瓜氨酸肽為抗原有明顯提高，分別為68%和49%，二者專一性相似。在含有不同瓜氨酸多肽的反應模式中，類風濕關節炎血清檢測表現出巨大的可變性。類風濕關節炎患者的血清/血漿中除了filaggrin精氨酸殘基被瓜氨酸化外，Sa抗原、膠原蛋白(I和II型)、組蛋白、髓磷脂堿蛋白、纖維連接蛋白等也出現瓜氨酸化，并產生抗CCP抗體。深入研究表明，瓜氨酸化的自身抗原中并非所有精氨酸脫氨基轉化為瓜氨酸；已瓜氨酸化的瓜氨酸也不完全參與形成抗原表位，即產生抗CCP抗體。綜上，抗瓜氨酸抗體的產生與瓜氨酸密切相關，并且瓜氨酸的側翼序列對抗瓜氨酸抗體的產生起重要作用，這一事實暗示著瓜氨酸殘基的周邊氨基酸對于抗原表位(antigen印isode)具有重要作用，以及抗瓜氨酸化蛋白(如AKA和APF抗體)活性是多克隆反應(JClinInvest1998，101,273-81)。基于filaggrin的屬性，它被認為是模擬瓜氨酸抗原表位的天然庫藏(ClinAppliedImmunolRev2004，4，239-62)。第二代CCP(CCP2)檢測方法產生于2002年，通過將含有瓜氨酸的多肽庫與類風濕關節炎血清篩選得到與filaggrin無關的第二代CCP，其具有更有利于抗體檢測的表位(Reportonthe5thDresdensymposiumonautoantibodies.Lengerich，Germany:PabstSciencePublishers;2000.p.140-5)。將CCP1和CCP2經同一組病人測試后表明，CCP2不僅保持了較高專一性(96%)，而且其分析靈敏度也有顯著的提高(Ann.Rheum.Dis.2005，64，1510-2)。許多研究者在最近5年的研究證明，抗含瓜氨酸多肽的測試的靈敏度具有較高的可變性，范圍在40%-94%(Clin.ExpRheumatol.2005，23(Suppl39)，569-76;Ann.Rheum.Dis.2006，65，845-51)。CCP2在類風濕關節炎自身免疫抗體體外檢測中得到應用說明了在該領域的檢測抗原的篩選并不需要僅僅依賴filaggrin,也說明與filaggrin不同的結合表位能更有利于體外檢測。BizzaroN等人(ClinChem2007，53，1527-33)和LutteriL等人(ClinicaChimicaActa2007，386，76-81)分別針對現在市場上使用的第二代和第三代CCP試劑盒進行了比較，結果發現，伊諾瓦診斷(InovaDiagnostics)公司開發的三種檢測方法中，其CCP3試劑盒與使用CCP2為抗原的方法相比僅僅略有改善，各自的靈敏度分別為67%和64%。相反地，用于抗IgG的CCP3.0與即能檢測IgG又能檢測IgA的CCP3.1的檢測方法相比后發現，兩者竟然沒有絲毫差別。可見，同時檢測IgG和IgA抗體的方法并沒有象看上去那樣有顯著改進。他們的結論是由于測試的診斷試劑盒靈敏度可能與胍基化精氨酸殘基的位置和數量有關，而專一性則可能受到蛋白質或雜多肽序列的影響，因此，對此二者而言，抗原的種類顯得更為重要。兩者綜合考慮，實驗數據表明抗原的制備是決定測定方法優劣的最重要的可變因素。LutteriL等人(ClinicaChimicaActa2007，386，76-81)的研究還發現了抗CCP的另一個價值，他們指出，IgM-RF是最靈敏的標記，能在77.9%的類風濕關節炎患者中發現。必須注意的是ACR標準中的RF，其類風濕關節炎診斷中靈敏度不能直接與那些沒有包括在診斷標準中的其它方法相比較。IgM-RF被認為在疾病專一性方面略有欠缺。使用IgM-RF檢測類風濕關節炎患者，其中有13-19%的人為RF陰性，與之相比，當這些患者使用抗CCP方法檢測時均為陽性。類風濕關節炎的遺傳因素會影響瓜氨酸化蛋白的出現和產生，也會影響針對這些修飾蛋白的抗體產物(ClinicaChimicaActa2004，350，17-34)。一系列相關研究表明，類風濕關節炎與某些HLA-DR等位基因有密切聯系，尤其是HLA-DRB1柳401和HLA-DRBl*0404(Celll996，85，307-10)。這不同地區的人群中，這些等位基因也略有不同。DRB1*0401主要出現在北歐和北美地區的人群中，有證據表明該基因與類風濕關節炎所導致的"特大關節"表征(extraarticularmanifestations)有聯系，在DRB1*0401/DRB1*0404雜合基因型中尤為突出。DRB1*0403、DRB1*0406和DRB1*0407與DRB1*0401、*0404或*0101基因組合后會增加類風濕關節炎病情的發展可能。DRB1*0404與DRB1*0408只要存在于白色人種中。DRB1*0405很少在北歐人群中，但在亞洲和還地中海沿岸國家的人群中極其普遍。DRB1柳101主要存在于北歐和北美人群中。美洲印第安人群中則為DRB1*1402和*1406(HumImmuno2000，61，1254-1261)。雖然這些與類風濕關節炎相關的基因在各地區人群中各有不同，但研究發現在DRB1的第三高度可變區(HV3)具有共享表位(shared印itope，SE)，在70-74位氨基酸殘基都為QKRAA、QRRAA或RRRAA(ClinicaChimicaActa2004,350，17-34)。將一群有幾個共享表位基因型的類風濕關節炎患者與具有抗CCP2抗體的患者比較研究表明，一種共享表位等位基因與抗CCP2抗體的產生具有密切的內在聯系(ArthritisRheum2000，50，2113-21;ArthritisResTher2004，6，R303-8)。經證實，這一關聯是由于MHC分子共享表位13鏈的70-74位氨基酸殘基(Q/R，K/R，R，A，A)形成第4個錨定袋(P4)，其與電中性或負電荷氨基酸具有高度親和性(JImmuno2003，171,538-541)。當帶正電荷精氨酸在PAD酶作用下轉換成電中性的瓜氨酸后，得到的翻譯后修飾蛋白/多肽親和力遠遠大于精氨酸與P4的親和力，并能夠激活CD4+T細胞，這些"瓜氨酸特異T細胞"可有助于抗瓜氨酸蛋白(多肽)抗體的產生(JImmuno2003，171，538-541;ArthritisRhe咖1987，30，1205-13;Rhe咖DisClinNorthAm1992，18，741-59;ArthritisRhe咖2005，52，1063-68)。這些結果表明具有共享表位的DBR1等位基因能激活類風濕關節炎患者自身免疫反應。
發明內容本發明的一個目的在于提供一種與免疫抗體相結合的多肽。本發明的另一個目的在于提供一種與類風濕關節炎自身免疫抗體相結合的多肽。本發明的又一個目的在于提供一種既能與類風濕關節炎自身免疫抗體相結合的多肽，同時該肽還能與HLA-DR具有高親和力。本發明的再一個目的在于提供一種用于類風濕關節炎疾病自身免疫抗體的體外檢測的多肽。本發明所述的多肽包含有如下氨基酸序列His_Gln_Cys_Xaal_Xaa2_Phe_Xaa3_Xaa4_Xaa5_Xaa6_Xaa7_Xaa8_Xaa9_Xaal0_Xaall-Cys-Gly，其中，Xaal為His或Ala;Xaa2為Gin或Arg;Xaa3為Arg或Gin;Xaa4為Phe或Met;Xaa5為Arg;Xaa6為Gly或His;Xaa7為Arg;Xaa8為Ser或Arg;Xaa9為Arg或Leu;XaalO為Ala或lie;Xaall為Ala或Arg，其中至少有一個精氨酸被修飾。進一步地說，所述的多肽具體包含有如下氨基酸序列His_Gln_Cys_Xaal_Xaa2_Phe_Xaa3_Xaa4_Xaa5_Xaa6_Xaa7_Xaa8_Xaa9_Xaal0_Xaall-Cys-Gly，其中，Xaal為His或Ala;Xaa2為Gin或Arg;Xaa3為Arg或Gin;Xaa4為Phe或Met;Xaa5為mArg(修飾的精氨酸)或Arg;Xaa6為Gly或His;Xaa7為mArg;Xaa8為Ser或Arg;Xaa9為Arg或Leu;XaalO為Ala或lie;Xaall為Ala或Arg。更進一步地說，所述的多肽包含如下具體氨基酸序列如下His_Gln_Cys_Xaal_Xaa2_Phe_Xaa3_Xaa4_Xaa5_Xaa6_Xaa7_Xaa8_Xaa9_Xaal0_Xaall-Cys-Gly，其中，Xaal為His或Ala;Xaa2為Gin或Arg;Xaa3為Arg或Gin;Xaa4為Phe或Met;Xaa5為mArg(修飾的精氨酸)或Arg;Xaa6為Gly或His;Xaa7為mArg;Xaa8為Ser或Arg;Xaa9為Arg或Leu;XaalO為Ala或lie;Xaall為Ala或Arg。進一步地說，所述的mArg為側鏈修飾的Arg，具有通式(I)所述的結構。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式I其中Gl為0、NH或CH2;G2為NH2、CH3、NHCH3或N(CH3)2;G3為0、NH、NHCH3、NHCH3;n為2、3或4;其中當Gl為NH，G2為NH2時，G3不為NH。更進一步地說，所述的mArg為瓜氨酸(Cit)，即當Gl為NH，G2為NH2，G3為O，及n為3。進一步地說，所述多肽能與自身免疫抗體相結合，形成抗原_抗體復合物(Complex)。進一步地說，所述多肽能與HLA-DR分子具有高親和力，與HLA-DR相結合形成HLA-DR-多肽復合物。進一步地說，所述的多肽是通過序列中的不相鄰的兩個Cys之間形成二硫鍵。所形成的二硫鍵能使該多肽具有環狀結構并能模擬P-轉角結構，使得該多肽不僅具有與HLA-DR分子具有高親和力，與HLA-DR相結合形成HLA-DR-多肽復合物；還能與抗CCP抗體高效結合，形成抗原_抗體復合物。具體地說，所述多肽的包含的氨基酸序列為SEQIDNo1_261。進一步地說，所述多肽的包含氨基酸序列為His-Gln-Cys-His-Gln-Phe-Arg-Phe-mArg-Gly-mArg-Ser-Arg-Ala-Ala-Cys-Gly，其第三位Cys與第十六位Cys之間形成二硫鍵。具體地說，所述的多肽為SEQ.IDNo1_118，其第三位Cys與第十六位Cys之間形成二硫鍵。進一步地說，所述多肽的包含氨基酸序列為His-Gln-Cys-Ala-Arg-Phe-Gln-Met-Arg-His-mArg-Arg-Leu-Ile-Arg-Cys-Gly，其第三位Cys與第十六位Cys之間形成二硫鍵。具體地說，所述的多肽為SEQ.IDNo120-261，其第三位Cys與第十六位Cys之間形成二硫鍵。本發明所述的多肽為通過化學方法直接合成或先通過化學合成或基因工程方法，即將從表達載體中分離純化得到的的多肽再經過修飾精氨酸側鏈的步驟得到。具體地說，所述的多肽通過化學方法直接合成，或先通過化學方法合成后，再由PAD酶修飾精氨酸側鏈得到。本發明所述的多肽能與類風濕關節炎自身免疫抗體相結合。進一步地說，所述的多肽與類風濕關節炎自身免疫抗體相結合的專一性大于90%。更進一步的，所述的多肽與類風濕關節炎自身免疫抗體相結合的專一性大于95%。進一步地說，所述的多肽對類風濕關節炎自身免疫抗體的靈敏度大于70%。更進一步的，所述的多肽對類風濕關節炎自身免疫抗體的靈敏度大于75%。本發明所述的多肽對HLA-DR具有高親和力，與HLA-DR相結合形成HLA-DR-多肽復合物。本發明所述的多肽能應用于類風濕關節炎疾病自身免疫抗體的體外檢測。本發明所述的類風濕關節炎疾病自身免疫抗體的體外檢測的應用，其一般方法為將待測血清(serums)與包含有上述的多肽(即抗原)試劑混合，檢測所述多肽與血清中抗體所形成的復合物。檢測結果呈陽性表明，該血清中具有類風濕關節炎疾病自身免疫抗體。具體地說，所述的體外檢測中應用為ELISA檢測。所述應用于ELISA檢測方法中的多肽，具體選擇經生物素標記的多肽，其能與親和素或鏈霉親和素非共價結合。所述的親和素(Avidin)是一種相對分子質量為68，OOODa，pl為10.5的一種堿性糖蛋白，又稱卵白素，在雞蛋清中含量比較豐富，一般從蛋白清中提取。所述的鏈霉親和素(Str印tavidin)是一種從鏈霉菌(Str印tomycesavidinii)培養物中提取的蛋白質，相對分子質量60，000Da，不具有糖鏈。其特性與親和素一樣，也具有4個生物素結合位點，與生物素具有高親和力。所述的多肽與生物素標記相結合的方法可以通過先由固相合成或基因工程表達并純化，所得多肽再與生物素連接并純化(如申請號為200310108264.0中國發明專利所公開的技術方案)。所述的多肽與生物素標記相結合的方法還可以在多肽的固相合成過程中先與生物素連接再純化的方式(P印t.Res.1989,2，189-194)。具體地說，所述的結合有生物素的多肽，其上生物素與多肽的N末端相結合。所述的ELISA檢測方法具體的實驗步驟可以參見US6，858，438中關于ELISA檢測的相應部分。其基本原理是多肽(抗原)包被在酶標板表面，將稀釋后的待檢血清/血漿和對照物加入反應板孔中，如果被檢血清/血漿中存在抗CCP抗體，經溫育后，則血清/血漿中特異性抗體與反應板孔中的CCP抗原多肽結合，形成固相抗原_抗體復合物，洗去未結合的血清/血漿中其它成分，加入酶標記的抗人IgG抗體，溫育，固相CCP抗原(多肽)結合的抗CCP抗體再與酶標記的抗人IgG抗體結合，洗去未結合的酶標記抗體成分，加入酶底物，并被催化成為有色產物，最后加入終止液終止反應。根據試劑盒內的對照物，可對抗CCP抗體進行定量或定性測定。本發明所述的抗人IgG抗體為辣根過氧化物酶(horseradishperoxidase，HRP)標記的抗人IgG抗體其具體配制方式為，取20iiL儲存液，加800ml抗體稀釋液作1:40000稀釋，混勻，分裝標準小瓶，每瓶15ml，28t:下保存。其中HRP標記的抗人IgG抗體底物A配制方式為稱取檸檬酸17.9g和Na2HP0412204.67g溶解于400ml去離子水中，然后緩慢加入30%H202330yL，攪拌均勻后，加水至500ml，28。C下保存。其中HRP標記的抗人IgG抗體底物B配制方式為稱取四甲基聯苯氨(tetramethylbenzidine,TMB)O.lg于100ml去離子水中，加入二甲基亞砜(DMSO)2.5ml，在攪拌的同時，緩慢加入0.5ml6MHCL，直至完全溶解，最后加水至500ml，28t:下保存。其中HRP標記的抗人IgG抗體底物反應終止液的配制方式分別量取55ml98%H2S04和去離子水445ml，然后將濃硫酸緩慢加入到去離子水中，混勻，28t:下保存。酶標儀測定波長設定在450nm，30分鐘內測定各孔0D45。值。本發明所述的多肽，其上序列至少有一精氨酸側鏈經修飾后呈現電中性或電負性，并優先選擇瓜氨酸。通過序列上兩個不相鄰的半胱氨酸側鏈巰基形成二硫鍵的方式，產生環狀的多肽。這類多肽不僅能與類風濕關節炎自身免疫抗體相結合，同時還能對HLA-DR具有高親和力。經過實驗驗證，該類多肽與類風濕關節炎自身免疫抗體相結合的專一性大于95%，對類風濕關節炎自身免疫抗體的檢測靈敏度大于75%。與市場上銷售的同類產品相比，其靈敏度得到顯著提高，更有利于類風濕關節炎自身免疫抗體的體外檢測。圖1:RP-HPLC檢測的多肽1純度色譜圖，橫軸表示時間，單位分鐘(min)，縱軸表示電壓，單位毫伏(mv);圖2:RP-HPLC檢測的多肽2純度色譜圖；圖3:ESI檢測的多肽1質譜圖，橫軸表示質/核比(m/z);圖4:ESI檢測的多肽2質譜圖。圖5:RP-HPLC檢測的生物素_多肽1純度色譜圖；圖6:RP-HPLC檢測的生物素_多肽2純度色譜圖；圖7:ESI檢測的生物素_多肽1質譜圖；圖8:ESI檢測的生物素_多肽2質譜圖。具體實施例方式以下結合附圖詳細描述本發明的技術方案。本發明實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的精神和范圍，其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍中。本發明所用的試劑若未明確指明，則均購自西格瑪_奧德里奇(Sigma-Aldrich)。實施例1多肽的合成多肽采用Fmoc化學方法，通過固相合成技術合成。該方法的具體步驟參見Eur.J.Immunol.1994，24，3188-3193;J.Org.Chem.1972，37，3404-3409;黃惟德，陳常慶多肽合成，北京科學出版社，1985。二硫鍵的形成方法及其步驟可以參見文獻黃惟德，陳常慶多肽合成，北京科學出片反社，1985，p85;MichaelW.PenningtonPeptideSynthesisProtocols(MethodsinMolecularBiology)，HumanaPress,1994，p91_169通過上述步驟，合成多肽的具體序列為多肽1:His-Glu-Cys-His-Glu-Phe-Arg-Phe-Cit-Gly-Cit-Ser-Arg-Ala-Ala-Cys-Glu(SEQIDNo1)，其上第三位和第十六位Cys通過巰基形成二硫鍵，并使多肽形成環狀結構，并能模擬P-轉角結構。多肽2:His_Glu_Cys_Ala_Arg_Phe_Glu_Met_Arg_His_Cit_Arg_Leu_Ile_Arg_Cys-Glu(SEQIDNo119)，其上第三位和第十六位Cys通過巰基形成二硫鍵，并使多肽形成環狀結構，并能模擬P-轉角結構。實施例2多肽的純化先將蛋白質或多肽末端的保護基在二甲基酰胺(DMF)溶劑中脫保護，中和。再用氟化氫將多肽從合成樹脂上切下，得到的粗產物經過反相色譜C18或C8柱(如5ym，250X4.6mm)，以流動相A(0.1%(v/v)三氟乙酸乙腈溶液)和流動相B(0.1%(v/v)三氟乙酸水溶液)為梯度洗脫溶劑。在45分鐘內，流動相A占A、B兩相總體積0X(v/v)變化到100%(v/v)收集得到目標多肽，通過脫鹽色譜柱(GEHealthcare)或旋轉蒸發去除有機溶劑，目標多肽可以通過LC-MS連用或將收集得到的多肽直接進樣的方式通過ESI質譜得到的分子量來確定。(參見中國分析化學2002,30，1126-9)實施例3多肽的純度與分子量檢測上述合成出的多肽1和多肽2分別通過反相色譜(RP-HPLC)測定，其具體方法為0089]4.6X250mm5iimC18分析柱(Kromasil);0090]流動相A為三氣乙酸(trifluoroacetic，TFA)力口入100%乙月青(acetonitrile，ACN)中，使得TFA濃度為0.1%(v/v);0091]流動相B為TFA加入100%水中，使得TFA濃度為0.1%(v/v);0092]流速為1.Oml/min;0093]檢測波長為220nm;0094]洗脫梯度以流動相A占A、B兩項總體積15%(v/v)的比例平衡，進樣后，采用線生梯度洗脫(GradientElution)，在25分鐘內流動相A占A、B兩項總體積從15%(v/v)改變至50%(v/v)的比例，之后以100%(v/v)流動相A平衡5分鐘。0095]多肽1的保留時間(RetentionTime)為12.5(圖1)，其純度大于95%。0096]多肽2的保留時間(RetentionTime)為13.2(圖2)，其純度大于95%。0097]通過ESI質譜分別測定多肽1(圖3)和多肽2的分子量(圖4)，其具體條件為0098]質譜(Probe)ESI0099]質譜電壓(Probebias)+4.5kv0100]噴霧器流速(NebulizerGasFlow)1.5L/min0101]檢領[J器(Detector)1.5kv0102]樣品電離化裝置(CDL)-20.0v0103]流動相流速(T.Flow)0.2ml/min0104]CDL溫度(CDLTemp)250°C0105]緩沖液濃度(B.cone)50%H20，50%ACN0106]加熱塊溫度(BlockTemp)200°C0107]多肽1分子量為2017.26Da;多肽2分子量為2167.59Da。0108]實施例4多肽的生物素標記0109]生物素-多肽l(SEQIDNo1)和生物素-多肽2(SEQIDNo119)均采用在固相合成過程中先與生物素連接再純化的方式分別進行，其具體方式參見Deibel，M.R.，Jr.，Lobl，T.J.andYem，A.W.，Atechniqueforrapidpurificationoflowyieldproducts:Biotinylationofchemicallysynthesizedproteinson_resin.P印t.Res.1989，2，189-194。當生物素通過縮合劑在多肽合成時直接縮合后，使用Kaisertest檢測縮合反應是否完全。該反應的詳細說明請參見Sigma-Aldrich60017產品說明(60017DataSheet)，該方法可不僅應用于定性(AnalyticalBiochemistry1970，34，595)，還能進行定量(AnalyticalBiochemistry1981,117,147)檢測。通過實施例1公開的二硫鍵形成方法，在多肽第三位和第十六位Cys通過巰基形成二硫鍵，并使多肽形成環狀結構。實施例5多肽與生物素結合后的分離和純化在樹脂上進行生物素標記。首先，蛋白質或多肽末端在二甲基酰胺(DMF)溶劑中脫保護，中和；然后與N-羥基琥珀酰亞胺生物素反應(即生物素化)，反應條件為45°C24小時；再用氟化氫將標記有生物素的多肽切下，得到的粗產物經過親和素偶聯瓊脂的親和層析柱(GEHealthcare)，用磷酸鹽緩沖液洗滌，去除未結合的成分，最后用0.1M的甘氨酸溶液(PH2.0)洗脫，得到生物素化的蛋白質或多肽。實施例6多肽(SEQ.IDNo2-118，SEQ.IDNo120-261)的合成與生物素標記如實施例1的同樣方法可以得到環形多肽(SEQ.IDNo2-118，SEQ.IDNo120-261)。如實施例4的同樣方法可以得到經生物素標記的多肽(SEQ.IDNo2_118，SEQ.IDNo120-261)。實施例7生物素-多肽的純度與分子量檢測上述合成出的環形生物素_多肽1和環形生物素_多肽2分別通過反相色譜(RP-HPLC)測定，其具體方法為4.6X250mm5iimC18分析柱(Kromasil);流動相A為三氣乙酸(trifluoroacetic，TFA)力口入100%乙月青(acetonitrile，ACN)中，使得TFA濃度為0.1%(v/v);流動相B為TFA加入100%水中，使得TFA濃度為0.1%(v/v);流速為1.0ml/min;檢測波長為220nm;洗脫梯度以流動相A占A、B兩項總體積15%(v/v)的比例平衡，進樣后，采用線性梯度洗脫(GradientElution)，在25分鐘內流動相A占A、B兩項總體積從15%(v/v)改變至50%(v/v)的比例，之后以100%(v/v)流動相A平衡5分鐘。環形生物素-多肽1的保留時間(RetentionTime)為8.4(圖1)，其純度大于95%。95%。根據峰值和其所帶的電荷來計算，生物素_多肽1實測分子量為，748.80峰值的[M+3H+]3+，計算為748.80X3-3=2243.40Da;生物素_多肽2中實測分子量為，599.20峰值的[M+4H+]4+，計算為599.20X4-4=2392.80Da。該數值與生物素_多肽1(Mw=2243.56Da)和生物素-多肽2(Mw=2393.86Da)的理論分子量一致。實施例8類風濕關節炎抗體的體外檢測使用ELISA方法檢測類風濕關節炎患者的血清中自身免疫抗體，具體的實驗步驟環形生物素_多肽2的保留時間(RetentionTime)為13.5(圖2)，其純度大于通過ESI質譜分別測定多肽1和多肽2的分子量，其具體條件為質譜(Probe)質譜電壓(Probebias)噴霧器流速(NebulizerGasFlow)檢領lj器(Detector)樣品電離化裝置(CDL)流動相流速(T.Flow)CDL溫度(CDLTemp)緩沖液濃度(B.cone)加熱塊溫度(BlockTemp)ESI+4.5kv1.5!Vmin1.5kv-20.0v0.2ml/min250°C50%H20，50%ACN200°C可以參見US6，858，438中關于ELISA檢測的相應部分。其基本原理是多肽(抗原)包被在酶標板表面，將稀釋后的待檢血清/血漿和對照物加入反應板孔中，如果被檢血清/血漿中存在抗CCP抗體，經溫育后，則血清/血漿中特異性抗體與反應板孔中的CCP抗原多肽結合，形成固相抗原_抗體復合物，洗去未結合的血清/血漿中其它成分，加入酶標記的抗人IgG抗體，溫育，固相CCP抗原(多肽)結合的抗CCP抗體再與酶標記的抗人IgG抗體結合，洗去未結合的酶標記抗體成分，加入酶底物，并被催化成為有色產物，最后加入終止液終止反應。根據試劑盒內的對照物，可對抗CCP抗體進行定量或定性測定。本發明所述的抗人IgG抗體為HRP標記的兔抗人IgG抗體采購于武漢博士德生物工程有限公司(貨號BA1070)。其具體配制方式為，取20iiL儲存液，加800ml抗體稀釋液作1:40000稀釋，混勻，分裝標準小瓶，每瓶15ml，28"C下保存。抗體稀釋液購自Pierce公司(貨號37552)。HRP標記的抗人IgG抗體底物A配制稱取檸檬酸17.9g和Na2HP0412204.67g溶解于400ml去離子水中，然后緩慢加入30%H202330iiL，攪拌均勻后，加水至500ml，2『C下保存。HRP標記的抗人IgG抗體底物B配制稱取四甲基聯苯氨(tetramethylbenzidine，TMB)O.lg于100ml去離子水中，加入二甲基亞砜(DMSO)2.5ml，在攪拌的同時，緩慢加入O.5ml6MHCl，直至完全溶解，最后加水至500m1，28t:下保存。HRP標記的抗人IgG抗體底物反應終止液的配制分別量取55ml98%112504和去離子水445ml，然后將濃硫酸緩慢加入到去離子水中，混勻，28t:下保存。酶標儀測定波長設定在450nm，30分鐘內測定各孔0D45。值。將實施例1中合成的兩種環形多肽分別與類風濕關節炎患者血清進行實驗。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將實施例1中合成的兩種環形多肽分別與非類風濕關節炎患者血清進行實驗,<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>多肽1專一性=真陰性/(真陰性+假陽性)=151/156=96.79%多肽1專一性=真陰性/(真陰性+假陽性)=149/156=95.51%實施例9生物素標記多肽用于類風濕關節炎抗體的體外檢測加有0.05%(v/v)Tween-20的pH7.4磷酸緩沖鹽溶液(PBST)稀釋鏈霉親和素，使其濃度為5iig/ml。然后加入到酶標板各孔中，4t:過夜，取出酶標板，去除包被液，用pH7.4的PBST溶液洗2次，然后加入PBST稀釋的生物素標記的多肽，室溫孵育1小時(在脫色搖床上混勻)，洗板，備用。將稀釋后的待檢血清/血槳和對照物加入反應板孔中，如果被檢血清/血槳中存在抗CCP抗體，經溫育后，則血清/血漿中特異性抗體與反應板孔中的CCP抗原多肽結合，形成固相抗原_抗體復合物，洗去未結合的血清/血漿中其它成分，加入酶標記的抗人IgG抗體，溫育，固相CCP抗原(多肽)結合的抗CCP抗體再與酶標記的抗人IgG抗體結合，洗去未結合的酶標記抗體成分，加入酶底物，并被催化成為有色產物，最后加入終止液終止反應。根據試劑盒內的對照物，可對抗CCP抗體進行定量或定性測定。后續操作及所用試劑與實施例8記載相一致。將使用實施例1和4中公開的方法合成的兩種環形生物素_多肽(生物素_多肽1和生物素_多肽2)分別與類風濕關節炎患者血清進行實驗。生物素一多肽1生物素一多肽2(SEQIDNol)(SEQIDNo119)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將使用實施例1和4中公開的方法合成的兩種環形生物素_多肽分別與非類風濕關節炎患者血清進行實驗。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>多肽1專一性=真陰性/(真陰性+假陽性)=91/95=95.8%多肽1專一性=真陰性/(真陰性+假陽性)=94/95=98.9%序列表〈110〉上海榮盛生物藥業有限公司〈120〉與免疫抗體相結合的多肽及其應用〈130>0811448〈160>261〈170〉Patentlnversion3.3〈210>SEQIDNo1〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>1HisGinCysHisGinPheArgPheXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo2〈211〉17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>2HisGinCysAlaGinPheArgPheXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo3〈211>17<212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>3HisGinCysHisArgPheArgPheXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210〉SEQIDNo4〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>4HisGinCysHisGinPheGinPheXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo5〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>5HisGinCysHisGinPheArgMetXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo6〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>6HisGinCysHisGinPheArgPheXaaHisXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo7〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>7HisGinCysHisGinPheArgPheXaaGlyXaaArgArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo8〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>8HisGinCysHisGinPheArgPheXaaGlyXaaSerLeuAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo9〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>9HisGinCysHisGinPheArgPheXaaGlyXaaSerArglieAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo10〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400〉10HisGinCysHisGinPheArgPheXaaGlyXaaSerArgAlaArgCys151015Gly〈210>SEQIDNo11〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸<400>11HisGinCysAlaArgPheArgPheXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNol2〈211>17〈212>PRT<213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>12HisGinCysHisGinPheGinMetXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo13〈211>17〈212〉PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>13HisGinCysHisGinPheArgPheXaaGlyXaaArgLeuAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo14〈211>17<212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>14HisGinCysHisGinPheArgPheXaaGlyXaaSerArglieArgCys151015Gly〈210>SEQIDNo15<211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400〉15HisGinCysHisGinPheArgPheXaaHisXaaArgArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo16〈211〉17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400〉16HisGinCysHisGinPheArgPheXaaGlyXaaSerLeulieAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo17〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>17HisGinCysAlaGinPheGinPheXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo18〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>18HisGinCysAlaGinPheArgMetXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly<210>SEQIDNo19〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400〉19HisGinCysAlaGinPheArgPheXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo20〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>20HisGinCysAlaGinPheArgPheXaaHisXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo21〈211〉17〈212>PRT<213>人工合成<223>Xaa為瓜氨酸〈400〉21HisGinCysAlaGinPheArgPheXaaGlyXaaArgArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo22〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>22HisGinCysAlaGinPheArgPheXaaGlyXaaSerLeuAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo23〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>23HisGinCysAlaGinPheArgPheXaaGlyXaaSerArglieAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo24〈211>17<212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>24HisGinCysAlaGinPheArgPheXaaGlyXaaSerArgAlaArgCys151015Gly〈210>SEQIDNo25〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸<400〉25HisGinCysHisArgPheGluPheXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo26〈211>17〈212〉PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>26HisGinCysHisArgPheArgMetXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo27〈211〉17〈212>PRT<213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>27HisGinCysHisArgPheArgPheXaaHisXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo28〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>28HisGinCysHisArgPheArgPheXaaGlyXaaArgArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo29〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>29HisGinCysHisArgPheArgPheXaaGlyXaaSerArgLeuAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo30〈211>17〈212>PRT<213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>30HisGinCysHisArgPheArgPheXaaGlyXaaSerArgAlalieCys151015Gly〈210>SEQIDNo31〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>31HisGinCysHisGinPheGinPheXaaHisXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo32〈211〉17〈212>PRT<213>人工合成<223>Xaa為瓜氨酸〈400>32HisGinCysHisGinPheGinPheXaaGlyXaaArgArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo33〈211〉17<212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>33HisGinCysHisGinPheGinPheXaaGlyXaaSerLeuAlaAlaCys151015Gly<210>SEQIDNo34〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>34HisGinCysHisGinPheGinPheXaaGlyXaaSerArglieAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo35〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>35HisGinCysHisGin15Gly〈210>SEQIDNo36〈211>17〈212〉PRT〈213>人工合成<223>Xaa為瓜氨酸〈400>36HisGinCysHisGin15Gly〈210>SEQIDNo37〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>37HisGinCysHisGin15Gly〈210>SEQIDNo38<211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>38HisGinCysHisGin15Gly〈210>SEQIDNo39〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400〉391015101510151015HisGinCysHisGinPheArgMetXaaGlyXaaSerArglieAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo40〈211〉17〈212>PRT<213>人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>40HisGinCysHisGinPheArgMetXaaGlyXaaSerArgAlaArgCys151015Gly〈210>SEQIDNo41〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>41HisGinCysAlaArgPheGinPheXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo42〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>42HisGinCysAlaArgPheArgMetXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo43〈211>17〈212>PRT<213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>43HisGinCysAlaArgPheArgPheXaaHisXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210〉SEQIDNo44〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>44HisGinCysAlaArgPheArgPheXaaGlyXaaArgArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo45〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成<223>Xaa為瓜氨酸〈400>45HisGinCysAlaArgPheArgPheXaaGlyXaaSerLeuAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo46〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>46HisGinCysAlaArgPheArgPheXaaGlyXaaSerArglieAlaCys151015Gly〈210〉SEQIDNo47〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>47HisGinCysAlaArgPheArgPheXaaGlyXaaSerArgAlaArgCys151015Gly〈210>SEQIDNo48〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>48HisGinCysAlaGinPheGinMetXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly<210>SEQIDNo49〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>49HisGinCysHisArgPheGinMetXaaGlyXaaSerArgAlaAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo50〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>50HisGinCysHisGinPheGinMetXaaHisXaaSerArgAlaAlaCys15101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3〉Xaa為瓜氨酸〈400>188HisGinCysHisArgPheGinPheArgGlyXaaArgLeulieArgCys[1854]151015Gly〈210>SEQIDNo189<211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>189HisGinCysAlaGinPheGinPheArgGlyXaaArgLeulieArgCys[1863]151015Gly〈210>SEQIDNo190〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸[腳]〈400〉190HisGinCysAlaArgPheGinPheArgGlyXaaSerLeulieArgCys[1872]151015Gly〈210>SEQIDNo191〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>191HisGinCysAlaArgPheGinPheArgGlyXaaArgArglieArgCys[翻]151015Gly〈210>SEQIDNo192〈211>17〈212〉PRT[1886]〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>192HisGinCysAlaArgPheGinPheArgGlyXaaArgLeuAlaArgCys[1890]151015Gly<210>SEQIDNo193〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>193HisGinCysAlaArgPheGinPheArgGlyXaaArgLeulieAlaCys[1899]151015Gly〈210>SEQIDNo194〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400〉1HisGinCysHisArgPheGinMetArgGlyXaaSerLeulieArgCys[1908]151015Gly〈210>SEQIDNo195〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>195HisGinCysAlaGinPheGinMetArgGlyXaaSerLeulieArgCys[1917]151015Gly<210>SEQIDNo196〈211〉17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>196[1925]HisGinCysAlaArgPheArgMetArgGlyXaaSerLeulieArgCys[1926]151015Gly〈210>SEQIDNo197〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>197HisGinCysAlaArgPheGinMetArgGlyXaaSerArglieArgCys[1935]151015Gly〈210>SEQIDNo198〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>198HisGinCysAlaArgPheGinMetArgGlyXaaSerLeuAlaArgCys[1944]151015Gly〈210>SEQIDNo199〈211>17[簡]〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸<400〉199HisGinCysAlaArgPheGinMetArgGlyXaaSerLeulieAlaCys[1953]151015Gly〈210>SEQIDNo200〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>200HisGinCysHisArgPheGinMetArgHisXaaSerArglieArgCys[1962]151015Gly[1964]〈210〉SEQIDNo201〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>201HisGinCysAlaGinPheGinMetArgHisXaaSerArglieArgCys[1971]151015Gly〈210>SEQIDNo202〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>202HisGinCysAlaArgPheArgMetArgHisXaaSerArglieArgCys[1980]151015Gly〈210>SEQIDNo203〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>203HisGinCysAlaArgPheGinPheArgHisXaaSerArglieArgCys[1989]151015Gly〈210〉SEQIDNo204〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>204HisGinCysAlaArgPheGinMetArgHisXaaSerArgAlaArgCys[1998]151015Gly〈210>SEQIDNo205〈211>17〈212>PRT[2003]〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>205HisGinCysAlaArgPheGinMetArgHisXaaSerArglieAlaCys[2007]151015Gly〈210>SEQIDNo206〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>206HisGinCysAlaArgPheGinMetArgHisXaaArgArgAlaAlaCys[2016]151015Gly〈210>SEQIDNo207〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>207HisGinCysHisArgPheGinMetArgHisXaaArgArgAlaArgCys[2025]151015Gly〈210>SEQIDNo208〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>208HisGinCysAlaGinPheGinMetArgHisXaaArgArgAlaArgCys[2034]151015Gly〈210>SEQIDNo209〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>209[2042]HisGinCysAlaArgPheArgMetArgHisXaaArgArgAlaArgCys[2043]151015Gly〈210>SEQIDNo210〈211〉17〈212>PRT<213>人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>210HisGinCysAlaArgPheGinPheArgHisXaaArgArgAlaArgCys[2052]151015Gly〈210>SEQIDNo211〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>211HisGinCysAlaArgPheGinMetArgHisSerArgArgAlaArgCys[2061]151015Gly〈210>SEQIDNo212〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>212HisGinCysHisArgPheGinMetArgHisXaaArgLeuAlaAlaCys[2070]151015Gly〈210>SEQIDNo213〈211>17〈212>PRT<213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>213HisGinCysAlaGinPheGinMetArgHisXaaArgLeuAlaAlaCys[2079]151015Gly[2081]〈210>SEQIDNo214〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>214HisGinCysAlaArgPheArgMetArgHisXaaArgLeuAlaAlaCys[2088]151015Gly〈210>SEQIDNo215〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>215HisGinCysAlaArgPheGinPheArgHisXaaArgLeuAlaAlaCys[2097]151015Gly〈210>SEQIDNo216〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>216HisGinCysAlaArgPheGinMetArgGlyXaaArgLeuAlaAlaCys[2106]151015Gly〈210>SEQIDNo217〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>217HisGinCysAlaArgPheGinMetArgHisXaaSerLeuAlaAlaCys[2115]151015Gly〈210>SEQIDNo218〈211>17〈212>PRT[2120]〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>218HisGinCysHisGinPheArgPheArgHisXaaArgLeulieArgCys[2124]151015Gly〈210>SEQIDNo219〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>219HisGinCysHisGinPheArgMetArgGlyXaaArgLeulieArgCys[2133]151015Gly〈210>SEQIDNo220〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>220HisGinCysHisGinPheArgMetArgHisXaaSerLeulieArgCys[2142]151015Gly〈210>SEQIDNo221〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>221HisGinCysHisGinPheArgMetArgHisXaaArgArglieArgCys[2151]151015Gly〈210>SEQIDNo222〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>222:2159]HisGinCysHisGinPheArgMetArgHisXaaArgLeuAlaArgCys:2160]151015:2161]Gly:2162]<210>SEQIDNo223:2163]〈211>17:2164]〈212>PRT:2165]〈213>人工合成:2166]〈223〉Xaa為瓜氨酸:2167]〈400〉223:2168]HisGinCysHisGinPheArgMetArgHisXaaArgLeulieAlaCys:2169]151015:2170]Gly:2171]〈210>SEQIDNo224:2172]〈211>17:2173]〈212>PRT:2174]〈213>人工合成:2175]〈223〉Xaa為瓜氨酸:2176]〈400>224:2177]HisGinCysAlaGinPheArgPheArgGlyXaaArgLeulieArgCys:2178]151015:2179]Gly:2180]〈210>SEQIDNo225:2181]〈211>17:2182]〈212〉PRT:2183]〈213>人工合成:2184]〈223〉Xaa為瓜氨酸:2185]〈400>225:2186]HisGinCysAlaGinPheArgPheArgHisXaaSerLeulieArgCys:2187]151015:2188]Gly:2189]〈210>SEQIDNo226:2190]〈211〉17:2191]〈212>PRT:2192]〈213>人工合成:2193]〈223〉Xaa為瓜氨酸:2194]〈400>226:2195]HisGinCysAlaGinPheArgPheArgHisXaaArgArglieArgCys:2196]151015:2197]Gly[2198]〈210>SEQIDNo227〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>227HisGinCysAlaGinPheArgPheArgHisXaaArgLeuAlaArgCys[2205]151015Gly〈210>SEQIDNo228〈211〉17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>228HisGinCysAlaGinPheArgPheArgHisXaaArgLeulieAlaCys[2214]151015Gly〈210>SEQIDNo229〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>229HisGinCysAlaArgPheArgPheArgGlyXaaSerLeulieArgCys[2223]151015Gly〈210>SEQIDNo230〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>230HisGinCysAlaArgPheArgPheArgGlyXaaArgArglieArgCys[2232]151015Gly〈210>SEQIDNo231〈211>17〈212>PRT[2237]〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>231HisGinCysAlaArgPheArgPheArgGlyXaaArgLeuAlaArgCys[2241]151015Gly〈210>SEQIDNo232〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>232HisGinCysAlaArgPheArgPheArgGlyXaaArgLeulieAlaCys[2250]151015Gly〈210>SEQIDNo233〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>233HisGinCysHisArgPheArgPheArgGlyXaaArgLeulieArgCys[2259]151015Gly〈210>SEQIDNo234〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>234HisGinCysAlaArgPheGinPheArgGlyXaaSerArglieArgCys[2268]151015Gly〈210>SEQIDNo235〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>235HisGinCysAlaArgPheGinPheArgGlyXaaSerLeuAlaArgCys151015Gly〈210>SEQIDNo236〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>236HisGinCysAlaArgPheGinPheArgGlyXaaSerLeulieAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo237〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>237HisGinCysAlaArgPheGinMetArgGlyXaaSerArgAlaArgCys151015Gly〈210>SEQIDNo238〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>238HisGinCysAlaArgPheGinMetArgGlyXaaSerArglieAlaCys151015Gly〈210>SEQIDNo239〈211>17〈212>PRT<213>人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>239HisGinCysAlaArgPheArgMetArgGlyXaaSerArglieArgCys151015Gly[2315]〈210>SEQIDNo240〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>240HisGinCysAlaGinPheGinMetArgGlyXaaSerArglieArgCys[2322]151015Gly〈210>SEQIDNo241〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>241HisGinCysHisArgPheGinMetArgGlyXaaSerArglieArgCys[2331]151015Gly〈210>SEQIDNo242〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>242HisGinCysAlaArgPheGinMetArgHisXaaSerArgAlaAlaCys[2340]151015Gly〈210>SEQIDNo243〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>243HisGinCysAlaArgPheGinPheArgHisXaaSerArgAlaArgCys[2349]151015Gly〈210>SEQIDNo244〈211>17〈212>PRT[2354]〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>244HisGinCysAlaArgPheArgMetArgHisXaaSerArgAlaArgCys[2358]151015Gly〈210>SEQIDNo245〈211>17〈212>PRT<213>人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>245HisGinCysAlaGinPheGinMetArgHisXaaSerArgAlaArgCys[2367]151015Gly〈210>SEQIDNo246〈211>17<212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>246HisGinCysHisArgPheGinMetArgHisXaaSerArgAlaArgCys[2376]151015Gly〈210>SEQIDNo247<211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈400>247HisGinCysAlaArgPheGinMetArgGlyXaaArgArgAlaAlaCys[2385]151015Gly〈210>SEQIDNo248〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>248[2393]HisGinCysAlaArgPheGinPheArgHisXaaArgArgAlaAlaCys[2394]151015Gly〈210>SEQIDNo249〈211>17<212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>249HisGinCysAlaArgPheArgMetArgHisXaaArgArgAlaAlaCys[2403]151015Gly〈210>SEQIDNo250<211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>250HisGinCysAlaGinPheGinMetArgHisXaaArgArgAlaAlaCys[2412]151015Gly〈210>SEQIDNo251〈211>17〈212>PRT〈213>人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>251HisGinCysHisArgPheGinMetArgHisXaaArgArgAlaAlaCys[2421]151015Gly〈210>SEQIDNo252〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成<223>Xaa為瓜氨酸〈400>252HisGinCysHisGinPheArgPheArgHisXaaArgLeulieArgCys[2430]151015Gly[2432]〈210>SEQIDNo253〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>253HisGinCysHisGinPheArgPheArgGlyXaaArgLeulieArgCys[2439]151015Gly〈210>SEQIDNo254〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>47HisGinCysHisGinPheArgPheArgGlyXaaSerLeulieArgCys[2448]151015Gly〈210>SEQIDNo255〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>255HisGinCysHisGinPheArgPheArgGlyXaaArgArglieArgCys[2457]151015Gly〈210>SEQIDNo256〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>256HisGinCysHisGinPheArgPheArgGlyXaaSerArgAlaArgCys[2466]151015Gly〈210>SEQIDNo257〈211>17〈212>PRT[2471]〈213>人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>257HisGinCysHisGinPheArgPheArgGlyXaaSerArgAlaAlaCys[2475]151015Gly〈210>SEQIDNo258〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223〉Xaa為瓜氨酸〈400>258HisGinCysHisGinPheGinMetArgGlyXaaSerLeulieAlaCys[2484]151015Gly〈210>SEQIDNo259〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>259HisGinCysHisGinPheGinPheArgGlyXaaSerLeuAlaAlaCys[2493]151015Gly〈210>SEQIDNo260〈211>17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>260HisGinCysHisGinPheArgMetArgHisXaaSerArgAlaAlaCys[2502]151015Gly〈210>SEQIDNo261〈211〉17〈212>PRT〈213〉人工合成〈223>Xaa為瓜氨酸〈400>261[2510]HisGinCysHisGinPheArgMetArgGlyXaaSerLeuAlaAlaCys[2511]151015Gly權利要求一種多肽包含有如下氨基酸序列His-Gln-Cys-Xaa1-Xaa2-Phe-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Cys-Gly，其中，Xaa1為His或Ala；Xaa2為Gln或Arg；Xaa3為Arg或Gln；Xaa4為Phe或Met；Xaa5為Arg；Xaa6為Gly或His；Xaa7為Arg；Xaa8為Ser或Arg；Xaa9為Arg或Leu；Xaa10為Ala或Ile；Xaa11為Ala或Arg，其中至少有一個精氨酸被修飾。2.如權利要求l所述的多肽，其特征在于所述的多肽包含如下氨基酸序列His-Gln-Cys-Xaa1_Xaa2_Phe_Xaa3_Xaa4_Xaa5_Xaa6_Xaa7_Xaa8_Xaa9_Xaa10-Xaa11_Cys_Gly，其中，Xaal為His或Ala;Xaa2為Gin或Arg;Xaa3為Arg或Gin;Xaa4為Phe或Met;Xaa5為修飾的精氨酸或Arg;Xaa6為Gly或His;Xaa7為修飾的精氨酸；Xaa8為Ser或Arg;Xaa9為Arg或Leu;XaalO為Ala或lie;Xaall為Ala或Arg。3.如權利要求l所述的多肽，其特征在于能與類風濕關節炎免疫抗體結合，形成抗原-抗體復合物。4.如權利要求l所述的多肽，其特征在于所述的修飾的精氨酸具有通式(I)所述的結構1式IHC其中Gl為0、NH或CH2;G2為NH2、CH3、NHCH3或N(CH3)2;G3為0、NH、NHCH3、NHCH3;n為2、3或4;其中當Gl為NH，G2為NH2時，G3不為NH。5.如權利要求4所述的多肽，其特征在于所述的多肽包含如下具體氨基酸序列His-Gln-Cys-His-Gln-Phe-Arg-Phe-Xaa-Gly-Xaa-Ser-Arg-Ala-Ala-Cys-Gly，其中Xaa為修飾的精氨酸。6.如權利要求5所述的多肽，其特征在于所述的多肽包含如下具體氨基酸序列His-Gln-Cys-His-Gln-Phe-Arg-Phe-Xaa-Gly-Xaa-Ser-Arg-Ala-Ala-Cys-Gly，其中Xaa為瓜氨酸。7.如權利要求4所述的多肽，其特征在于所述的多肽包含如下具體氨基酸序列His-Gln_Cys_Ala_Arg_Phe_Gln_Met_Arg_His_Xaa_Arg_Leu_Ile_Arg_Cys_Gly，其中Xaa為修飾的精氨酸。8.如權利要求7所述的多肽，其特征在于所述的多肽包含如下具體氨基酸序列His-Gln-Cys-Ala-Arg-Phe-Gln-Met-Arg-His-Xaa-Arg-Leu-Ile-Arg-Cys-Gly，其中Xaa為瓜氨酸。9.如權利要求4所述的多肽，其特征在于所述的修飾的精氨酸為瓜氨酸。10.如權利要求9所述的多肽，其特征在于所述多肽包含的具體氨基酸序列為SEQIDNo2-118,120-261。11.如權利要求1所述的多肽，其特征在于所述的多肽結合有生物素標記。12.如權利要求11所述的多肽，其特征在于所述的多肽N末端結合有生物素標記。13.如權利要求11所述的多肽，其特征在于所述的標記有生物素的多肽與親和素或鏈霉親和素非共價結合。14.如權利要求l-13之一所述的多肽，其特征在于所述多肽與HLA-DR相結合形成HLA-DR-多肽復合物。15.如權利要求1-13之一所述的多肽，其特征在于多肽在第三位Cys與第十六位Cys之間形成二硫鍵。16.如權利要求15所述的多肽，其特征在于與HLA-DR相結合形成HLA-DR-多肽復合物。17.如權利要求1所述的多肽，其特征在于該多肽在類風濕關節炎自身免疫抗體體外檢測中的應用。18.如權利要求15所述的多肽，其特征在于在該多肽在類風濕關節炎自身免疫抗體體外ELISA檢測中的應用。全文摘要本發明公開了一種多肽，其序列中至少有一精氨酸側鏈被修飾為電中性或電負性氨基酸。通過序列上兩個不相鄰的半胱氨酸側鏈巰基形成二硫鍵的方式，產生環狀的多肽。這類多肽不僅能與類風濕關節炎自身免疫抗體相結合，同時還能對HLA-DR具有高親和力。經過實驗驗證，該類多肽與類風濕關節炎自身免疫抗體相結合的專一性大于95％，對類風濕關節炎自身免疫抗體的檢測靈敏度大于75％。與市場上銷售的同類產品相比，其靈敏度得到顯著提高，更有利于類風濕關節炎自身免疫抗體的體外檢測。文檔編號G01N33/68GK101724024SQ20081020103公開日2010年6月9日申請日期2008年10月10日優先權日2008年10月10日發明者朱紹榮,王紹成申請人:上海榮盛生物藥業有限公司