專利名稱：一種獲取藥物消化道吸收特性的方法
技術領域：
本發明涉及一種獲取藥物消化道吸收特性的方法，特別涉及到一種無創地獲取藥物在消化道各部位的吸收特性的方法。
背景技術：
開發新分子實體(New Molecular Entities，NMEs)或新化學實體(New Chemical Entities，NCEs)是新藥開發的重點。蛋白組學、基因組學、組合化學與高通量篩選等技術的出現使得藥物候選物的數目出現了前所未有的增長。這些NMEs往往具有更加復雜的化學結構，更重要的是，這些NMEs往往不具有良好的生物藥劑學特性，例如，有55％的水溶性差，另外還有許多藥物的滲透性不佳。據統計，當前只有不到5％的化合物能夠通過初步的藥效學篩選進入臨床前研究，其中不到2％的能夠最終進入臨床應用，而進入臨床后的藥物仍有30％的淘汰率。這較高的失敗率除了疾病靶標研究尚需進一步完善外，主要原因在于當前的新藥開發流程中，后續開發候選藥物的篩選缺乏充分的藥代動力學(Pharmacokinetics，PK)數據的支持。
對于口服藥物的研究而言，藥物的消化道吸收特性是最重要的數據之一，因此，獲得藥物的消化道吸收特性，對于新藥開發具有重要的應用價值。在消化道中各特定部位進行定點藥物釋放，獲得藥物在消化道中各部位的吸收特性，然后經過對比分析及相關的數據處理，是獲得藥物消化道吸收特性的主要途徑。
傳統的獲取藥物消化道吸收特性的方法是通過插管或灌注，將藥物釋放到消化道中的特定區域，例如遠端小腸、降結腸等，這些方法均帶來志愿者強烈的不舒適感甚至創傷，志愿者難于配合，臨床試驗難于開展。更重要的是，導管的插入改變了消化道的正常功能，如改變了腸道的吸收與分泌平衡，通過該類方法獲得的藥物吸收數據的正確性得到了質疑。
近年來，隨著生物材料技術的發展，利用腸溶膠囊可以在消化道中特定部位崩解的特性，來實現藥物在消化道中的定點釋放，是獲取藥物消化道吸收特性的重要方法之一，但是，存在的問題是，當前的腸溶膠囊技術一般是根據腸道的PH值的變化、或者微生物的變化來實現膠囊材料的崩解，由于人體或者試驗動物的個體差異非常大，膠囊崩解的位置不可靠，重復性差，得到研究數據不可靠。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種具有無創、數據可靠性高、操作簡單的獲取藥物消化道吸收特性的方法。具體包括以下步驟1.待研究藥物的劑型配制，將待研究藥物配制為特定的劑型，如溶液劑型、或者粉末劑型、或者顆粒等劑型，2.待研究的封裝，封裝藥物的裝置是可以在體外遙控釋放藥物的遙控電子膠囊，待研究藥物按照一定的劑量封裝于遙控電子膠囊的儲藥倉中，
3.試驗動物或者志愿者吞服裝載有待研究藥物的遙控電子膠囊，4.定位跟蹤遙控電子膠囊在試驗動物或者志愿者體內的位置，5.遙控釋放藥物，當遙控電子膠囊到達消化道中指定的區域后，利用位于體外的遙控器，遙控釋放藥物，6.體液或者血液樣品的采集及制備，根據藥代動力學規定的時間間隔采集動物體液或者血液，并制備為標準樣品，7.血藥濃度分析，利用液相色譜、熒光偏振免疫分析等分析設備，分析體液或者血液樣品中的藥物濃度，8.藥物代謝動力學參數提取，根據血藥濃度數據，獲得藥物的代謝動力學基本參數，從而獲得藥物在消化道的吸收特性數據。
上述步驟4中的定位跟蹤方法為遙控電子膠囊中裝有少量醫用放射性元素，醫用放射性元素可以為99Tcm，或者111In、或者123I，劑量小于50毫居里，試驗動物或者志愿者口服含有另外一種醫用放射性元素的水溶液，利用同位素放射計算機斷層成像設備(簡稱為ECT)、或者伽瑪相機，獲得遙控電子膠囊在消化道中的位置點，同時，通過ECT、或者伽瑪相機，獲得含有醫用放射性元素水溶液的消化道的輪廓，通過比較遙控電子膠囊的位置點在消化道中的位置，從而判斷遙控電子膠囊處于消化道中的位置。
本發明與現有技術相比，具有以下技術效果1、具有無創的優點。本發明中，利用遙控電子膠囊作為藥物的載體，可以無創地吞入消化道中。由于其無創的優點，該方法特別適合進行志愿者臨床試驗，獲得藥物在人體消化道中的吸收特性，藥物的人體消化道吸收特性，對于新藥的制劑研究，特別是緩釋、控釋制劑的研究，具有重要的應用價值。
3、數據可靠性高。本發明中，在整個研究過程中，不干擾受試動物或者志愿者的消化道生理活動，更接近真實的藥物吸收過程，獲得的數據的可靠性更高。另外，由于采用了定位跟蹤技術，可以準確地判斷電子膠囊在消化道中的位置，定位準確，可以確保多次試驗的藥物釋放位置基本相同，具有良好的重復性，從而進一步提供了數據的可靠性。
2、具有操作簡便的優點。傳統的插管、灌注方法，志愿者或者試驗動物不容易配合，往往需要在麻醉情況下進行，往往需要多名試驗人員配合才能完成，利用遙控電子膠囊實現定點施藥，操作簡單，一名試驗人員就可以完成試驗操作。
具體實施例方式實施例1本實施例的目的是獲得待研究藥物在人體結腸中的吸收特性。待研究藥物為氨茶堿，氨茶堿化學名稱為1，3-二甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮-1，2-乙二胺鹽二水合物，分子式為C2H8N2(C7H8N4O2)2·2H2O，分子量為456.46，臨床上主要用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等緩解喘息癥狀，也可用于心源性肺水腫引起的哮喘。試驗對象為8名男性健康志愿者，劑型為粉末劑型，擬定的藥物釋放位置為橫結腸。
具體方法步驟為1.試驗藥物的劑型配制，稱取8份氨茶堿粉末，每份150mg，
2.試驗藥物的封裝，選擇8粒遙控電子膠囊，將稱取的8份氨茶堿粉末分別封裝于遙控電子膠囊的儲藥倉中，3.8名志愿者口服吞入裝載有氨茶堿粉末的遙控電子膠囊，每名志愿者吞服時間間隔相差10分鐘，以利于排隊定位檢測，4.定位跟蹤遙控電子膠囊在試驗動物或者志愿者體內的位置，5.遙控釋放藥物，當遙控電子膠囊到達志愿者的橫結腸部位后，利用位于體外的遙控器，遙控釋放藥物，6.血液樣品的采集及制備，遙控釋放藥物后，根據藥代動力學規定的時間間隔，例如以遙控釋放藥物時刻為時間零點，在以后的5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時、20小時、24小時等時間點，采集志愿者血液5ml，并通過離心制備為標準樣品，放入冷藏柜中，7.血藥濃度分析，利用熒光偏振免疫分析等分析設備，分析在前面步驟中采集的血液樣品中的藥物濃度，8.藥物代謝動力學參數提取，根據血藥濃度數據，獲得藥物的代謝動力學基本參數，從而獲得藥物在志愿者的橫結腸的吸收特性數據。
在上述步驟4中的定位跟蹤方法為遙控電子膠囊中裝有少量醫用放射性元素，醫用放射性元素為99Tcm，劑量為20毫居里，志愿者口服含有另外一種醫用放射性元素的水溶液，醫用放射性元素為111In、或者123I，利用同位素放射計算機斷層成像設備(簡稱為ECT)、或者伽瑪相機，可以獲得遙控電子膠囊在消化道中的位置點，同時，通過ECT、或者伽瑪相機，含有醫用放射性元素水溶液的消化道的輪廓可以顯示出來，通過比較遙控電子膠囊的位置點在消化道中的位置，可以判斷出遙控電子膠囊處于消化道中的位置。在上述步驟中，也可以利用X射線透視進行輔助定位。
實施例2本實施例的目的是獲得待研究藥物在志愿者消化道內的藥物吸收特性。待研究藥物為卡馬西平，化學名為5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺，分子式C15H12N20分子量236.27。試驗對象選取為8名男性健康志愿者，試驗藥物劑型為水溶液。
本實施例的具體實施步驟中包括三組如實施例1中所述的步驟，每一組步驟進行一個消化道特定部位的藥物定點釋放，分別為胃、十二指腸、結腸三個部位，如表1所示。在進行完一組試驗步驟后，經過一定的藥物消除期(一般為7天)以后，進行下一組試驗。
每一組試驗的具體方法步驟為1.試驗藥物的劑型配制，稱取8份卡馬西平，每份50mg，加入蒸餾水，配置為200ml的水溶液，共配置8份卡馬西平水溶液。
2.試驗藥物的封裝，選擇8粒遙控電子膠囊，將稱取的8份卡馬西平水溶液分別封裝于遙控電子膠囊的儲藥倉中，3.8名志愿者者口服吞入裝載有卡馬西平的遙控電子膠囊，每名志愿者吞服時間間隔相差10分鐘，以利于排隊定位檢測，4.定位跟蹤遙控電子膠囊在試驗動物或者志愿者體內的位置，
5.遙控釋放藥物，當遙控電子膠囊到達志愿者的指定部位后(胃，或者十二指腸、或者結腸)，利用位于體外的遙控器，遙控釋放藥物，6.血液樣品的采集及制備，遙控釋放藥物后，根據藥代動力學規定的時間間隔，例如以遙控釋放藥物為時間零點，在以后的5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時、20小時、24小時等時間點，采集志愿者血液5ml，并通過離心制備為標準樣品，放入冷藏柜中，7.血藥濃度分析，利用液相色譜、熒光偏振免疫分析等分析設備，分析在前面步驟中采集的血液樣品中的藥物濃度，8.藥物代謝動力學參數提取，根據血藥濃度數據，獲得藥物的代謝動力學基本參數，從而獲得藥物在志愿者的消化道吸收特性數據。
表1.實施例2的試驗分組表 在上述定位跟蹤電子膠囊在志愿者體內位置的步驟中，定位跟蹤方法為遙控電子膠囊中裝有少量醫用放射性元素，醫用放射性元素為99Tcm，劑量為20毫居里，志愿者口服含有另外一種醫用放射性元素的水溶液，醫用放射性元素為111In、或者123I，利用同位素放射計算機斷層成像設備(簡稱為ECT)、或者伽瑪相機，可以獲得遙控電子膠囊在消化道中的位置點，同時，通過ECT、或者伽瑪相機，含有醫用放射性元素水溶液的消化道的輪廓可以顯示出來，通過比較遙控電子膠囊的位置點在消化道中的位置，可以判斷出遙控電子膠囊處于消化道中的位置。在上述步驟中，也可以利用X射線透視進行輔助定位。
具體實施例3本實施例的目的是獲得待研究藥物在比格犬結腸部位的吸收特性。待研究藥物為苦參堿，苦參堿是從豆科槐屬植物苦豆子及苦參的根中提取分離的一種生物堿，分子式為C15H24N2O，分子量為248.36，臨床上主要用來治療癌癥、病毒性肝炎、白細胞減少癥、支氣管哮喘和喘息型氣管炎等。
本實施例的具體實施步驟中包括二組如實施例1中所述的步驟，每一個步驟采用該藥物的一種劑型形式，劑型形式為水溶液劑型或者粉末劑型，每一組步驟需要8只比格犬。每一組步驟進行一種藥物劑型的藥物定點釋放，藥物釋放部位為結腸，如表2所示。在進行完一組試驗步驟后，經過一定的藥物消除期(一般為7天)以后，進行下一組試驗。
每一組試驗的具體方法步驟為1.試驗藥物的劑型配制，稱取8份苦參堿粉末，每份100mg，加入蒸餾水，配置為200ml的水溶液，共配置8份苦參堿水溶液；或者直接稱取8份苦參堿粉末，每份100mg，2.試驗藥物的封裝，選擇8粒遙控電子膠囊，將稱取的8份苦參堿水溶液、或者8份苦參堿粉末，分別封裝于遙控電子膠囊的儲藥倉中，3.8只比格犬口服吞入裝載有苦參堿的遙控電子膠囊，每名比格犬吞服時間間隔相差10分鐘，以利于排隊定位檢測，4.定位跟蹤遙控電子膠囊在試驗動物體內的位置，5.遙控釋放藥物，當遙控電子膠囊到達比格犬的結腸部位后，利用位于體外的遙控器，遙控釋放藥物，6.血液樣品的采集及制備，遙控釋放藥物后，根據藥代動力學規定的時間間隔，例如以遙控釋放藥物時刻為時間零點，在以后的5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時、20小時、24小時等時間點，采集比格犬血液5ml，并通過離心制備為標準樣品，放入冷藏柜中，7.血藥濃度分析，利用液相色譜、熒光偏振免疫分析等分析設備，分析在前面步驟中采集的血液樣品中的藥物濃度，8.藥物代謝動力學參數提取，根據血藥濃度數據，獲得藥物的代謝動力學基本參數，從而獲得藥物在比格犬的消化道吸收特性數據。
表2.實施例3的試驗分組表 在上述步驟4中的定位跟蹤方法為遙控電子膠囊中裝有少量醫用放射性元素，醫用放射性元素為99Tcm，劑量為20毫居里，志愿者口服含有另外一種醫用放射性元素的水溶液，醫用放射性元素為111In、或者123I，利用同位素放射計算機斷層成像設備(簡稱為ECT)、或者伽瑪相機，可以獲得遙控電子膠囊在消化道中的位置點，同時，通過ECT、或者伽瑪相機，含有醫用放射性元素水溶液的消化道的輪廓可以顯示出來，通過比較遙控電子膠囊的位置點在消化道中的位置，可以判斷出遙控電子膠囊處于消化道中的位置。在上述步驟中，也可以利用X射線透視進行輔助定位。
權利要求
1.一種獲取藥物消化道吸收特性的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)待研究藥物的劑型配制，將待研究藥物配制為特定的劑型，如溶液劑型、或者粉末劑型、或者顆粒等劑型，(2)待研究的封裝，封裝藥物的裝置是可以在體外遙控釋放藥物的遙控電子膠囊，待研究藥物按照一定的劑量封裝于遙控電子膠囊的儲藥倉中，(3)試驗動物或者志愿者吞服裝載有待研究藥物的遙控電子膠囊，(4)定位跟蹤遙控電子膠囊在試驗動物或者志愿者體內的位置，(5)遙控釋放藥物，當遙控電子膠囊到達消化道中指定的區域后，利用位于體外的遙控器，遙控釋放藥物，(6)體液或者血液樣品的采集及制備，根據藥代動力學規定的時間間隔采集動物體液或者血液，并制備為標準樣品，(7)血藥濃度分析，利用液相色譜、熒光偏振免疫分析等分析設備，分析體液或者血液樣品中的藥物濃度，(8)藥物代謝動力學參數提取，根據血藥濃度數據，獲得藥物的代謝動力學基本參數，從而獲得藥物在消化道的吸收特性數據。
2.根據權利要求1所述的獲取藥物消化道吸收特性的方法，其特征在于，該方法中的定位跟蹤遙控電子膠囊在試驗動物或者志愿者體內位置的步驟中，定位跟蹤方法為遙控電子膠囊中裝有少量醫用放射性元素，醫用放射性元素可以為99Tcm，或者111In、或者123I，劑量小于50毫居里，試驗動物或者志愿者口服含有另外一種醫用放射性元素的水溶液，利用同位素放射計算機斷層成像設備(簡稱為ECT)、或者伽瑪相機，獲得遙控電子膠囊在消化道中的位置點，同時，通過ECT、或者伽瑪相機，獲得含有醫用放射性元素水溶液的消化道的輪廓，通過比較遙控電子膠囊的位置點在消化道中的位置，從而判斷遙控電子膠囊處于消化道中的位置。
3.根據權利要求1所述的獲取藥物消化道吸收特性的方法，其特征在于該方法包括二組以上的如權利要求1所述的步驟，每一組步驟進行一個消化道特定部位的藥物定點釋放，所述的消化道特定部位指胃、或者小腸、或者結腸、或者其他部位，每一組步驟至少需要2名以上的試驗動物或者志愿者。
4.根據權利要求1所述的獲取藥物消化道吸收特性的方法，其特征在于該方法包括二組以上的如權利要求1所述的步驟，每一個步驟采用該藥物的一種劑型形式，劑型形式為水溶液劑型、或者粉末劑型、或者微粒劑型、或者其他劑型，每一組步驟至少需要2名以上的試驗動物或者志愿者。
全文摘要
本發明涉及一種獲取藥物消化道吸收特性的方法，包括以下步驟(1)待研究藥物的劑型配制，(2)待研究的封裝，待研究藥物按照一定的劑量封裝于遙控電子膠囊的儲藥倉中，(3)試驗動物或者志愿者吞服裝載有待研究藥物的遙控電子膠囊，(4)定位跟蹤遙控電子膠囊在試驗動物或者志愿者體內的位置，(5)遙控釋放藥物，(6)體液或者血液樣品的采集及制備，(7)血藥濃度分析，(8)藥物代謝動力學參數提取。該方法適用于新型口服劑型研制及新藥開發，可以準確地獲得藥物在消化道的吸收特性，具有無創、數據可靠性高、操作簡便等優點。
文檔編號G01N33/483GK1966086SQ20061009522
公開日2007年5月23日 申請日期2006年11月22日 優先權日2006年11月22日
發明者劉洪英, 皮喜田, 鄭小林, 侯文生, 彭承琳 申請人:重慶大學