生物功能性涂層的制作方法

專利名稱：生物功能性涂層的制作方法
技術領域：
本發明提供了用于涂層表面的材料和方法，其具有通過和/或與生物細胞、病毒和/或高分子發生生化作用而減少吸收的涂層。一般地，本發明發現了用于提供改良的醫用植入物、導管和類似器械的用途。
背景技術：
生物材料在聚合物表面形成的污垢是危及安全和衛生以及外觀的常見問題。通常這些污垢涉及“生物膜”的形成。當污垢出現在藥學或醫療護理領域時會導致特別嚴重的問題。在醫療護理領域中，例如每年美國醫院中有超過五百萬的病人植入了“中樞線型導管”。在這些導管插入術中，聚氨酯或聚氯乙烯軟管植入病人的胸腔，同時軟管的另一末端保持暴露于醫院環境以及在此的多種病原體中，包括藥物抗性病原體(McGee & Gould(2003)N.Engl.J.Med.3481123-1133)。經常地，導管插入術導致血液系統的廣泛感染的威脅生命的并發癥。研究表明這些情況中的90％是源于粘附在導管壁上的細菌膜(Donlan(2001)Emerg.Infect.Dis.7277-281)。
病原性細菌生物膜在導管的外壁和內壁上形成，導管插入二十四小時內在導管表面上可以檢測到它們。這些生物膜中的細菌深深地嵌入在已知只作為“基質”的大部分多糖物質中，其保護細菌對抗給予的抗生素和免疫系統。這些生物膜也提供了細菌能夠交換藥物抗性基因的環境。這些環境中對細菌的選擇性壓力產生了既對常用抗生素有抗性又對作為“最后手段(last resort)”處理的藥物有抗性的細菌。
經常使用的其它類型的導管包括泌尿器導尿管，其典型地用于失禁的老年病人，典型地由硅樹脂和橡膠制成。不幸地，實際上使用泌尿器導尿管的所有病人在28天或者更長的時間發生了尿路感染(Donlan(2001)Emerg.Infect.Dis.7277-281)。幾乎與中樞線型導管相關的所有醫院獲得性系統感染都與泌尿器導尿管有關(Maki & Tambyah(2001)Emerg.Infect.Dis.7342-347)。僅泌尿器導尿管相關感染的處理每年要花費估計18億美元(Platt et al.(1982)N.Engl.J.Med.307637-642)。
聚合物表面也可能被“污染”，由于非細菌細胞和/或蛋白質的粘附使其失去有效性。例如，用于輸血時收集和貯存血液的容器可能被“污染”和破壞了它們貯存的血液，除非它們能夠阻止各種血液成份凝結和粘附到表面的天然趨勢。類似地，用于存儲目標蛋白質的容器通常由例如象塑膠管，耳咽管等合成聚合物制成。一旦蛋白質開始粘附到容器壁，該過程通常繼續直到沒有蛋白質留在溶液中。因而，這些容器理想上應該防止蛋白質粘附到容器表面，為了保證它們存儲蛋白質的質量。
類似的問題普遍地存在于矯形外科植入中。植入的醫用器械的長期有效性極度地依賴于植入物與病人組織的合適的整合。這種情形在矯形外科領域中是最為真實的，特別是在如整個膝關節造形術和整個髖關節造形術的過程中。根據國立衛生研究院的統計，現在美國每年實施超過150,000例的新髖替換和300,000例的膝置換。隨著嬰兒潮一代人的衰老，這些數量預計會繼續增加。在矯形外科植入中，失敗通常導致用手術去除故障的植入物，然后置換新的植入物，該過程稱為修正(revision)。整個關節置換的修正率對西方國家衛生保健經濟仍然是一個重大的負擔，國家之間的變化范圍是10-20％。參見例如，Malchau等(2002)“Prognosis of total hip replacementUpdate of results and risk-ratioanalysis for revision and re-revision from the Swedish National Hip ArthroplastyRegistry，1979-2000”，第69界美國整形外科學術會議，科學展覽會；Fitzpatrick等(1998)Health Technol.Assess.21-64；Mahomed等(2003)J.Bone JointSurg.Am.85-A27-32)。
在美國，65歲和更老的病人的醫療數據表明，修正程序相對于主要外科手術的年發生率是大約18％(Mahomed等(2003)J Bone Joint Surg.Am.85-A27-32)。植入失敗的主要原因包括宿主炎癥應答和由于植入物表面上形成細菌生物膜而導致的感染。這些導致了矯形外科植入失敗的增加。在Charnley和Cupic的研究中((1973)Clin.Orthop.959-25)，報道了整個髖關節造形術修正的4-6％是由于感染，其典型地是由植入物表面上形成細菌生物膜而導致。一旦出現，這些感染極度難以治療，會導致去除和置換植入物、切除或者甚至死亡。相反地，同一研究中揭示僅有1-2％的修正外科手術是由于植入物變松而實施。隨著預防疾病的抗菌劑和改良的操作室內技術的使用，在過去20年中整個髖關節造形術的深度感染率已降到約1％(Tang等(2003)J.Arthroplasty 18714-718；Gaine等(2000)J.Bone Joint Surg.Br.82561-565；An和Friedman(1998)J.Invest.Surg.11139-146)。然而，由于每年超過450,000的新的髖和膝關節造形外科手術，感染會影響到4000-5000病人。
此外，研究已經表明感染在大頭針插入的位點十分常見(Parameswaran等(2003)J.Orthop.Trauma 17503-507)，且與外部固定器相關的感染可高達85％(Sims和Saleh(1996)Prof.Nurse 11261-264)。因為金屬大頭針和金屬絲在矯形外科損傷的治療中很常見(Davis(2003)Nurs.Times.9946-48)，主要用于骨折的固定，任何減少來自關節假肢或者其它金屬植入物的感染率的器械改良能夠對矯形外科醫療護理的質量產生重要的影響。
從細菌粘附到表面到生物膜成熟的生物膜的“生命周期”以及隨后的細胞釋放已成為近來的許多基礎研究項目的焦點。用多種分子遺傳技術，已經鑒定了廣范圍的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的生物膜形成和成熟所需的基因。雖然在細菌生物膜研究進展中已經闡述了類似的主題(即表面粘附和群體感應quorum sensing的作用)，但是還沒有鑒定到在多種隨機病原體保守存在的通用“生物膜基因”。
生物膜形成受稱為群體感應的過程中細胞間的化學信號交換的調控。葡萄球菌是一個與植入導管上生物膜形成相關的醫院感染的共同因素，其使用基于二肽的群體感應系統。第一個系統由自動誘導的RNA-III激活蛋白(RAP)和它的靶向受體TRAP(RNA-III激活蛋白的靶)組成。當RAP的濃度達到閥值濃度時，它會誘導TRAP的磷酸化，其反過來導致細胞粘附的增加和第二個群體感應系統agr的激活。agr系統控制毒素的產生(Balaban等(2001)J BiolChem 2762658-67)。S.aureus毒力能被七肽YSPWTNF抑制，其稱為RIP(RNA-III抑制肽)。RIP是RAP結合TRAP的競爭抑制子，因而抑制TRAP的磷酸化，導致agr系統表達的減少，其反過來導致毒力表型的抑制(Gov等(2001)Peptides 221609-1620；Vieira-da-Motta等(2001)Peptides 221621-1627)。在革蘭氏陰性菌中，群體感應通過用N-酰基-高絲氨酸內酯信號分子(AHLs)、LuxI型信號合成酶和LuxR型信號受體完成。AHL依賴的感應系統參與了許多基因的調控，包括那些涉及生物膜形成和毒力因子產生的基因(Eberl(1999)Syst.Appl.Microbiol.22(4)493-506)。
雖然使用群體感應拮抗劑作為控制生物膜形成的研究似乎是有前途的，但是還沒有運用到實踐中(Ehrlich(2004)ASM News 70(3)127-133)。減少由包括植入物和導管的醫療器械上生物膜造成的感染率的努力已經集中到兩條途徑。第一個途徑是研制對生物膜內的細菌仍有效的抗細菌化合物(Shih和Huang(2002)J.Antimicrob.Chemother.49309-314)。不幸地是還不清楚生物膜內的細菌如何變得對抗生素有抗性，這使得研制對生物膜有效處理的抗生素難以實現。由于這條途徑遇到的困難，用于解決這個問題的主要策略是修改物體的表面或成分以防止生物膜形成。
用于醫療器械試驗的表面修飾技術包括漫射、激光和等離子體處理，化學嫁接以及高能量粒子轟擊。這些處理傳統地已用于改變物質的物理或者機械特性，但是沒有證明在減少感染率中有效(Katz(1997)Medical Device &Diagnostic Industry Magazine，April 1997)。最近以來，已經研究了旨在減少感染率的新處理，包括水凝膠包裝和用抗菌劑浸漬導管或其它物體的表面(Raad和Hanna(1999)Support.Care Cancer 7386-390；DiTizio等(1998)Biomaterials 191877-1884；Maki等(1997)Ann.Intern.Med.127257-266)。該途徑尋求細菌粘附到物體表面前或者粘附后立刻殺死細菌。涉及用抗菌藥物包裝或浸漬物體的代表性專利例子包括美國專利號5,520,664(Catheter Having aLong-Lasting Antimicrobial Surface Treatment″)、美國專利號5,709,672(″Silastic and Polymer-Based Catheters with Improved Antimicrobial/AntifungalProperties″)、美國專利號6,361,526(″Antimicrobial Tympanostomy Tubes″)、美國專利號6,261,271(″Anti-infective and antithrombogenic medical articles andmethod for their preparation″)、美國專利號5,902,283(″Antimicrobialimpregnated catheters and other medical implants″)、美國專利號5,624,704(″Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants and methodfor impregnating catheters and other medical implants with an antimicrobialagent″)和美國專利號5,709,672(″Silastic and Polymer-Based Catheters withImproved Antimicrobial/Antifungal Properties″)。
一些近來的研究和綜述文章表明用抗生素浸漬導管可通過當生物體進入表面臨近區時，在它們形成生物膜之前，殺死它們來幫助防止生物體的繁殖。然而，這個途徑有些其它的限制。例如，雖然雙氯苯雙胍己烷浸漬的導管表現出防止感染有一定的有效性，但是據信它們會引起超敏反應(Knight等(2001)Intern.Med.J.31436-437)。此外，用抗生素浸漬導管可能達不到預期目標，因為隨著導管釋放的抗生素濃度不可避免地下降，細菌將處于在亞致死劑量的抗生素中，這種條件促進了抗生素抗性的發展(Rachid等(2000)J.Bacteriol.1826824-6826；Rachid et al.(2000)Antimicrob.Agents Chemother.443357-3363；Rupp和Hamer(1998)J.Antimicrob.Chemother.41155-161)。此外，幾個研究已經證明亞致死劑量的抗生素實際上刺激葡萄球菌，即與植入物感染相關的一種關鍵生物體形成生物膜。
另一個可選擇的預防生物膜形成的方法是研制防止細菌細胞粘附到導管表面的涂層。這些涂層可能單獨使用或與抗生素浸漬導管結合使用以進一步預防生物膜的形成。最常使用的預防表面上生物污垢的涂層包括那些用等離子體處理、生物素-親和素耦聯手段、磷脂、過渡金屬涂層上自我裝配的單層和化學嫁接聚(乙烯乙二醇)(Kingshott等(1999)Anal.Biochem.273(2)156-62；Ratner(1993)J.Biomed.Mater.Res.27837-50)。
在這些方法中，聚(乙烯乙二醇)涂布表面在預防細胞和蛋白質粘附已經取得了一些成功(Dalsin等(2003)J.Am.Chem.Soc.125(14)4253-8)。然而，化學嫁接高分子到表面常常需要表面的特殊制備和多個步驟的化學程序(Golander等(1992)J.Biomater.Sci.Polym.Ed.4(1)25-30)。衍生了帶有聚(乙烯乙二醇)(“PEG”)的PLL側鏈百分比的研究者報道不僅修飾的聚合物保留了對表面的親和力，而且用它們涂布的表面抑制蛋白質(Tosatti等(2003)Biomaterials 244949；Huang等(2001)Langmuir 17(2)489)和細菌(Harris等(2004)Biomaterials 254135；Wagner等(2004)Biomaterials 252247)的粘附。此外，Hubbell等已經描述了一種通過包含帶有聚(乙烯乙二醇)(PEG)或聚(乙烯氧化物)(PEO)聚離子骨架側鏈的聚合物涂層抑制蛋白質或細胞與生物材料表面相互作用、吸附或粘著的方法(美國專利申請號20020128234)。另一種使PEG與金屬表面非共價結合的其它手段包括貝類粘合蛋白(Dalsin等(2003)J.Am.Chem.Soc.1254253-8)。對于帶負電荷金屬氧化物(TiO2，Ta2O5，Nb2O5，SiO2)來說，涂布表面一種可選擇方法是使用如聚L-賴氨酸的聚陽離子聚合物。這種類型的聚合物自發吸附到金屬氧化物上，是基于聚合物上帶正電荷的氨基團與帶負電荷的氧化物表面的相互作用(Huang等(2001)Langmuir17(2)489)。不幸地，目前這些涂布表面的方法也通常需要表面的特殊制備和多步驟化學程序。
目前涂布醫療器械表面的方法的另一個缺點是，通常涂層吸附的必要條件威脅到修飾相關的易變化學基團或高分子折疊，其是比如抗菌化合物的典型生物活性劑。保持表面涂層中生物活性劑功能必需的額外步驟和費用常常使得該項目費用昂貴。大體上，涂層中使用的每種新材料和每種新試劑提出了不同的化學工程挑戰，這種挑戰為了得到最終產物需要投資未知的時間、金錢、人力和組織。
因而，修飾醫療器械以防止蛋白吸附、細胞粘著或生物膜形成的現有方法存在各種缺點表面修飾往往不可靠、不完全和需要專門的設備；用傳統抗生素浸漬可能導致增加細菌的抗生素抗性和通常對生物膜中的細菌無效；而且許多表面涂層需要多個步驟，價格十分昂貴。因而，本領域仍需求能夠以簡單、快速和劃算的方式應用到醫療器械表面的穩定涂層。

發明內容
發明概述本發明提供了用于醫療器械表面的改良涂層的材料和組合物，包括植入物和導管。該涂層是一種界面生物材料(“IFBM”)，其包括至少一種特異地結合器械表面的結合單元(“表面結合單元”)和至少一種執行其它功能的結合單元(“效應器單元”)。該效應器單元能夠抑制生物體、細胞或蛋白質對聚合物表面的結合(“粘附抗性單元”)；改變與其結合的細胞和/或生物體的行為(“行為修飾單元”)；和/或結合感興趣的化合物或分子(“部分結合單元”)。單元通過接頭連接。在一些實施方案中，效應器單元抑制生物膜形成。本發明的組合物和方法改善了醫療器械的性能，例如通過預防細菌細胞在器械表面上不期望的吸附和/或生長。
具體實施例方式
發明詳述本發明提供了用于醫療器械的改良涂層的組合物以及使用這些組合物涂布醫療器械的方法。本文所用的術語“醫療器械”是指用作病人(包括人或非人的病人)體內植入物的任何物體；用作與醫療處理相關或用于生物材料的管道(例如導管)的任何物體；或者用作生物材料，例如蛋白質或者含有細胞的溶液的存貯裝置的任何容器。醫療器械可由任何材料制成，包括金屬和/或聚合物。
本發明的涂層是一種界面生物材料(“IFBM”)，其包括至少一種特異地結合醫療器械表面的結合單元(“表面結合單元”)和至少一種執行另一功能的結合單元(“效應器單元”)。結合單元通過接頭連接。效應器單元的作用是通過任何合適的機制抑制生物膜形成。例如，效應器單元可通過抑制生物體、細胞或化合物(例如蛋白質)對醫療器械表面的結合，抑制生物膜形成(“粘附抗性單元”)。可選地，效應器單元可通過改變與其接觸或與其結合的細胞和/或生物體的行為抑制生物膜形成(“行為修飾單元”)；和/或它的功能可是特異結合感興趣的化合物或分子(“部分結合單元”)。任何效應器單元可適用于本發明的IFBM，只要含有它的IFBM發揮抑制生物膜形成的作用。效應器單元可以有多個功能；因此，例如，一個效應器單元可以具有粘附抗性功能和行為修飾功能。任何效應器單元可以被用于本發明的IFBM，只要它實現本發明抑制生物膜形成的目的。在一些實施方案中，至少一種結合單元(即表面結合單元或效應器單元)是肽或包含肽。示例性的結合單元如SEQ ID Nos1-10、39-43、95-96和97-558所示。
本發明的組合物和方法改善了包括那些由聚合體材料制成的醫療器械的性能。本文所用的術語“聚合物”或“聚合體材料”是指任何眾多的天然的和合成的高分子量化合物，其通常由高達數百萬個重復連接的單位組成，每個單位是一個相對簡單的分子。通常地，醫療器械表面無論哪兒與生化溶液或生物組織接觸，這樣的表面易于微生物生長、吸附和生物膜形成。在植入病人體內的醫療器械上，所述的微生物包括通常存在于未消毒區域的非致病微生物和因為尚存疾病導致或由于器械植入時偶然帶入的致病微生物。本發明的IFBM涂層用于改進象這樣的醫療器械的性能，例如，植入物、導管和氣管內導氣管。在一些實施方案中，這些涂層防止細菌細胞在器械表面上不期望的吸附和/或生長。
本發明的IFBM的表面結合單元選擇特異性結合制成醫療器械表面的材料。典型地，這種結合是非共價的。選擇本發明的IFBM的效應器單元使得賦予IFBM涂布的表面這樣期望的特性，例如抗細菌粘附。本發明的IFBM包括通過接頭連接的至少一種表面結合單元和至少一種效應器單元。接頭可選擇有特殊的性質，比如對修飾的特別易感性和/或允許效應器單元距離與其連接的結合單元有方向的靈活性。在一些實施方案中，接頭本身也會有類似于那些結合單元或效應器單元的活性；就是說，接頭的作用可是增強與特殊表面的結合或具有如抑制細胞吸附的抗粘附特性等。例如，包含連接表面結合單元與效應器單元的聚(乙烯乙二醇)(“PEG”)接頭的IFBM，可幫助防止非特異性蛋白和/或細胞粘附到用IFBM涂布的醫療器械的表面上。
在一些實施方案中，效應器單元抑制生物膜形成。在一些實施方案中，效應器單元抑制生物膜形成是由于它的抗粘附特性；就是說，效應器單元是不結合生物分子和/或細胞的生物成分的分子和/或部分。在一些實施方案中，效應器單元抑制生物膜形成是通過損傷細胞以便它們不能粘著表面或通過影響涉及生物膜形成的細胞的調節機制。效應器單元的任何組合可與表面結合單元的任何組合連接以產生本發明的IFBM，只要該IFBM包括至少一個效應器單元和至少一個表面結合單元。
表面結合單元是結合醫療器械表面的肽。表面結合單元可結合用于制作醫療器械的任何材料，包括金屬、金屬氧化物、非金屬氧化物、陶瓷、象這樣的聚合物，例如合成聚合物，比如聚氨酯、橡膠、塑料、丙烯酸聚合物、硅樹脂及其組合。合適的材料是本領域公知的。結合單元(即表面結合單元和/或效應器單元)可能是肽、抗體或抗體片段、多核苷酸、寡核苷酸、包含任何之一的復合物或各種分子和/或化合物。肽的結合單元可包括本申請公開的序列或本領域公知的序列，比如2002年11月20日遞交的未決的美國專利申請號10/300,694和2003年10月2日公開的公開號20030185870所描述的肽。結合單元的鑒定也可使用未決的美國專利申請號10/300,694所述的方法和/或本領域公知的其它方法。在一些實施方案中，結合分子可通過篩選噬菌體展示文庫對如鈦、不銹鋼、鈷鉻合金、聚氨酯、聚乙烯、丙烯酸、乳膠或硅樹脂的材料有親和力來確定。表現出特異性結合特殊材料的示例性肽的結合單元如SEQID Nos1-10(表現出特異性結合鈦)、39-43(表現出特異性結合不銹鋼)、95-96(表現出特異性結合特氟綸(Teflon))和97-558所示。通過“特異地結合”或“特異性結合”是指結合單元結合選擇的表面、材料或組合物。在一些實施方案中，特異地結合特殊表面、材料或組合物的結合單元的結合，至少比其與適當的對照，例如不同的材料或表面或典型的用于對照的這種蛋白，如牛血清白蛋白的結合大10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％或更高百分比。
本文所用的關于結合單元的術語“抗體”包括單鏈抗體。因此，用作結合單元的抗體可以是單鏈可變片段抗體(scFv)。單鏈抗體是一種包括連接在一起的可變重鏈和可變輕鏈的抗體，連接方式可以是直接連接或者通過一個多肽接頭連接，以形成連續多肽。本文所用的術語“單鏈抗體”包含一種免疫球蛋白或其功能部分，包括但不限于單克隆抗體、嵌合抗體、雜化抗體、誘變抗體、人源化抗體、以及包括抗原結合位點的抗體片段(例如，Fab和Fv抗體片段)。
在一些實施方案中，IFBM包含抗粘附的或結合抗粘附劑蛋白的效應器單元。在這些實施方案中，IFBM的表面結合單元結合器械的表面和抗粘附劑形成一個濃密的結構防止生物細胞、病毒和高分子吸附到表面上。合適的抗粘附劑是“非交互的”聚合物和/或抗蛋白和/或細胞粘附的功能性基團。本文所用的關于涂層聚合物物體的術語“非交互的”是指減少有涂層表面的非特異性吸收的數量的聚合物，例如象無機離子、肽、蛋白質、糖類和細胞，例如哺乳動物、細菌和真菌。在使用非交互的聚合物的實施方案中，IFBM可包括是非交互的聚合物的效應器單元，或者IFBM可包括結合非交互的聚合物的效應器單元。具有粘附抗性功能的合適的非交互的聚合物是本領域公知的，包括例如白蛋白、聚(乙烯乙二醇)(PEG)(參見例如Wagner等(2004)Biomaterials 252247-2263；Harris等(2004)Biomaterials 254135-4148)；具有在水溶液中至少1g/L溶解性的混合的聚亞烷基氧化物，例如一些泊洛沙姆(poloxamer)非離子表面活性劑；中性水溶的多糖；聚(乙烯醇)；聚(N-乙烯吡咯烷酮)；非陽離子聚甲基丙稀酸酯，例如聚(甲基丙烯酸)；許多中性多糖，包括右旋糖酐、FicollTM和纖維素衍生物；非陽離子聚丙烯酸鹽，例如聚(丙烯酸)；和酯、酰氨和羥烷基酰氨及其組合。例如，IFBM可包括結合人血清白蛋白的效應器單元，人血清白蛋白是人和動物的血液中存在的天然蛋白，已知其減少細菌對有涂層表面的粘附(參見例如Keogh和Eaton(1994)J.Lab.Clin.Med.124537-545；美國專利號5,073,171；Sato等(2002)Biotechnol.Prog.18182-192)。包括對白蛋白有親和力的效應器單元的IFBM能涂布到聚合物表面上，例如導管或用于血液、血清或其它組織或含有細菌的溶液的容器；然后存在生理溶液中的白蛋白會結合到效應器單元上，有效的向例如導管或容器的聚合物表面提供白蛋白涂層。
在其它實施方案中，IFBM包含具有抗微生物活性的效應器單元。例如，效應器單元可是具有抗微生物活性的肽，例如象陽離子抗菌肽，比如爪蟾抗菌肽(magainin)、防御素、細菌素或藏花素，它們都是本領域公知的(參見例如Lin等(2001)Medical Device Technology，2001年10月出版；Zasloff(2002)Nature415389-395)。已知乳鐵傳遞蛋白也抑制生物膜形成，因此用于效應器單元。雖然本發明不限于特殊的生物膜抑制作用機制，但是許多抗菌肽的作用機制是通過破壞生物膜的完整性；大多數這樣的肽不會作用植物或動物細胞的膜。因為這種破壞實際上是機械的(mechanical in nature)，所以細菌不會對這些肽產生抗性(Zasloff(2002)Nature 415389-395)。
在這些實施方案中，效應器單元具有生物膜抑制活性是由于它干擾涉及形成或參與生物膜的細胞的調控機制。適合用于效應器的單元包括本領域公知的干涉細菌群體感應的化合物，例如RNA-III抑制肽(RIP)、RIP類似物、TRAP拮抗劑(RNA-III激活肽的靶)、基于N-酰基-高絲氨酸-內酯信號的拮抗劑和呋喃酮類似物。
本發明的IFBM能涂布到醫療器械上并植入體內。這些IFBM使用的接頭可以是，例如PEG接頭，其連接結合單元和效應器單元，也可防止非特異性蛋白質和/或細胞粘附到醫療器械的表面。當IFBM涂布的醫療器械植入到病人體內時，對白蛋白有親和力的效應器單元將結合內源性血清白蛋白，從而用白蛋白特異地涂布醫療器械的表面。帶有這些IFBM涂層的醫療器械還可通過器械植入病人之前，在體外使其接觸含有白蛋白的溶液來涂布白蛋白(參見例如Wagner等(2004)Biomaterials 252247-2263；Harris等(2004)Biomaterials 254135-4148)。
噬菌體展示技術是本領域公知的，能夠用于鑒定用作本發明的IFBM中結合單元的額外肽。利用噬菌體展示時，可將不同的肽文庫呈給靶底物，而且能夠篩選特異結合該底物的肽用作結合單元。可使用多輪連續選擇，稱作“淘選”。如本領域公知，可利用任何一種類型的文庫和淘選方法鑒定對于本發明的方法有用的結合單元。例如，抗體或抗體片段文庫可以用于鑒定結合特定的細胞群體或病毒的抗體或片段(例如，參見美國專利號6,174,708；6,057,098；5,922,254；5,840,479；5,780,225；5,702,892；和5,667,988)。淘選方法可包括，例如，液相篩選、固相篩選，或基于細胞的篩選。一旦鑒別出候選的結合單元，可利用序列的定向或隨機誘變來優化該結合單元的結合性質。術語“細菌噬菌體”和“噬菌體”是同義，在本發明中可互換使用。術語“細菌噬菌體”定義為含有核酸核心和由許多不同的蛋白分子聚集形成的保護性外殼的細菌病毒。
文庫可包括分子的隨機集合。可選地，文庫可包括具有偏好特定序列、結構或構象的分子集合。參見，例如美國專利號5,264,563和5,824,483。制備包含不同數量的各種類型分子的文庫的方法是本領域是公知的，并且許多文庫也是可以商購的。制備噬菌體文庫的方法可見于，例如Kay等，(1996)PhageDisplay of Peptides and Proteins(圣地亞哥，學院出版社)；Barbas(2001)Phage DisplayA Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory出版社，Cold Spring Harbor，NY)。
肽結合單元包括大約3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、50、60、70、80、90、100、200，或高達300個氨基酸。示例性的結合單元是如SEQ ID Nos1-10、39-43和97-558所示的肽。用作本發明的IFBM中結合單元的肽可不同于這些示例性的肽，只要保留了結合單元期望的特性。用作結合單元的多肽可以是線形的、分枝的，或環狀的，并且可包括非肽基部分。術語“多肽”泛指一種氨基酸鏈，包括天然氨基酸、合成氨基酸、遺傳編碼的氨基酸、非遺傳編碼的氨基酸，以及它們的組合。多肽可既包括L-型又包括D-型氨基酸。本發明的肽可進行不同的變化，置換、插入、缺失，只要這些變化給它的使用提供某些益處。因而，術語“多肽”包括任何類型的肽衍生物，包括例如，酰胺、蛋白質綴合物，環酮肽、聚合肽、保守性替換變體、類似物、片段、化學修飾肽以及肽模擬物。具有期望的結合特性任何肽可用于本發明實踐中。
典型的非遺傳編碼的氨基酸包括但不限于2-氨基己二酸；3-氨基己二酸；β-丙氨酸；2-氨基丁酸；4-氨基丁酸(哌啶酸)；6-氨基己酸；2-氨基庚酸；2-氨基異丁酸；3-氨基異丁酸；2-氨基庚二酸；2，4-二氨基丁酸；鎖鏈賴氨素；2，2′-二氨基庚二酸；2，3-二氨基丙酸；N-乙基甘氨酸；N-乙基天冬酰胺；羥基賴氨酸；別-羥基賴氨酸；3-羥脯氨酸；4-羥脯氨酸；異鎖鏈賴氨素；別-異亮氨酸；N-甲基甘氨酸(肌氨酸)；N-甲基異亮氨酸；N-甲基纈氨酸；正纈氨酸；正亮氨酸；和鳥氨酸。典型的氨基酸衍生物包括，例如，游離氨基基團衍生形成胺氯化物、p-甲苯磺酰基基團、芐氧羰基基團、t-丁基氧羰基基團、氯乙酰基基團或醛基基團的分子。游離羧基可衍生形成鹽、甲基和乙酯或其它類型的酯或酰肼。游離羥基可衍生形成O-酰基或O-烷基衍生物。組氨酸的咪唑氮可衍生形成N-亞胺基-苯甲基組氨酸。
術語“保守性替換變體”是指具有的氨基酸殘基序列基本上與示例性肽的序列一致的肽，其中一個或多個殘基用功能類似的殘基保守地替換，使得該“保守性替換變體”會以與母體變體基本上相同的親合力與相同的結合配體結合，并且會防止母體變體的結合。在一個實施方案中，保守性替換變體表現出與示例性肽類似的結合特異性。術語“保守性替換變體”也包括其中一個殘基被一個化學衍生殘基替換的肽。
保守性替換的例子包括一個非極性(疏水的)殘基，例如異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸替換為另一氨基酸；一個芳香殘基，例如色氨酸、酪氨酸，或苯丙氨酸替換為另一氨基酸；一個極性(親水的)殘基替換為另一氨基酸，例如在精氨酸和賴氨酸之間，谷氨酰胺和天冬酰胺之間，在甘氨酸和絲氨酸之間替換；將一個堿性殘基如賴氨酸、精氨酸或組氨酸替換為另一氨基酸；或將一個酸性殘基例如天冬氨酸或谷氨酸替換為另一氨基酸。
作為本發明的結合單元的肽也可包括相對于本發明所公開的示例性肽序列具有一個或多個替換、添加和/或缺失的殘基的肽，只要保留了原始示例性肽的結合特性。因而，本發明的結合單元包括與本發明公開的示例性序列有約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個氨基酸的區別，但保留了相應的示例性序列結合特定材料的能力或者作為效應器單元功能的多肽。利用適當檢測方法測量，與本發明公開的示例性序列不同的本發明的結合單元保留了包括完整的本發明公開的示例性序列的結合單元活性的至少25％、50％、75％或100％。就是說，本發明的結合單元包括與本發明公開的示例性序列擁有的同一性至少有70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％，或更高的序列同一性。序列同一性可人工計算或利用電腦執行數學算法進行計算，例如Genetics電腦集團的威斯康辛遺傳學程序包，版本10中的GAP、BESTFIT、BLAST、FASTA和TFASTA(可購自Accelrys，9685 Scranton Road，San Diego，CA，92121，USA)。威斯康辛遺傳學程序包的版本10中所使用的打分矩陣是BLOSUM62(參見Henikoff和Henikoff(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8910915)。使用該程序進行的比對可利用缺省參數進行。
多肽可經過修飾，例如，通過末端-NH2酰化作用(例如乙酰化或巰基乙酸酰胺化)或通過末端-羧基酰胺化作用(例如與氨或甲胺發生酰胺化作用)而修飾。末端修飾作用有利于降低對蛋白酶消化的敏感性，因此延長肽在溶液中，特別是存在有蛋白酶的生物液體中的半壽期。多肽環化也是一種有用的修飾，因為環化形成了穩定的結構，并且兼顧到該環肽所保有的生物學活性。多肽環化的方法已有記載，例如，Schneider和Eberle(1993)Peptides.19921992年9月13日至19日在瑞士的因特拉肯市和荷蘭的伊斯卡姆市及萊頓市舉行的第22屆歐洲多肽研討會(Proceedings of the Twenty-Second EuropeanPeptide Symposium，September 13-19，1992，Interlaken，Switzerland，Escom，Leiden，The Netherlands)。
可選地，結合單元多肽可包括一個或多個經修飾后含有一個或多個鹵素，例如氟、溴，或碘的氨基酸，以便于與接頭分子連接。本文所用的術語“多肽”也包括其中一個或多個肽鍵被擬肽鍵取代，擬肽鍵包括但不限于carba鍵(CH2-CH2)、depsi鍵(CO-O)、羥基亞乙基鍵(CHOH-CH2)、亞甲基酮鍵(CO-CH2)、亞甲基-氧鍵(CH2-O)、還原鍵(CH2-NH)、硫亞甲基鍵(CH2-S)、N-修飾鍵(-NRCO-)以及硫肽鍵(CS-NH)。參見例如，Garbay-Jaureguiberry等，(1992)Int.J.Pept.Protein Res.39523-527；Tung等，(1992)Pept.Res.5115-118；Urge等，(1992)Carbohydr.Res.23583-93；Corringer等，(1993)J.Med.Chem.36166-172；Pavone等，(1993)Int.J.Pept.ProteinRes.4115-20。
在一些實施方案中，本發明的IFBM包括結合單元，其包括特異性結合用于醫療植入體的材料的肽，例如具有如SEQ ID Nos1-10、39-43和95-558所示的氨基酸序列的肽。盡管本發明公開了示例性肽序列，本領域技術人員可以領會，這些序列所帶來的結合性質可僅僅歸因于該序列中包括的一些氨基酸。因而，只包括本發明所公開的示例性氨基酸序列中的一部分的肽也可具有與包括全長示例性序列的肽基本相同的結合性質；因而，本發明IFBM中結合單元還可使用那些僅包括本發明提供的特殊的示例性序列中的3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氨基酸的肽。這些氨基酸可以是連續的或不連續的，只要保留了通過合適的檢測方法鑒定的結合單元期望的性質。這些氨基酸可集中在示例性肽的氨基末端(例如，4個氨基酸可集中在肽的前4、5、6、7、8、9、10、11或12個氨基酸中)或者它們分散于整個示例性多肽中。
作為本發明的結合單元的肽可通過本領域技術人員公知的任何肽合成方法合成。例如，代表性的技術可參見Stewart和Young(1969)固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)，(Freeman，舊金山，加利福尼亞)；Merrifield(1969)Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.32221-296；Fields和Noble(1990)Int.J.Pept.Protein Res.35161-214；以及Bodanszky(1993)肽合成原理(Principles of Peptide Synthesis)，第二次修訂本(Springer-Verlag，柏林)。代表性的固相合成技術可參見Andersson等，(2000)Biopolymers 55227-250，其中引用的參考文獻，以及美國專利號6,015,561；6,015,881；6,031,071；和4,244,946。液相中的肽合成記載于Schrder和Lübke(1965)The Peptides(Academic出版社，紐約城，紐約)。用于肽合成中的適當的保護基團記載于上述文獻以及McOmie(1973)有機化學保護基團(Protective Groups inOrganic Chemistry)(Plenum出版社，倫敦)。包括含有非遺傳編碼氨基酸的肽的肽，還可在無細胞翻譯系統中生成，例如，Shimizu等，(2001)Nat Biotechnol19751-755所記載的系統。另外，具有特定氨基酸序列的肽可從商業來源購買(例如Biopeptide公司，LLC，圣地亞哥，加利福尼亞，以及PeptidoGenics，利弗莫爾，加利福尼亞)。
連接結合單元與至少一個其它單元以形成本發明的IFBM的接頭可是任何合適的接頭。接頭可是肽或非肽。合適的接頭是本領域公知的，可包括例如，包括合成聚合物或天然聚合物的聚合物。在一些實施方案中，將IFBM作為包含原始鑒定為單個結合單元的序列的單一連續肽合成；在這些實施方案中，接頭僅是肽中的一個鍵。代表性的合成聚合物包括但不限于聚醚(例如聚(乙烯乙二醇)(“PEG”))、聚酯(例如聚乳酸(PLA)和聚羥基乙酸(PGA))、聚氨、聚酰氨、(例如尼龍)、聚甲基丙烯酸酯(聚甲基丙烯酸甲酯；PMMA)、聚丙烯酸、聚氨酯、聚苯乙烯、靈活的螯合劑，例如EDTA、EGTA以及其它的分子量為大約200道爾頓至大約1000千道爾頓的合成聚合物。代表性的天然聚合物包括但不限于透明質酸、藻酸鹽、硫酸軟骨素、纖維蛋白原、粘連蛋白、白蛋白、膠原、鈣調蛋白EF-手區域以及其它的分子量為大約200道爾頓至大約20,000千道爾頓的天然聚合物。聚合的接頭可以包括二嵌段聚合物、多嵌段共聚物、梳形聚合物、星形聚合物、枝狀聚合物、雜化的線形-枝狀聚合物，或無規共聚物。接頭還可包括巰基(氨基)羧酸、丙烯酰胺羧酸、丙烯酰胺-胺基三乙撐羥基乙酸及其衍生物。例如，參見美國專利號6,280,760。接頭是本領域公知的，包括可裂解的接頭和用于交聯目的可與其它分子部分或自身發生反應的接頭。熒光的接頭也是本領域公知的。
將接頭分子與配體、結合單元或非結合區域連接的方法會根據每個分子上存在的活性基團而變化。活性基團和分子連接使用的方案是本領域技術人員公知的。例如，參見Goldman等，(1997)Cancer Res.571447-1451；Cheng(1996)Hum.Gene Therapy 7275-282；Neri等，(1997)Nat.Biotechnol.19958-961；Nabel(1997)Current Protocols in Human Genetics，它記錄在CD-ROM上(John Wiley和Sons，紐約)；Park等(1997)Adv.Pharmacol.40399-435；Pasqualini等，(1997)Nat.Biotechnol.15542-546；Bauminger和Wilchek(1980)Meth.Enzymol.70151-159；美國專利號6,280,760和6,071,890；以及歐洲專利號0 439 095和0 712 621。
本發明的組合物和方法發現了在涂布任何可植入或可插入，其表面上或周圍易于微生物生長的醫療器械中的特殊用途。能用本發明的組合物和方法改良的可植入醫療器械包括那些適合保持植入相對長的時間，即大約30天至約12個月或更長的時期的器械，例如象矯形外科植入物。然而，旨在保持植入約30天或更少的器械，比如象某些導管也包括在本發明范圍內。本文所用的“醫療器械”涉及病人使用的器械以及非人動物使用的器械。
由聚合物制成的管道和容器的醫療器械或具有聚合物表面的醫療器械的例子包括但不限于插入人或動物體內的醫療導管，例如導尿管和氣管內插管；容器，例如血液收集管、樣本容器和存儲瓶；生物醫學研究或生產中用于存儲和運輸生化試劑的容器和導管；以及用于廢物、水及其組合的管道系統和容器。聚合物可是任何合適的種類，包括例如比如象塑料、橡膠、硅樹脂材料及其組合的合成聚合物。合適的材料是本領域公知的，包括聚氨酯、聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸和乳膠。可植入醫療器械的例子包括但不限于假關節、假牙托、螺絲釘、大頭針、鉚釘、骨固定植入物和人工韌帶和腱。醫療器械可由任何合適的材料制成，包括例如合成聚合物、塑料、金屬(如鈦、不銹鋼或鈷-鉻合金)、金屬氧化物、非金屬氧化物、硅樹脂、陶瓷材料及其組合。合適的材料是本領域公知的，包括聚氨酯、聚乙烯和硅樹脂。
與合適的對照，如沒有用至少一種IFBM涂布的類似的醫療器械相比，用本發明的IFBM涂布的醫療器械表現出至少一種優越的性質；例如用本發明的IFBM涂布的醫療器械表現出細菌生物膜的形成減少或者對蛋白質或細胞的粘附表現出抗性。因而，如果與合適的對照相比，用IFBM涂布的表面表現出可探測的表面上生物膜形成有減少的趨勢，或者如果與合適的對照相比，用IFBM涂布的表面表現出可探測的對蛋白質和細胞粘附的抗性有增加的趨勢，則認為IFBM發揮了抑制生物膜形成的作用。如果用IFBM涂布的表面變成被表現出可探測的任何生物膜特征有減少趨勢的生物膜包裹，則IFBM也發揮了抑制生物膜形成的作用。就是說，如果有IFBM涂層的表面與沒有IFBM涂層的或沒用IFBM涂布的表面相比，降低了生物膜形成的趨勢或減少了生物膜的特征或抗蛋白質或細胞粘附達至少5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、100％，則IFBM發揮了抑制生物膜形成的作用。在這種方式中，至少用一種IFBM涂布的醫療器械具有較高的性質，醫療器械具有一可測量的特性，該特性在統計學意義上的方式不同于合適的對照醫療器械的相同特性(例如，沒有用至少一種IFBM涂布的醫療器械)。因此，至少用一種IFBM涂布的醫療器械具有一種性質，該性質至少5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、100％或更高地優于合適的對照醫療器械的性質。這種性質可由IFBM或其成分單元的性能產生。本領域技術人員熟悉用于比較有涂層和無涂層的醫療器械或材料的性能的技術手段。例如，這些手段在美國材料與試驗協會(ASTM)標準方法E-2196-02，題名為“使用旋轉盤反應器，用剪切和持續的流動，將假單胞菌aeruginosa生物膜生長量化的標準試驗方法(Standard Test Method for the Quantification ofPseudomonas aeruginosa Biofilm Grown with Shear and Continuous Flow using aRotating Disk reactor)”和E1427-00e1，題名為“選擇試驗方法的標準指南，以測定抗菌劑和其它用于預防、滅活和去除生物膜的化學制品的效力(StandardGuide for Selecting Test Methods to Determine the Effectiveness of AntimicrobialAgents and Other Chemicals for the Prevention，Inactivation and Removal ofBiofilm)”中有記載。因而，例如，有至少一種IFBM涂層的醫療器械與可比的無涂層的醫療器械相比，至少5％的抑制生物膜形成。
有至少一種IFBM涂層的醫療器械可采用任何適當的方法進行涂布，例如通過將IFBM浸漬或噴霧到器械上。涂層可經穩定處理，例如，通過空氣干燥或通過冷凍干燥。然而，這些處理方法不是排它的，也可應用其它的涂布和穩定方法；本領域技術人員能夠選擇適用于特殊器械和目的需要的組合物和方法。
本說明書中提到的所有出版物和專利申請是本發明所屬技術領域的技術人員的水平的代表。引用的所有出版物和專利申請都在本文中引用作為參考，就如同每一單個出版物或專利申請被明確和單獨地說明被引用作為參考一樣。
盡管為了理解的清楚，用例證和實施例詳細地說明了前面的發明，但是顯而易見的是，可以在后面的權利要求的范圍內進行某些改變和修改。
序列表<110>阿費內基有限公司保羅·T·漢密爾頓馬克·W·格林斯塔夫丹尼爾·J·凱南戴爾·J·克里斯滕森韋恩·Fl·Jr·拜耶羅賓·海德·德魯勒雷·愛德華·本森<120>生物功能性涂層<130>47904/293513<150>60/580,019<151>2004-06-16<150>60/651,338<151>2005-02-09<150>60/651,747<151>2005-02-10<160>558<170>FastSEQ for Windows譯文4.0<210>1<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>1Ser Ser His Lys His Pro Val Thr Pro Arg Phe Phe Val Val Glu Ser1 5 10 15Arg<210>2<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>2Ser Ser Cys Asn Cys Tyr Val Thr Pro Asn Leu Leu Lys His Lys Cys1 5 10 15
Tyr Lys Ile Cys Ser Arg20<210>3<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>3Ser Ser Cys Ser His Asn His His Lys Leu Thr Ala Lys His Gln Val1 5 10 15Ala His Lys Cys Ser Arg20<210>4<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>4Ser Ser Cys Asp Gln Asn Asp Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Lys Ser His1 5 10 15Lys Ser His Cys Ser Arg20<210>5<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>5Ser Ser Ser Ser Asp Val Tyr Leu Val Ser His Lys His His Leu Thr1 5 10 15Arg His Asn Ser Ser Arg20<210>6<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>6
Ser Ser Ser Asp Lys Cys His Lys His Trp Tyr Cys Tyr Glu Ser Lys1 5 10 15Tyr Gly Gly Ser Ser Arg20<210>7<211>14<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>7His His Lys Leu Lys His Gln Met Leu His Leu Asn Gly Gly1 5 10<210>8<211>14<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>8Gly His His His Lys Lys Asp Gln Leu Pro Gln Leu Gly Gly1 5 10<210>9<211>25<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>9Ser Ser Ser Asp Lys Ser His Lys His Trp Tyr Ser Tyr Glu Ser Lys1 5 10 15Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Ser Gly Lys20 25<210>10<211>25<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>10Ser Ser Ser Asp Lys Cys His Lys His Trp Tyr Cys Tyr Glu Ser Lys1 5 10 15
Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Ser Gly Lys20 25<210>11<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>11Ser Ser Asp Trp Gly Val Val Ala Ser Ala Trp Asp Ala Phe Glu Ala1 5 10 15Leu Asp Ala Ser Arg20<210>12<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>12Ser Ser Gly Ala Asp Phe Gly Tyr Gly Ser Trp Val Ser Phe Ser Ala1 5 10 15Leu Ser Ala Ser Arg20<210>13<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>13Ser Arg Gly Glu Ala Ser Gly Trp Glu Ala Phe Ser Ala Leu Glu Ala1 5 10 15Ala Val Val Ser Arg20<210>14<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽
<400>14Ser Arg Ser Ser Asp Ser Ala Phe Ser Ser Phe Ser Ala Leu Glu Gly1 5 10 15Ser Val Val Ser Arg20<210>15<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>15Ser Arg Asp Gly Ala Gly Ala Ala Ala Trp Gly Ala Phe Ser Ala Leu1 5 10 15Ala Ser Glu Ser Arg20<210>16<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>16Ser Arg Gly Gly Glu Ala Ala Ala Gly Ala Trp Val Ser Phe Ser Ala1 5 10 15Leu Glu Ser Ser Arg20<210>17<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>17Ser Arg Val Ser Gly Val Ala Ala Trp Glu Ala Phe Ala Gly Leu Ser1 5 10 15Val Ser Ser Ser Arg20<210>18<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>18Ser Arg Asp Gly Gly Ser Phe Ser Ala Phe Ser Ser Leu Val Trp Ala1 5 10 15Ala Asp Ser Ser Arg20<210>19<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>19Ser Ser Val Ala Gly Asp Val Gly Ser Ser Trp Ala Ala Phe Ala Ser1 5 10 15Leu Ala Ala Ser Arg20<210>20<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>20Ser Ser Trp Glu Val Phe Ser Ser Leu Glu Ser Gly Ser Val Gly Ala1 5 10 15Gly Ala Gly Ser Arg20<210>21<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>21Ser Ser Ser Ser Gly Ala Val Ser Ser Phe Glu Ser Leu Ser Gly Ser1 5 10 15Val Val Ser Ser Arg20<210>22<211>21<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>單元多肽<400>22Ser Arg Glu Gly Val Ala Trp Glu Ala Phe Gly Ala Leu Ser Ser Phe1 5 10 15Ala Ala Asp Ser Arg20<210>23<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>23Ser Ser Trp Gly Leu Ala Ser Glu Ala Ser Phe Phe Ser Phe Ser Ala1 5 10 15Leu Ser Ser Ser Arg20<210>24<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>24Ser Arg Glu Gly Ala Ala Trp Asp Ser Phe Phe Ala Leu Ser Gly Gly1 5 10 15Ser Ala Ala Ser Arg20<210>25<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>25Ser Ser Ser Val Asp Leu Tyr Phe Pro Leu Lys Gly Asp Val Val Ser1 5 10 15Arg<210>26<211>17
<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>26Ser Ser Phe Glu Pro Leu Arg Phe Pro Leu Lys Gly Val Pro Val Ser1 5 10 15Arg<210>27<211>7<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>共有序列<221>變體<222>(1)...(1)<223>在這個位置的Xaa可被Trp，Phe，或Tyr<221>變體<222>(2)...(3)<223>Xaa可被任何氨基酸<221>變體<222>(5)...(5)<223>Xaa可被任何氨基酸<221>變體<222>(6)...(6)<223>在這個位置的Xaa可被Ser，Thr，Ala，或Gly<400>27Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Leu1 5<210>28<211>7<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>共有序列<221>變體<222>(1)...(1)<223>在這個位置的Xaa可被Leu或Val<221>變體<222>(2)...(2)<223>Xaa可被任何氨基酸
<221>變體<222>(6)...(6)<223>在這個位置的Xaa可被Lys或Arg<400>28Xaa Xaa Phe Pro Leu Xaa Gly1 5<210>29<211>39<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>29Ser Ser Phe Glu Pro Leu Arg Phe Pro Leu Lys Gly Val Pro Val Ser1 5 10 15Arg Gly Ser Ser Gly Lys Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val20 25 30Ile Glu Trp Thr Tyr Asp Ser35<210>30<211>39<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>30Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp1 5 10 15Ser Gly Ser Ser Gly Lys Ser Ser Phe Glu Pro Leu Arg Phe Pro Leu20 25 30Lys Gly Val Pro Val Ser Arg35<210>31<211>43<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>31Ser Arg Ser Ser Asp Ser Ala Phe Ser Ser Phe Ser Ala Leu Glu Gly1 5 10 15Ser Val Val Ser Arg Gly Ser Ser Gly Lys Asp Val Asn Ser Ile Trp20 25 30Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp Ser35 40
<210>32<211>43<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>32Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp1 5 10 15Ser Gly Ser Ser Gly Lys Ser Arg Ser Ser Asp Ser Ala Phe Ser Ser20 25 30Phe Ser Ala Leu Glu Gly Ser Val Val Ser Arg35 40<210>33<211>39<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>33Ser Ser Ser Val Asp Leu Tyr Phe Pro Leu Lys Gly Asp Val Val Ser1 5 10 15Arg Gly Ser Ser Gly Lys Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val20 25 30Ile Glu Trp Thr Tyr Asp Ser35<210>34<211>39<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>34Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp1 5 10 15Ser Gly Ser Ser Gly Lys Ser Ser Ser Val Asp Leu Tyr Phe Pro Leu20 25 30Lys Gly Asp Val Val Ser Arg35<210>35<211>43<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>IFBM<400>35Ser Arg Gly Gly Glu Ala Ala Ala Gly Ala Trp Val Ser Phe Ser Ala1 5 10 15Leu Glu Ser Ser Arg Gly Ser Ser Gly Lys Asp Val Asn Ser Ile Trp20 25 30Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp Ser35 40<210>36<211>43<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>36Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp1 5 10 15Ser Gly Ser Ser Gly Lys Ser Arg Gly Gly Glu Ala Ala Ala Gly Ala20 25 30Trp Val Ser Phe Ser Ala Leu Glu Ser Ser Arg35 40<210>37<211>43<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>37Ser Ser Asp Trp Gly Val Val Ala Ser Ala Trp Asp Ala Phe Glu Ala1 5 10 15Leu Asp Ala Ser Arg Gly Ser Ser Gly Lys Asp Val Asn Ser Ile Trp20 25 30Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp Ser35 40<210>38<211>43<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>38Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp1 5 10 15Ser Gly Ser Ser Gly Lys Ser Ser Asp Trp Gly Val Val Ala Ser Ala
20 25 30Trp Asp Ala Phe Glu Ala Leu Asp Ala Ser Arg35 40<210>39<211>23<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>39Ser Ser Ser Ser Tyr Phe Asn Leu Gly Leu Val Lys His Asn His Val1 5 10 15Arg His His Asp Ser Ser Arg20<210>40<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>40Ser Ser Cys His Asp His Ser Asn Lys Tyr Leu Lys Ser Trp Lys His1 5 10 15Gln Gln Asn Cys Ser Arg20<210>41<211>23<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>41Ser Ser Ser Cys Lys His Asp Ser Glu Phe Ile Lys Lys His Val His1 5 10 15Ala Val Lys Lys Cys Ser Arg20<210>42<211>23<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>42Ser Ser Ser Cys His His Leu Lys His Asn Thr His Lys Glu Ser Lys1 5 10 15Met His His Glu Cys Ser Arg20<210>43<211>15<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>43Ser Ser Val Asn Lys Met Asn Arg Leu Trp Glu Pro Leu Ser Arg1 5 10 15<210>44<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>44Ser Ser Ala Pro Leu Thr Glu Ser Glu Ala Trp Arg Gly Phe Ser Lys1 5 10 15Leu Glu Val Ser Arg20<210>45<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>45Ser Ser Ser Met Pro Val Gly Trp Asp Ser Trp Arg Gly Leu Glu Trp1 5 10 15Ser Asp Arg Ser Arg20<210>46<211>21<212>PRT<213>人工序列<400>46
Ser Ser Glu Gly Arg Gly Gly Trp Asn Ser Trp Glu Ala Phe Arg Glu1 5 10 15Leu Val Val Ser Arg20<210>47<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>47Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ala Trp Glu Ser Trp Arg Gly Leu Ser Gly1 5 10 15Val Glu Leu Ser Arg20<210>48<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>48Ser Arg Asn Val Glu Gly Ser Trp Glu Ser Phe Ala Gly Leu Ser His1 5 10 15Val Arg Glu Ser Arg20<210>49<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>49Ser Arg Glu Asp Gly Gly Arg Trp Glu Ser Phe Leu Gly Leu Ser Ala1 5 10 15Val Glu Val Ser Arg20<210>50<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>50Ser Ser Val Glu Gly Ser Ala Trp Ser Ala Phe Lys Ser Leu Ser Ser1 5 10 15Glu Gly Val Ser Arg20<210>51<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>51Ser Arg Val Glu Gly Gly Ala Trp Gln Ala Leu Ala Gly Leu Thr Val1 5 10 15Glu Arg Val Ser Arg20<210>52<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>52Ser Ser Pro Pro Lys His Ala Trp Gly Ser Phe Asp Ala Leu Gly Gly1 5 10 15Gln Val Val Ser Arg20<210>53<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>53Ser Ser Glu Arg Gly Val Gly Trp Glu Val Phe Leu Ala Met Glu Gly1 5 10 15Ala Arg Met Ser Arg20<210>54<211>21<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>54Ser Ser Ser Ser Ser Gly Thr Trp Gln Ala Phe Thr Gly Leu Ser Gly1 5 10 15Glu Arg Val Ser Arg20<210>55<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>55Ser Ser Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Trp Asp Ala Phe Tyr Ser1 5 10 15Leu Val Gly Ser Arg20<210>56<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>56Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Gly Phe Ser Ser Leu Ser Gly1 5 10 15Asn Gly Arg Ser Arg20<210>57<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>57Ser Ser Thr Gly Gly Gly Ser Trp Glu Glu Phe Lys Ala Met Thr Pro1 5 10 15Ser Trp Thr Ser Arg20<210>58
<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>58Ser Ser Glu Gly Ser Gly Leu Trp Asp Ser Phe Ser Ser Leu Ser Val1 5 10 15His Glu Val Ser Arg20<210>59<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>59Ser Ser Gly Val Thr Gln Glu Ser Ala Ser Trp Ser Ser Phe Arg Thr1 5 10 15Leu Ala Val Ser Arg20<210>60<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>60Ser Ser Ser Lys Val Ala Pro Ser Gly Glu Trp Arg Ser Phe Ala Thr1 5 10 15Leu Glu Val Ser Arg20<210>61<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>61Ser Ser Glu Ala Gly Arg Gly Trp Glu Gly Phe Lys Ala Leu Glu Gly1 5 10 15Tyr Gln Val Ser Arg20
<210>62<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>62Ser Ser Leu Gly Gln Thr Gly Trp Glu Ala Phe Glu Ser Leu Ser Gly1 5 10 15Thr Arg Gly Ser Arg20<210>63<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>63Ser Ser Val Ala Trp Asp Ala Phe Thr Val Phe Glu Ser Leu Glu Gly1 5 10 15Val Ala Thr Ser Arg20<210>64<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>64Ser Ser Glu Val Val Glu Pro Trp Glu Trp Trp Val Ala Leu Glu Arg1 5 10 15Ala Gly Gly Ser Arg20<210>65<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>65Ser Arg Val Ala Ala Val Ser Trp Glu Phe Phe Gly Ser Leu Ser Ser1 5 10 15
Ala Gly Val Ser Arg20<210>66<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>66Ser Ser Ala Asp Leu Gly Val Ser Gly Ser Trp Glu Gly Phe Ala Leu1 5 10 15Met Arg Gly Ser Arg20<210>67<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>67Ser Ser Val Gly Gln Met Gly Trp Glu Ala Phe Glu Ser Leu Ser Gly1 5 10 15Thr Gly Gly Ser Arg20<210>68<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>68Ser Ser Gly Gln Gly Glu Thr Trp Glu Trp Phe Ala Gly Met Arg Gly1 5 10 15Ser Val Ala Ser Arg20<210>69<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>69
Ser Ser Tyr Phe Asp Val Phe Ser Ser Met Thr Gly Thr Arg Ala Ala1 5 10 15Gly Ser Trp Ser Arg20<210>70<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>70Ser Ser Ala Tyr Ser Val Phe Ser Ser Leu Arg Ala Asp Asn Ser Gly1 5 10 15Gly Ala Val Ser Arg20<210>71<211>19<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>71Ser Ser Gly Gly Ile Ala Ser Leu Lys Tyr Asp Val Val Lys Thr Trp1 5 10 15Glu Ser Arg<210>72<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>共有序列<400>72Gly Gly Gly Ala Trp Glu Ala Phe Ser Ser Leu Ser Gly Ser Arg Val1 5 10 15<210>73<211>7<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>基元1a<221>變體<222>(0)...(0)<223>Xaa可被任何氨基酸<400>73Trp Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Leu1 5<210>74<211>15<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>共有序列<400>74Ser Ser Gly Ala Trp Glu Ser Phe Ser Ser Leu Ser Gly Ser Ser1 5 10 15<210>75<211>40<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>編碼共有序列<400>75tcgagtggtg cttgggagtc tttttcgtca ctgagtggat 40<210>76<211>40<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>SEQ ID NO75的部分補充<400>76caccacgaac cctcagaaaa agcagtgact cacctagatc 40<210>77<211>21<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>77Ser Ser Glu Gly Val Gly Gly Phe Pro Leu Lys Gly Ile Pro Gln Glu1 5 10 15Ala Trp Ala Ser Arg20<210>78<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<221>變體<222>(18)...(0)<223>Xaa可被任何氨基酸<400>78Ser Ser Pro Ser Gly Val Val Phe Pro Leu Arg Gly Glu Leu Leu Gly1 5 10 15Val Xaa Lys Ser Arg20<210>79<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>79Ser Ser Gly Gly Phe Val Pro Phe Pro Leu Arg Gly Glu Val Trp Asp1 5 10 15Gly Val His Ser Arg20<210>80<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>80Ser Ser Glu Gly Ser Leu Ser Phe Pro Leu Lys Gly Gln Val Tyr Ser1 5 10 15Gly Trp Gly Ser Arg20
<210>81<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>81Ser Ser Gly Lys Pro Leu Glu Phe Pro Leu Arg Gly Thr Leu Ala Glu1 5 10 15Trp Pro Val Ser Arg20<210>82<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>82Ser Arg Gly Glu Ala Leu Gly Phe Pro Leu Thr Gly Gln Leu Met Glu1 5 10 15Ala Ala Glu Ser Arg20<210>83<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>83Ser Ser Met Trp Asp Val Gly Phe Pro Leu Lys Gly Arg Trp Ile Asp1 5 10 15Gly Ala Asp Ser Arg20<210>84<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>84Ser Ser Ser Asn Ser Leu Trp Phe Pro Leu Arg Gly Ser Thr Val Glu
1 5 10 15Val Gly Ala Ser Arg20<210>85<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>85Ser Ser Gly Pro Ala Leu Arg Leu Pro Leu Arg Gly Thr Val Val Ser1 5 10 15Asp Val Pro Ser Arg20<210>86<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>86Ser Ser Ala Asp Arg Val Ala Trp Pro Leu Lys Gly Ala Pro Val Trp1 5 10 15Val Lys Glu Ser Arg20<210>87<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>87Ser Ser Gly Leu Ala Leu Gly Leu Pro Ile Lys Gly Trp Thr Val Ser1 5 10 15Gly Lys Asp Ser Arg20<210>88<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>88Ser Ser Gly Tyr Thr Leu Gly Phe Pro Leu Ser Gly Gln Thr Ile Lys1 5 10 15Asp Trp Pro Ser Arg20<210>89<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>89Ser Ser Glu Gly Trp Val His Phe Pro Leu Lys Gly Asp Val Met Gly1 5 10 15Gly Pro Phe Ser Arg20<210>90<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>90Ser Ser Gly Arg Tyr Val Ser Leu Pro Leu Lys Gly Glu Val Val Pro1 5 10 15Gln Thr Ala Ser Arg20<210>91<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>91Ser Ser Glu Gly Gly Val Gly Phe Pro Leu Lys Gly Ile Pro Gln Glu1 5 10 15Ala Trp Ala Ser Arg20<210>92<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>92Ser Arg Val Asp Ser Val Asn Phe Pro Leu Arg Gly Glu Thr Val Thr1 5 10 15Ser Met Val Ser Arg20<210>93<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>共有序列<400>93Gly Gly Ala Leu Gly Phe Pro Leu Lys Gly Glu Val Val Glu Gly Trp1 5 10 15Ala<210>94<211>7<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>基元2a<221>變體<222>(2)...(0)<223>Xaa可被任何氨基酸<400>94Leu Xaa Phe Pro Leu Lys Gly1 5<210>95<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>95Ser Ser Cys Trp Ser Arg Phe Arg Leu Phe Met Leu Phe Cys Met Phe1 5 10 15Tyr Leu Val Ser Ser Arg20<210>96
<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>96Ser Arg Cys Ile Lys Tyr Pro Phe Leu Tyr Cys Cys Leu Leu Ser Leu1 5 10 15Phe Leu Phe Ser Ser Arg20<210>97<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>97Cys Ala Glu Lys Trp Trp Trp Trp Ile Gln Tyr Ala Trp Gly Gly Val1 5 10 15Leu Cys<210>98<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>98Cys Asp Asp Ile Asp Tyr Ile Lys Glu Ala Pro Ile Asp Ala Met Met1 5 10 15Cys Cys<210>99<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>99Cys Asp Phe Phe Asn Arg His Gly Tyr Asn Ser Gly Cys Glu His Ser1 5 10 15Val Cys
<210>100<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>100Cys Asp Phe His Ser Asn Lys Tyr Tyr Ile Asn Gln Ile Ala Gly Ser1 5 10 15Asp Cys<210>101<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>101Cys Asp Asn Gly Leu Asp Asp Cys Phe Glu Pro Cys Tyr Trp Ile Gln1 5 10 15Leu Cys<210>102<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>102Cys Phe Glu Ile Ser Ser Ser Ser Thr Pro Ile Glu Leu Trp Glu Ser1 5 10 15Val Cys<210>103<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>103Cys Phe Glu Ser Asp Phe Pro Asn Val Arg His His Val Leu Lys Gln1 5 10 15Ser Cys
<210>104<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>104Cys Phe Phe Phe Arg Arg Gln Ile Glu Ile Tyr Tyr Ala Arg Phe Gly1 5 10 15Phe Cys<210>105<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>105Cys Phe Leu Phe Phe Ser Met Cys Asn Met Ala Cys Thr Lys Ala Lys1 5 10 15Glu Cys<210>106<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>106Cys Phe Tyr Gln Asn Val Ile Ser Ser Ser Phe Ala Gly Asn Pro Trp1 5 10 15Glu Cys<210>107<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>107Cys Gly Asp His Met Thr Asp Lys Asn Met Pro Asn Ser Gly Ile Ser
1 5 10 15Gly Cys<210>108<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>108Cys His Arg Tyr Asp Arg Arg Trp Thr Met Tyr Thr Arg Ala Arg Leu1 5 10 15Arg Cys<210>109<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>109Cys Ile Met Thr Ser Asp Met Val Asn Ala Ala Ile Trp Asn Glu Val1 5 10 15Gln Cys<210>110<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>110Cys Leu Phe Phe Phe Ser Met Ile Met Asn Phe Asp Phe Pro Asn Phe1 5 10 15Glu Cys<210>111<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>111Cys Leu Pro Pro Pro Tyr Glu Pro Lys Gln Leu Ala Glu Pro Cys Asp1 5 10 15Gly Cys<210>112<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>112Cys Leu Pro Trp Tyr Tyr Tyr Tyr Lys Ala Gln Gln Leu Tyr Asp His1 5 10 15Tyr Cys<210>113<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>113Cys Met Arg Arg Trp Asp Arg Trp Val Arg Trp Ala Trp Ser Arg Gln1 5 10 15Lys Cys<210>114<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>114Cys Met Trp Trp Trp Gln Trp Gly Ser Tyr Ile Tyr Gly Glu Leu Trp1 5 10 15Ile Cys<210>115<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>115Cys Asn Glu Asp Val Asn Asn Phe Pro Pro Arg Met Asn Thr Glu Leu1 5 10 15Gly Cys<210>116<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>116Cys Asn Met Leu Leu Asn Ser Leu Pro Leu Pro Ser Glu Asp Trp Ser1 5 10 15Ala Cys<210>117<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>117Cys Asn Asn Asn His Arg Asp Val Asn Trp Asn Leu Arg Asp Asn Thr1 5 10 15Ala Cys<210>118<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>118Cys Asn Asn Asn Val Asn Trp Tyr His Tyr Met Phe Ile Pro Trp Ala1 5 10 15Lys Cys<210>119<211>18<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>119Cys Asn Asn Val Asn Ala Cys Gln Asn His Glu Asn Asn Met His Asn1 5 10 15Asp Cys<210>120<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>120Cys Asn Pro Gly Tyr Asn Asn Met Met Asn Asp Ser Met Val Met Trp1 5 10 15Arg Cys<210>121<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>121Cys Pro Phe Thr His Ser Leu Ala Leu Asn Thr Asp Arg Ala Ser Pro1 5 10 15Gly Cys<210>122<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>122Cys Pro His Trp Pro Pro Pro Trp Cys Glu Trp Tyr Pro Glu Asn Trp1 5 10 15Cys Cys<210>123<211>18
<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>123Cys Pro Asn Pro Phe Pro Glu Pro Leu Asn His Asp Ala Ile Asp Trp1 5 10 15Cys Cys<210>124<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>124Cys Pro Asn Val Pro Arg Pro Ala Gln Leu Ser Ile Cys Gly Asn Leu1 5 10 15Pro Cys<210>125<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>125Cys Pro Pro Met Tyr Pro Gln Trp Glu Gly Asp Pro Asn Gln Arg Tyr1 5 10 15Asp Cys<210>126<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>126Cys Pro Pro Pro Gly Gln Val Pro Pro Trp Pro Pro Ser Pro Pro Pro1 5 10 15Pro Cys
<210>127<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>127Cys Pro Arg Arg His Lys Arg Tyr Asn Trp Phe Ala His Asn Ala Arg1 5 10 15Met Cys<210>128<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>128Cys Arg Gln Tyr Arg Phe Arg Pro Ile Val Arg Ala Arg Arg Leu Asn1 5 10 15Lys Cys<210>129<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>129Cys Arg Arg Phe Arg Ser Arg Cys Pro Gly Glu Trp Arg Ser Trp Thr1 5 10 15Thr Cys<210>130<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>130Cys Arg Val Gly Val Arg Arg Lys Glu Gly Gly Phe Arg Pro Trp Tyr1 5 10 15Lys Cys
<210>131<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>131Cys Arg Val Arg Arg Glu Pro Arg Met Arg Lys Ile Lys Lys Met Ala1 5 10 15Leu Cys<210>132<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>132Cys Arg Tyr Ser Thr Ser Ser Trp Ser Asp Met Thr Cys Gly Cys Gly1 5 10 15Gln Cys<210>133<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>133Cys Ser Gly Trp Lys Trp Trp Val Phe His Val Cys Trp Lys Gln Val1 5 10 15His Cys<210>134<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>134Cys Ser Asn Ser Ser Cys Thr Ser His Thr Leu Tyr Ser Ser Val Met1 5 10 15
Gly Cys<210>135<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>135Cys Ser Ser Phe Met Ser Met His His Trp His Val Val Val Asp Ser1 5 10 15Cys Cys<210>136<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>136Cys Ser Ser Ile Asn Ser Ser Tyr Val His Cys Leu Gly Cys Thr Glu1 5 10 15Ser Cys<210>137<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>137Cys Ser Ser Arg Tyr Ser Thr Ala Tyr His Met Ala Ser Asn Ser Ile1 5 10 15Phe Cys<210>138<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>138Cys Thr Glu Arg Arg Arg Arg Phe Asn Arg Asn Arg Pro Ala Lys Met1 5 10 15Arg Cys<210>139<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>139Cys Thr Pro Arg Pro Pro Val Pro Val Tyr Ile Pro Tyr Ser Ser Ser1 5 10 15Pro Cys<210>140<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>140Cys Val Asp Phe Lys Ser Lys Glu Lys Thr Glu Ile Met Leu Arg His1 5 10 15Ala Cys<210>141<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>141Cys Val Phe Asp Ser Lys His Phe Ser Pro Thr His Ser Pro His Asp1 5 10 15Val Cys<210>142<211>18<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>142Cys Val Tyr Lys Ile Tyr Tyr Leu Tyr Cys His Pro Tyr Leu Thr Phe1 5 10 15Pro Cys<210>143<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>143Cys Trp Lys Ser Ser Ser Ser Met Met Thr Ile Val Trp Trp Asn Lys1 5 10 15Met Cys<210>144<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>144Cys Trp Met Trp Trp Pro Glu Trp Trp Trp Gln Cys Ala Val Gln Cys1 5 10 15Asn Cys<210>145<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>145Cys Trp Tyr Thr Trp Trp Cys Gln Ala Ser Thr Met Gly Gln Ile Tyr1 5 10 15Glu Cys<210>146<211>18<212>PRT
<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>146Cys Tyr Tyr Asp Ser Tyr Pro Ser Val Pro Tyr Tyr Tyr Gln Asn Pro1 5 10 15Ser Cys<210>147<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>147Cys Tyr Tyr Phe Tyr Gln Ala Leu Gln Gly Leu Ile Lys Asn His Trp1 5 10 15Ala Cys<210>148<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>148Cys Tyr Tyr Lys Pro Tyr Tyr Pro Cys Ser Ala Tyr Met Asn Phe Pro1 5 10 15Leu Cys<210>149<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>149Cys Tyr Tyr Asn Gly Leu Val Val His His Ser Asn Ser Gly His Lys1 5 10 15Asp Cys<210>150
<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>150Cys Ala Asn Phe Leu Ser Phe Val Asn Asn Ser Tyr Cys Ile Asp Ser1 5 10 15Asn<210>151<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>151Cys Ala Arg Arg Arg His His His His Pro Pro Met Pro His Phe Arg1 5 10 15Arg<210>152<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>152Cys Cys Asp Gly Leu Ile Thr Ser Ser Trp Leu Asn Trp Phe Ala Arg1 5 10 15Gly<210>153<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>153Cys Cys Glu Trp Trp Trp Cys Trp Lys Trp Trp Gln Cys Leu Trp Trp1 5 10 15Cys
<210>154<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>154Cys Cys Phe Asn Phe Phe Thr Ser Phe Asn Gln Gly Lys Asp Asn Phe1 5 10 15Val<210>155<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>155Cys Cys Ser Ser Cys Glu Ser His Trp Lys Lys Phe Glu His Asn Arg1 5 10 15Gln<210>156<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>156Cys Asp Asp Phe Val Leu Asp Tyr Asp Asp Glu Tyr Met Val Met Asn1 5 10 15His<210>157<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>157Cys Asp Asp Met Gly Asp Asp Val Lys Asp Pro Glu Asp Tyr Ile Asp1 5 10 15
Gln<210>158<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>158Cys Asp Phe Cys Phe Thr Asn Val Leu Phe Asp Ala Phe Gly Ser His1 5 10 15Val<210>159<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>159Cys Asp Tyr Phe Ser Phe Leu Glu Cys Phe Ser Asn Gly Trp Ser Gly1 5 10 15Ala<210>160<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>160Cys Phe Phe Phe Gly Gln Gly Asp Phe Met Cys Trp Ile Cys Leu Thr1 5 10 15Val<210>161<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>161Cys Phe Phe Asn Ser Phe Asn Cys Thr Pro Asn Glu Met Trp Tyr Trp1 5 10 15Phe<210>162<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>162Cys Phe Phe Ser Tyr Cys Phe Ser His Asp Val Ser Thr Tyr Asn Thr1 5 10 15Ala<210>163<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>163Cys Phe Phe Ser Tyr Trp Asn Cys Leu Thr Asn Asn Ala Phe Val Lys1 5 10 15Pro<210>164<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>164Cys Phe Gly Phe Ser Asp Cys Leu Ser Trp Phe Val Gln Pro Ser Thr1 5 10 15Ala<210>165<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>165Cys Phe Gly Asn Phe Leu Ser Phe Gly Phe Asn Cys Glu Ser Ala Leu1 5 10 15Gly<210>166<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>166Cys Phe Gly Asn Leu Gly Asn Leu Ile Tyr Thr Cys Asp Arg Leu Met1 5 10 15Pro<210>167<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>167Cys Phe Gly Asn Val Phe Cys Val Tyr Asn Gln Phe Ala Ala Gly Leu1 5 10 15Phe<210>168<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>168Cys Phe Thr Cys Phe Ser Phe Ala Phe Asn Phe Cys Phe Met Cys Trp1 5 10 15Met<210>169<211>17<212>PRT
<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>169Cys Phe Thr Phe Phe Lys Ala Ser Trp Ser Trp Trp His His Ala Met1 5 10 15Met<210>170<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>170Cys Phe Val His Asn Phe Phe Trp Phe Leu Gly Lys Asn Ser Asn Cys1 5 10 15Arg<210>171<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>171Cys Phe Trp Tyr Ser Trp Leu Cys Ser Ala Ser Ser Ser Asp Ala Leu1 5 10 15Ile<210>172<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>172Cys Gly Tyr Phe Cys Ser Phe Tyr Asn Tyr Leu Asp Ile Gly Thr Ala1 5 10 15Ser<210>173
<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>173Cys His Arg Cys Lys Arg Arg His Leu Leu Arg Arg Lys Gln Ala Asn1 5 10 15Arg<210>174<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>174Cys Ile Phe Asn Ser Tyr Phe Cys Ser Phe Gln Leu Thr Ser Tyr Gly1 5 10 15Ser<210>175<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>175Cys Lys Ala Phe Phe Phe Asn Phe Gln Cys Phe Val Phe Val Phe His1 5 10 15Phe<210>176<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>176Cys Lys Phe Ser Phe Asp Phe Phe Ala Arg Phe Asn Arg His Phe Tyr1 5 10 15His
<210>177<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>177Cys Lys Ser Lys Lys Ser Ser His Ser Glu Ser Glu His Lys Lys Ser1 5 10 15Ser<210>178<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>178Cys Leu Phe Asn Cys Ser Gly Glu Ser Trp Pro Met Ser Ile Val Pro1 5 10 15Ser<210>179<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>179Cys Leu Lys Asp Tyr Tyr Tyr Ser Pro Cys Ser Tyr Ser Cys Asp Gln1 5 10 15His<210>180<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>180Cys Leu Leu Lys Tyr Cys Tyr Ser Asp Leu Ala Ser Ser Ser Leu Ser1 5 10 15Ile
<210>181<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>181Cys Leu Val Phe Met Arg Pro Tyr Phe Leu Leu Val Phe Leu Met Cys1 5 10 15Trp<210>182<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>182Cys Leu Tyr Cys His Leu Asn Asn Gln Phe Leu Ser Trp Val Ser Gly1 5 10 15Asn<210>183<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>183Cys Leu Tyr Cys Leu Asn Tyr Ala Asn Phe Ser Asp Pro Met Thr Met1 5 10 15Phe<210>184<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>184Cys Asn His Leu Gly Phe Phe Ser Ser Phe Cys Asp Arg Leu Val Glu
1 5 10 15Asn<210>185<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>185Cys Asn Ser Phe Met Phe Ile Asn Gly Ser Phe Lys Glu Thr Gly Gly1 5 10 15Cys<210>186<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>186Cys Asn Ser Ser Ser Tyr Ser Trp Tyr Cys Trp Phe Gly Gly Ser Ser1 5 10 15Pro<210>187<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>187Cys Arg Asp Arg Gln Arg Trp Val Arg Ile Phe Asn Arg Arg Cys Val1 5 10 15Thr<210>188<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>188Cys Arg Met Lys Lys Arg Arg Arg Ala His Pro Pro Arg Asn Cys Met1 5 10 15Glu<210>189<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>189Cys Arg Arg Met Arg Cys Arg Asp His Thr Gln Lys Trp Arg Arg Glu1 5 10 15Arg<210>190<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>190Cys Arg Arg Arg Lys Asn Phe Gln Arg Cys Phe Arg Pro Leu Leu Tyr1 5 10 15Pro<210>191<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>191Cys Arg Arg Arg Ser Gln Arg Arg Asn Arg Arg Gly Asn Asp Asp Ser1 5 10 15Ala<210>192<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>192Cys Ser Phe Phe Met Pro Trp Cys Asn Phe Leu Asn Gly Glu Met Ala1 5 10 15Val<210>193<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>193Cys Ser Phe Ser Val Ser Lys Ser Ser Gln Ile Phe Ala Val Ser Tyr1 5 10 15Ser<210>194<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>194Cys Ser Leu Thr Gly Cys Leu Tyr Asp Tyr Val Ser Phe Gly Trp Gly1 5 10 15Ala<210>195<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>195Cys Ser Ser Ser Met Thr Tyr Arg Thr Ser Ser Ser Trp His Leu Lys1 5 10 15Ile<210>196<211>17<212>PRT
<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>196Cys Ser Thr Ser Tyr Ser Trp Asn Lys Trp Gln Ile Ser Ile Ser Ser1 5 10 15Tyr<210>197<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>197Cys Thr Cys Phe Asn Leu Phe Asp Met Lys Thr Cys Pro Ser Phe Cys1 5 10 15Thr<210>198<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>198Cys Thr Phe Gly Phe Pro Cys Val Met Ser Leu Val Asn His Val Pro1 5 10 15Ser<210>199<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>199Cys Thr Asn Ser Asn Leu Asn Ser Ser Ser Trp His Thr Met Val Asp1 5 10 15Arg<210>200
<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>200Cys Thr Trp Trp Trp Trp Trp Val Val Asn Arg Glu Pro Tyr Val Ala1 5 10 15Cys<210>201<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>201Cys Trp Asp Trp Met Thr Trp Gly Asn Asp Val Leu Val Asn Thr Asp1 5 10 15Trp<210>202<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>202Cys Trp Leu Asp Asp Asp Ser Asp Asp Tyr Asp Asp Asp Asp Met Met1 5 10 15Ala<210>203<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>203Cys Trp Met Gly Leu Phe Glu Cys Pro Asp Ala Trp Leu His Asp Trp1 5 10 15Asp
<210>204<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>204Cys Trp Asn Ile Ser Cys Met Phe Gly Phe Gly Trp Gly Gly Gly Gly1 5 10 15Leu<210>205<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>205Cys Tyr Ala Tyr Tyr Phe Phe Phe Tyr Ser Ser Gly Arg Gly Tyr His1 5 10 15Gln<210>206<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>206Cys Tyr Phe Pro Phe Tyr Cys Tyr Asn Thr Ser Ser Leu Ser Leu Asp1 5 10 15Phe<210>207<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>207Ala Asp Arg Val Trp Pro Arg His Thr Ser Ser Pro Tyr His Arg His1 5 10 15
<210>208<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>208Ala Phe Ile Ser Asn Leu His Ala Ala Cys Ser Val Gly Ser Cys Lys1 5 10 15<210>209<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>209Cys His Thr Pro Trp Pro Pro Met Asn Arg Tyr Ala Ser Val Leu Ile1 5 10 15<210>210<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>210Cys Thr Arg Arg Arg Arg Phe Cys Val Ile Ile Phe Arg Arg Glu Met1 5 10 15<210>211<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>211Cys Thr Ser Ser Ser Gln Lys His Cys Tyr His Gly His Ser Ser Asp1 5 10 15<210>212<211>16<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>212Asp Cys Cys Cys Met Trp Asp Asp Gly Val Gly Asp Asp Val Asp Met1 5 10 15<210>213<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>213Asp Phe Cys Phe Met Met Met Asn Cys Thr Met Asn Ala His Tyr Phe1 5 10 15<210>214<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>214Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp1 5 10 15<210>215<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>215Asp Trp Cys Asn Asn Ala Trp Asp Thr Tyr Ala Ile His Asn Asp Cys1 5 10 15<210>216<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>216
Phe Leu Phe Phe Thr Asn Met Val Trp Tyr Phe Phe Ile Met Gly Ala1 5 10 15<210>217<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>217Phe Thr Val Ser Ser His Ile Ile Glu Trp Ser Ala Asp Ser Val Val1 5 10 15<210>218<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>218Gly Ala Gly Gly Phe Phe Leu Pro Cys Leu Trp Asn Pro Asp Arg Thr1 5 10 15<210>219<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>219Gly Lys Cys Val Phe Arg Arg Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Tyr Met His1 5 10 15<210>220<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>220Gly Ser Ser Ser Cys Gln Gly Val Ser Gly Ser Asp Tyr Val Met Lys1 5 10 15<210>221
<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>221His Ala Ser Ile His His Cys Ser Tyr Gln Gly Tyr Gly Gln Ser Gly1 5 10 15<210>222<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>222His Cys Asn Asn Glu Asn Arg Trp His His Asn Gly Ala Ile Gly Val1 5 10 15<210>223<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>223His Ile Ser Ser Cys Gln Met Val Gln Ser Trp Ser Arg Pro Ala His1 5 10 15<210>224<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>224Ile Trp Glu Trp Phe Glu Leu Glu Met Leu Tyr Val Asn Arg Tyr Cys1 5 10 15<210>225<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>225Leu Ile His Arg Tyr Cys Arg Arg Val Pro Cys Arg Arg Glu Leu Lys1 5 10 15<210>226<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>226Met Ser Asn Phe Leu Ile Glu Phe Thr Tyr Asp Asn Val Gly Val Arg1 5 10 15<210>227<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>227Asn Phe Phe Val Glu Trp Ala Phe Asp Thr Gln Asp Arg Glu Glu Leu1 5 10 15<210>228<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>228Asn Gly Asn Glu Asn Asp Thr Ile Asn Asp Asn Asp Ile Asn Ala Ser1 5 10 15<210>229<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>229Asn Ile Asn Ile Val Glu Glu Arg Phe Met Val Glu Trp Asp Val Gln1 5 10 15
<210>230<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>230Asn Pro Trp Ala Ser Ser Leu Val Ala Ala Cys Tyr Leu Asp Glu Ser1 5 10 15<210>231<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>231Asn Trp Trp Met Val Asn Leu Ile Pro Asp Glu Trp Cys Trp Asn Ser1 5 10 15<210>232<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>232Pro Phe Leu Phe Glu Ala Ser Asp Arg His Pro Ala Phe Asn His Met1 5 10 15<210>233<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>233Pro Gly Ser Ser Thr Phe Tyr Ser Ile Thr Met Thr Trp Asp Leu Pro1 5 10 15<210>234<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>234Pro Pro Ser Ser Asn Ser Asn Phe Met Leu Glu Phe Ser Trp Asp Ser1 5 10 15<210>235<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>235Pro Gln Ser Glu His Ser Lys Ser Tyr Met Ser Trp Ala Arg Ser Ser1 5 10 15<210>236<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>236Pro Ser Ala Cys Ser Arg Arg Ile Ile Gln Asp Thr Phe Phe Phe Met1 5 10 15<210>237<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>237Gln Glu Leu Arg Val Arg Lys Arg Arg Arg Pro Lys Asp His Glu Arg1 5 10 15<210>238<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>238Gln Glu Met Leu Asn Phe Phe Phe His Asn Gly Asn Phe Phe Phe Val1 5 10 15
<210>239<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>239Gln His Arg Gln His His Asn Val Ile Tyr Ser Ala Val Cys Val Ala1 5 10 15<210>240<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>240Gln Met Asp Thr Ile Asp Asp Met Thr Trp Thr Gly Asp Asp Asp Cys1 5 10 15<210>241<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>241Arg Gly Pro Tyr Ile Trp Trp Leu Glu Glu Gln Ser Arg Thr Trp Glu1 5 10 15<210>242<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>242Arg Arg Arg Asn Lys Leu Ala Arg Thr Leu Val Tyr Arg Arg Arg Val1 5 10 15<210>243<211>16<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>243Arg Arg Arg Pro Lys Pro Gly Pro His Ile Ile Phe Thr Ala Ile Asn1 5 10 15<210>244<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>244Arg Arg Tyr Ala Thr Trp Ser Val Ala Ser Ile Gln Glu Cys Pro Arg1 5 10 15<210>245<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>245Arg Tyr Pro Tyr Asp Met Asp Trp Asp Trp His His Gln Glu Arg Asp1 5 10 15<210>246<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>246Ser Phe Phe Phe Trp Asp Thr Phe Gly Glu Ser Asn Lys Phe Phe Met1 5 10 15<210>247<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>247Ser Phe Met Phe Asn Asp Ser Ile Asp Asp Asp Asp Asp Val Ser Glu
1 5 10 15<210>248<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>248Ser Pro Gln Ala Arg Ser His Glu Asp Gln Val Met Gln Trp Trp Ile1 5 10 15<210>249<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>249Thr Phe Asp Asp Ala Met Leu Glu Trp Ser Leu Val Glu Trp Asp Ile1 5 10 15<210>250<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>250Thr Gly Gln Ser Ser Met Val Asn His Met Val Ser Glu Asn Gly Gly1 5 10 15<210>251<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>251Thr Met Gln Asp Phe Ser Ser Asp Glu Phe Tyr Thr Trp Thr Trp Asp1 5 10 15<210>252<211>16<212>PRT
<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>252Val Phe Gly Phe Ser Cys Phe Glu Lys Asp Lys Arg Phe Asp Glu Leu1 5 10 15<210>253<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>253Val Leu Gly Trp Lys Ser Trp Lys Ile Tyr Trp Ala Trp Leu Val Glu1 5 10 15<210>254<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>254Trp Leu Trp Thr Trp Gln Glu Thr Ala Glu His Pro Ile Trp Asn Ser1 5 10 15<210>255<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>255Trp Met Trp Gln Ile Cys Pro Cys Met Met His Trp Val Leu Asn Trp1 5 10 15<210>256<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>256Trp Asn Cys Asp Tyr Glu Thr Gly Ala Gly Trp Arg Cys Ser Glu Ala1 5 10 15<210>257<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>257Trp Asn Phe Tyr Phe Val Ala Phe Ile Ala Leu Pro Met Glu Phe Val1 5 10 15<210>258<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>258Trp Trp Phe Arg Phe Lys Arg Arg Arg Arg Trp Met Lys Ser Val Arg1 5 10 15<210>259<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>259Tyr Asp Met Met Met Asp Met Leu Lys Asn Asp Asp Lys Gly Phe Phe1 5 10 15<210>260<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>260Tyr Arg Met Ala Asp Arg Asp Val His Arg Trp Asp Lys Glu Tyr Glu1 5 10 15<210>261
<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>261Tyr Arg Asn Met Glu Arg Ser Asn Met Ala Glu Thr Asn Ile Leu Ala1 5 10 15<210>262<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>262Tyr Tyr Phe Thr Glu Trp Ser Glu Asp Thr Ser Gly Gly Ser Ser Gly1 5 10 15<210>263<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>263Ala Lys Ile Leu Tyr Tyr Tyr Asp Met Gln Trp His Ile1 5 10<210>264<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>264Ala Pro Phe Leu Val Trp Tyr Ala Ser Thr Ser Asp Thr1 5 10<210>265<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>265Ala Val Ser Thr Ala Leu Tyr Asn Thr Trp Gln Val Leu1 5 10<210>266<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>266Cys Ala His Pro Pro Pro Tyr Lys Glu Asn Tyr Leu Tyr1 5 10<210>267<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>267Cys Cys Trp Thr Glu Ala Tyr Asp Ala His Pro Trp Arg1 5 10<210>268<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>268Cys Lys Phe Phe Phe His Tyr His Ile Gly Phe Ala Thr1 5 10<210>269<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>269Cys Val Trp Cys Ser Glu Tyr Phe Arg Glu Asp Pro Pro1 5 10
<210>270<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>270Cys Tyr Thr Ser Lys Tyr Tyr Arg Glu Lys Tyr Glu Leu1 5 10<210>271<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>271Asp Thr Ile Trp Trp Trp Tyr Met Trp Cys Trp His Tyr1 5 10<210>272<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>272Glu His Gly Pro Phe Val Asp Ser Glu Tyr Pro Gln Pro1 5 10<210>273<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>273Phe Ala Asp Asn Leu Gly Tyr Val Gly Ser Asp Val Ile1 5 10<210>274<211>13<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>274Phe Ala Pro Met Lys Ser Tyr Gly Val Ser Leu Pro Pro1 5 10<210>275<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>275Phe Glu Leu Ala Thr Gly Tyr Val Pro Ala Leu Leu Lys1 5 10<210>276<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>276Phe Phe Phe Ser Met Ser Tyr Phe Phe Phe Arg Ala Ala1 5 10<210>277<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>277Phe Phe Gly Phe Asp Val Tyr Asp Met Ser Asn Ala Leu1 5 10<210>278<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>278Phe Phe His Phe Cys Phe Tyr Thr Cys Met Phe His Leu1 5 10
<210>279<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>279Phe Phe Leu Ser Pro Phe Tyr Phe Phe Asn Glu Phe Phe1 5 10<210>280<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>280Phe Phe Met Ala Ser Ser Tyr Ser Tyr Pro Val Ala Gly1 5 10<210>281<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>281Phe Phe Pro Ser Ser Trp Tyr Ser His Leu Gly Val Leu1 5 10<210>282<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>282Phe Phe Val Leu Phe Leu Tyr Leu Trp Leu Gly Val Ser1 5 10<210>283<211>13<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>283Phe Gly Cys Glu Leu Pro Tyr Ser Gly Val Cys Ser Val1 5 10<210>284<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>284Phe Gly Ser Asp Val Phe Tyr Leu Arg Ser Ala Pro His1 5 10<210>285<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>285Phe His Glu Ala Pro Val Tyr Glu Thr Ser Glu Pro Pro1 5 10<210>286<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>286Phe Leu Gly Phe Gln Asp Tyr Lys Ser Ala Ala Met Met1 5 10<210>287<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>287Phe Leu Leu Thr Gly Glu Tyr Val Asp Val Val Ala Ala
1 5 10<210>288<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>288Phe Leu Ser Phe Ala Asn Tyr Glu Asp Glu Leu Leu Arg1 5 10<210>289<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>289Phe Met Phe Ile Phe Phe Tyr Pro Val Phe Cys Phe Gln1 5 10<210>290<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>290Phe Arg Phe Phe Asn His Tyr Arg Tyr Pro Ser Gly Gln1 5 10<210>291<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>291Phe Arg Met Asp Phe Asp Tyr Leu Tyr Pro Ser Leu Pro1 5 10<210>292<211>13<212>PRT
<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>292Phe Arg Tyr Phe Tyr Phe Tyr Ser His Gly Phe Lys Phe1 5 10<210>293<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>293Phe Ser Ala Leu Pro Thr Tyr Glu Val Asn Ser Tyr Lys1 5 10<210>294<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>294Phe Ser Asp Ser Ser Phe Tyr Ser Asp Leu Ser Val Val1 5 10<210>295<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>295Phe Ser Ser Val Asp Ser Tyr Ser Gly Pro Arg Pro Asp1 5 10<210>296<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>296
Phe Ser Tyr Ser Val Ser Tyr Ala His Pro Glu Gly Leu1 5 10<210>297<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>297Phe Val Gly Phe Phe Leu Tyr Leu Thr Leu Leu Leu Pro1 5 10<210>298<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>298Gly Glu Asn Phe Cys Pro Tyr Ser Phe Phe Gly Cys Gly1 5 10<210>299<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>299Gly Phe Ala Trp Ser Ser Tyr Leu Gly Thr Thr Val His1 5 10<210>300<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>300Gly Phe Pro Phe Ile Phe Tyr Val Val Asp Trp Met Arg1 5 10<210>301
<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>301Gly Phe Ser Glu Phe Leu Tyr Asp Leu Glu Val Gly Ile1 5 10<210>302<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>302Gly Phe Val Ala Tyr Asn Tyr Asp Lys Tyr Ser Gly Ala1 5 10<210>303<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>303Gly Val Ser Gln Phe Leu Tyr Asp Trp Val Lys Gly Gly1 5 10<210>304<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>304Gly Tyr Asn Ile Tyr Trp Tyr Ile Asn Asn Val Glu Tyr1 5 10<210>305<211>13<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>305His Tyr Lys Tyr Asn Val Tyr Cys Lys Tyr Asn Gly Tyr1 5 10<210>306<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>306Ile Phe Leu Pro Trp His Tyr Asp Gly Tyr Thr Phe Ala1 5 10<210>307<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>307Ile Phe Ser Phe Leu Ser Tyr Val Pro Val Asp Lys Vall 5 10<210>308<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>308Ile Tyr Ala Ala Leu Tyr Tyr Arg Phe Pro Thr Met Asp1 5 10<210>309<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>309Lys Phe Phe Phe Trp Phe Tyr Ile Ash Phe Val Met Met1 5 10
<210>310<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>310Leu Asp Pro Leu Val Pro Tyr Leu Tyr Glu Asn Leu Phe1 5 10<210>311<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>311Leu Phe Asp Ala Tyr Trp Tyr Ser Asp Thr Ala Met Ser1 5 10<210>312<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>312Leu Leu Phe Phe Asp Asp Tyr Phe Lys Ser Ala Gly Arg1 5 10<210>313<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>313Leu Asn Phe Met Ile Phe Tyr Leu Ser Leu Asn Pro Trp1 5 10<210>314<211>13<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>314Leu Pro His Leu Ile Gln Tyr Arg Val Leu Leu Val Ser1 5 10<210>315<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>315Leu Pro Ser Gln Phe Gly Tyr Gly Ser Val Pro Thr Asp1 5 10<210>316<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>316Leu Pro Ser Gln Phe Gly Tyr Gly Ser Val Pro Thr Asp1 5 10<210>317<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>317Leu Ser Phe Ser Asp Phe Tyr Phe Ser Glu Gly Ser Glu1 5 10<210>318<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>318
Leu Thr Asn Ser Gly Val Tyr Asp Gly Thr Pro Leu Pro1 5 10<210>319<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>319Leu Val Leu Leu Ile Leu Tyr Leu Phe Leu Ser Trp Pro1 5 10<210>320<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>320Leu Val Leu Leu Leu Phe Tyr Phe Leu Met Leu Ser Pro1 5 10<210>321<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>321Leu Tyr Leu Phe Tyr Pro Tyr Pro Asn Tyr Tyr Met Val1 5 10<210>322<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>322Asn Phe Ser Ser Ser Phe Tyr Ser Leu Val Ser Glu Gly1 5 10<210>323<211>13
<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>323Asn Trp Tyr Ala Glu Tyr Tyr Tyr Val Tyr Asp Lys Gly1 5 10<210>324<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>324Asn Tyr Phe Ser Ala Met Tyr Tyr Asp Gly Trp Met Ser1 5 10<210>325<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>325Pro Ala Ser Leu Glu Leu Tyr Glu Asn Leu Val Ala Gly1 5 10<210>326<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>326Pro Cys Trp Tyr Arg Tyr Tyr His Glu Phe Trp Ile Trp1 5 10<210>327<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>327Pro Leu Tyr Tyr Glu Ser Tyr Arg Met Arg Thr Tyr Gln1 5 10<210>328<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>328Gln Tyr Ala Ser Tyr Met Tyr Tyr Cys Phe Pro Lys Tyr1 5 10<210>329<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>329Arg Ala Trp Trp Trp Trp Tyr Leu Asp Met Tyr Trp Thr1 5 10<210>330<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>330Arg Ala Tyr Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Val Met Tyr Ala Cys1 5 10<210>331<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>331Arg Trp Ile Trp Trp Pro Tyr Val Asn Met Ile Trp Thr1 5 10
<210>332<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>332Ser Asp Phe Leu Ser Pro Tyr Leu Ala Tyr Glu Arg Ser1 5 10<210>333<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>333Ser Phe Asp Val Arg Ser Tyr Val Leu Ala Gly Thr Glu1 5 10<210>334<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>334Ser Leu Phe Leu Asp Asp Tyr Ala Leu Gly Pro Arg Val1 5 10<210>335<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>335Ser Ser Val Leu Gly Phe Tyr Asp Pro Val Glu Val Ser1 5 10<210>336<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>336Ser Val Ala Phe Tyr Asp Tyr Leu Pro Thr Asp Leu Pro1 5 10<210>337<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>337Ser Val Leu Asp Phe Asn Tyr Gly His Asp Val Asn Val1 5 10<210>338<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>338Ser Val Ser Asp Phe Leu Tyr Arg Ser Ile Tyr Ser Leu1 5 10<210>339<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>339Ser Val Ser Asp Phe Leu Tyr Arg Ser Ile Tyr Ser Leu1 5 10<210>340<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>340Ser Val Ser Asp Phe Leu Tyr Arg Ser Ile Tyr Ser Leu1 5 10
<210>341<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>341Ser Trp Ser Trp Trp Arg Tyr Gly Pro Gln Asn Thr Val1 5 10<210>342<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>342Ser Tyr Gly Phe Pro Ile Tyr Asp Ala Leu Leu Glu Gln1 5 10<210>343<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>343Val Phe Asp Val Gly Leu Tyr Trp His Ala Ala Pro Pro1 5 10<210>344<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>344Val Gly Phe Trp Val Asp Tyr Asp Asn Ser Ser Val Met1 5 10<210>345<211>13<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>345Val Leu Asp Leu Pro Tyr Tyr Trp Pro Val Lys Tyr Thr1 5 10<210>346<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>346Val Leu Leu Ala Asp Ser Tyr Gln Arg Asp Glu His Met1 5 10<210>347<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>347Val Leu Leu Phe Asp Asp Tyr Gly Tyr Ala Glu Ser Ala1 5 10<210>348<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>348Val Ser Ala Ser Gly Met Tyr Asp Gly Val Asp Leu Met1 5 10<210>349<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>349Val Ser Leu Leu Phe Ser Tyr Ser Pro Ala Gly Tyr Asp1 5 10
<210>350<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>350Val Ser Ser Glu Trp Thr Tyr Gly Ala Val Ala Asp Leu1 5 10<210>351<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>351Val Ser Val Leu Ser Asp Tyr Ser Ile Lys Ala Leu Leu1 5 10<210>352<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>352Trp Ala Asp Met Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Trp Tyr Thr Met1 5 10<210>353<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>353Trp Asp Trp Trp Gln Phe Tyr Glu Lys Met Trp Leu Phe1 5 10<210>354<211>13<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>354Trp Asn Trp Trp Gly Val Tyr Leu Gly Ile Cys Trp Leu1 5 10<210>355<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>355Trp Trp Gln Thr Trp Trp Tyr Arg Thr Tyr Trp Glu Ile1 5 10<210>356<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>356Tyr Ala Gly Val Tyr Ser Tyr Phe Thr Gly Ser Thr Leu1 5 10<210>357<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>357Tyr Cys Gln Tyr Arg Glu Tyr Tyr Thr Met Tyr Val Cys1 5 10<210>358<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>358
Tyr Phe Val Glu Thr Tyr Tyr Asn Arg Tyr His Val Ser1 5 10<210>359<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>359Tyr Leu Ser Leu His Ala Tyr Glu Ser Phe Gly Gly Ser1 5 10<210>360<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>360Tyr Arg Tyr Gln Met Ser Tyr Tyr Ala Tyr Gln Tyr His1 5 10<210>361<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>361Tyr Ser Met Tyr Pro Ile Tyr Asn Lys Cys Ser Gln His1 5 10<210>362<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>362Tyr Trp Ile Tyr Asn Asn Tyr Thr Tyr Tyr Tyr Cys Gly1 5 10
<210>363<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>363Tyr Trp Trp Glu Gln Trp Tyr Ser Trp Trp Ile Glu His1 5 10<210>364<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>364Tyr Tyr Arg Asp Ala Ser Tyr Thr Tyr Pro Tyr Met Tyr1 5 10<210>365<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>365Tyr Tyr Tyr Ile Pro Val Tyr Ser Ala Gln Cys Tyr Thr1 5 10<210>366<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>366Ala Cys Pro Trp Pro Ile Pro Pro Trp Pro Leu Arg Val1 5 10<210>367<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>367Ala Arg Arg Trp Pro Leu Pro Arg Arg Asp Gln Phe Ser1 5 10<210>368<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>368Cys Arg Arg Ile Gln Gln Pro Cys Val Phe Arg Arg His1 5 10<210>369<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>369Asp Glu Pro Pro Cys Ala Pro Glu Cys Asn Gly Asp Gly1 5 10<210>370<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>370Asp Phe Gln Phe Pro Lys Pro Ala Phe Cys Ser Thr Cys1 5 10<210>371<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>371Glu Leu Tyr Phe Phe Phe Pro Cys Gly Ser Phe Cys Gln1 5 10
<210>372<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>372Phe Phe Gly Phe Asn His Pro Phe Leu Phe Ser Cys Trp1 5 10<210>373<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>373Phe Phe Gln Ser Ile Gln Pro Ile Phe Ala Arg Ser Met1 5 10<210>374<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>374Phe Phe Trp Val Lys Asp Pro Ser Pro Cys Phe Asp His1 5 10<210>375<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>375Phe Gly Lys Phe Phe Asp Pro Leu Arg Arg Ala Lys Asp1 5 10<210>376<211>13<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>376Phe Lys Gly Glu Phe Trp Pro Ala Phe Gly Val Gln Val1 5 10<210>377<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>377Phe Lys Leu His Trp Phe Pro Thr Cys Pro Phe Ile Gln1 5 10<210>378<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>378Phe Leu Ser Phe Val Phe Pro Ala Ser Ala Trp Gly Gly1 5 10<210>379<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>379Phe Met Asp Ile Trp Ser Pro Trp His Leu Leu Gly Thr1 5 10<210>380<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>380Phe Asn Pro Pro Glu Pro Pro Cys Pro Glu Phe Ser Lys1 5 10
<210>381<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>381Phe Gln Phe Phe Asp Pro Pro Ser Phe Phe Gly Phe Lys1 5 10<210>382<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>382Phe Gln Phe Ser Phe Gln Pro Asp Gly Val Glu Arg Arg1 5 10<210>383<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>383Phe Gln Asn Cys Phe Trp Pro Ile Phe Glu Ala Met Glu1 5 10<210>384<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>384Phe Ser Phe Phe Ala Asp Pro Ile Glu Leu Glu Trp Asp1 5 10<210>385<211>12<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>385Phe Ser Ser Leu Phe Phe Pro His Trp Ala Gln Leu1 5 10<210>386<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>386Phe Tyr Met Pro Phe Gly Pro Thr Trp Trp Gln His Val1 5 10<210>387<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>387Phe Tyr Tyr Phe Gly Phe Pro Gln Cys Leu Ile Leu Phe1 5 10<210>388<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>388Gly Phe Glu Glu Phe Gln Pro Val Asp Phe Ile Ile Arg1 5 10<210>389<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>389Gly Leu Thr Arg Phe Phe Pro Val Ser Phe Ser Phe Phe
1 5 10<210>390<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>390His Ala Arg Pro Pro Cys Pro Phe Val Asn Glu Lys Pro1 5 10<210>391<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>391His Glu Phe Met Trp Phe Pro Val His Trp Glu Phe His1 5 10<210>392<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>392His Arg Asn Pro Arg Arg Pro Gln Ile Glu Gly Val Arg1 5 10<210>393<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>393Ile Ser Gly His Cys Phe Pro Cys Ile Glu Val Ser Asp1 5 10<210>394<211>13<212>PRT
<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>394Lys Phe Gln Asp Phe Met Pro Gln Met Phe His Gly Ile1 5 10<210>395<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>395Leu Phe Phe Met Pro Phe Pro Phe Phe Phe Phe Pro Tyr1 5 10<210>396<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>396Leu Phe Ser Trp Phe Leu Pro Thr Asp Asn Tyr Pro Val1 5 10<210>397<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>397Leu Val Cys Ile Arg Arg Pro Arg Arg Arg Cys Phe Cys1 5 10<210>398<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>398Met Pro Arg Arg Glu Arg Pro Leu Trp Met Leu Thr Arg1 5 10<210>399<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>399Met Arg Arg His Arg Ala Pro Arg Ser Gln Cys Met Glu1 5 10<210>400<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>400Asn Phe Phe Gly Pro Ile Pro Met Asn Phe Ala Phe Thr1 5 10<210>401<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>401Asn Phe Phe Ser Ile Asp Pro Phe Cys Gln Ala Ile Tyr1 5 10<210>402<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>402Asn Asn Gly Ala Arg Arg Pro Tyr Val Ala Ser Asn Pro1 5 10<210>403
<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>403Asn Arg Arg Arg Tyr Arg Pro Arg Phe Tyr Arg Arg Cys1 5 10<210>404<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>404Pro Phe Phe Trp Met Phe Pro Ile Cys Phe Pro Pro Asn1 5 10<210>405<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>405Pro Phe Gly Leu Phe Pro Pro Gln Val Tyr Tyr Phe Leu1 5 10<210>406<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>406Pro Gly Ala Ala Pro Pro Pro Cys Asn Asn Ser Asp Asn1 5 10<210>407<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>407Pro Pro Cys Pro Trp Arg Pro Ser Ala Thr His Leu Pro1 5 10<210>408<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>408Pro Pro Lys Phe Leu Ala Pro His Thr Ser Ala Met Leu1 5 10<210>409<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>409Pro Pro Arg Val Ala Phe Pro Ile Arg Gln Arg Arg Val1 5 10<210>410<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>410Pro Thr Arg Pro Asn Gly Pro Glu Ser Glu Asp Leu Phe1 5 10<210>411<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>411Gln Cys Pro Asp Pro Ser Pro Ser Lys Cys Pro Phe Gly1 5 10
<210>412<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>412Gln Arg Arg Ala Pro Arg Pro Ser Glu His Arg Arg Glu1 5 10<210>413<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>413Arg Ala Arg Arg Ala Gly Pro Leu Gly Asp Arg Lys Leu1 5 10<210>414<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>414Arg Glu Gly Arg Thr Arg Pro Arg Tyr Pro Arg Trp Phe1 5 10<210>415<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>415Arg Glu Pro Asn Pro Pro Pro Leu Gln Ser Pro Met Ser1 5 10<210>416<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>416Arg Gly Phe Gln Phe Gly Pro Ser Thr Phe Glu Tyr Phe1 5 10<210>417<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>417Arg Gly Pro Arg Arg Thr Pro Thr Ile His Arg Pro Trp1 5 10<210>418<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>418Arg His Phe His Val Arg Pro Val Asn Trp Trp Ser Lys1 5 10<210>419<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>419Arg Ile Asn Arg Ser Arg Pro Ile Met Trp Gln Arg Thr1 5 10<210>420<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>420Arg Asn Asp Arg Val Arg Pro Trp Lys Val Lys His Gln1 5 10
<210>421<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>421Arg Asn Met Arg Tyr Arg Pro Gln Tyr Ala Asp Leu Cys1 5 10<210>422<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>422Arg Asn Asn Arg Pro Lys Pro Thr Gln Ser His Arg Val1 5 10<210>423<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>423Arg Arg His Arg Trp Trp Pro Gln Glu Phe Ser Arg His1 5 10<210>424<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>424Arg Arg Arg Leu Phe Thr Pro Asn Ser Arg Ala Arg His1 5 10<210>425<211>13<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>425Arg Arg Ser Arg Phe Val Pro Glu Tyr Leu Phe Arg Pro1 5 10<210>426<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>426Arg Trp His Pro Arg Tyr Pro Val Met Lys Lys Asn Ser1 5 10<210>427<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>427Arg Trp Ile Pro Arg Pro Pro Arg Arg Ala Cys Arg Arg1 5 10<210>428<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>428Ser Phe Trp Pro Phe Cys Pro Thr Thr Trp Ala Asn Tyr1 5 10<210>429<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>429
Ser Ile Phe Gln Phe Asn Pro Phe Pro Glu Gly Phe Phe1 5 10<210>430<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>430Ser Leu Phe Phe Met Pro Pro Glu Arg Leu Asp His Arg1 5 10<210>431<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>431Ser Asn Arg His Arg Arg Pro Arg Arg Arg Trp Arg Met1 5 10<210>432<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>432Thr Phe Phe Thr Asn Lys Pro Phe Ser Tyr His Phe Glu1 5 10<210>433<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>433Thr Thr Pro Val Gln Pro Pro Gly Glu Val Ser Gln Val1 5 10<210>434<211>13
<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>434Thr Tyr Asn Ser Phe Phe Pro Phe Arg His Phe Ala Glu1 5 10<210>435<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>435Val Lys Ile Arg Arg Arg Pro Arg Arg Met Arg Leu Met1 5 10<210>436<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>436Trp Lys His Pro Pro Arg Pro Tyr Cys Trp Lys Pro Leu1 5 10<210>437<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>437Tyr Ile Tyr Thr Val Tyr Pro Arg Asn Ser Ser Trp Phe1 5 10<210>438<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>438Tyr Gln Pro Trp Gly Pro Pro Pro Pro Pro Leu Val Leu1 5 10<210>439<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>439Ala Arg Asp Tyr Asp Asn Asn Met Lys Tyr Tyr Leu Asp1 5 10<210>440<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>440Ala Arg Ile Asn Asn Lys Asn Val Ile Thr Phe Gln Pro1 5 10<210>441<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>441Ala Ser Arg Ser Ser Asp Asn Ile Ser Tyr Ser Ser Thr1 5 10<210>442<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>442Ala Ser Ser Asp Ala Gly Asn Tyr Glu Ile Ala Gly Pro1 5 10
<210>443<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>443Ala Thr Asp Asp Glu Asn Asn Glu Met Asn Val Gly Met1 5 10<210>444<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>444Cys Ser Ser Phe Ser Leu Asn Trp Ser Leu Ser Lys Ser1 5 10<210>445<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>445Asp Cys Asp His Leu Phe Asn Met Glu Gln Thr Leu Arg1 5 10<210>446<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>446Asp Cys Val Ser Ser Asn Asn His Asp Ile Thr Arg Gly1 5 10<210>447<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>447Asp Asp Glu Arg Val Ile Asn Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr1 5 10<210>448<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>448Asp Asp Lys Asn Glu Asp Asn Asp Ile Pro Lys Thr Pro1 5 10<210>449<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>449Asp Asp Thr Asn Asp Met Asn Asn Ser Glu Glu Lys Phe1 5 10<210>450<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>450Asp Asp Val Gln Asp Asp Asn Asp Gln Pro Tyr Asn Thr1 5 10<210>451<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>451Asp Lys Gly Asn Asp Gln Asn Asn Ser Pro Leu Trp Ala1 5 10
<210>452<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>452Asp Leu Val Cys Asn Asn Asn Cys Arg Asn Leu Phe Asn1 5 10<210>453<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>453Asp Asn His Asp Lys Phe Asn Gln Ala Ile Gln Asp Trp1 5 10<210>454<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>454Asp Arg Cys Asn Gly Asp Asn Trp Cys Asn Gln Gly Asp1 5 10<210>455<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>455Asp Ser Glu Tyr Leu Ser Asn Lys Ser Val Asn Asp Phe1 5 10<210>456<211>13<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>456Asp Thr Met Thr Asp Asn Asn Gln Gly Asp Asp Gln Trp1 5 10<210>457<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>457Glu Lys Asn Trp Asn Tyr Asn Pro Val Met Leu Ala Asn1 5 10<210>458<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>458Phe Phe Ser Phe Leu Pro Asn Ser Asp Arg Phe Gln Trp1 5 10<210>459<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>459Phe Phe Ser Tyr Trp Ser Asn Phe Asp Ala Ser Trp His1 5 10<210>460<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>460Phe His Ile Asp Asp Asp Asn Asp Phe Asp Thr Thr Ser
1 5 10<210>461<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>461Phe Asn Asn Phe Asn Asp Asn Glu His Asn Val Asn Lys1 5 10<210>462<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>462Phe Tyr Asn Ile Val Asn Asn Ile Phe Ile Cys Cys Ile1 5 10<210>463<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>463Phe Tyr Trp Asp Arg Leu Asn Val Gly Trp Gly Leu Leu1 5 10<210>464<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>464Gly Asp Asn His Asn His Asn Thr Asn Thr Ile Glu Pro1 5 10<210>465<211>13<212>PRT
<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>465His Ala Asp Gln Asp Asp Asn Cys Arg Gly Lys Asp Asp1 5 10<210>466<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>466His Asp Trp Asp Asp Trp Asn Ile Glu Ala Glu Asp Gly1 5 10<210>467<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>467His Gly Ser Ser Asp Thr Asn Gly Gln Ile Leu Phe Glu1 5 10<210>468<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>468His Asn Trp Asn His Asn Asn Asn Leu Ile Asp Arg Phe1 5 10<210>469<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>469
Ile Cys Asp Asp Asp Asn Asn Met His Leu Tyr Glu Pro1 5 10<210>470<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>470Ile Asp Asp Ser His Leu Asn Asp Gln Cys Arg Asp Asp1 5 10<210>471<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>471Ile Asn Cys Asn Asn Asn Asn Ser Leu Asn Asn Asn Asn1 5 10<210>472<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>472Ile Asn Asn Val Val Tyr Asn Leu His Asp Arg Asn Asn1 5 10<210>473<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>473Ile Ser Asn Cys Asn Ile Asn Asn Gly Asn Asn Asp Ser1 5 10<210>474<211>13
<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>474Ile Ser Asn Arg Gln Ser Asn Thr Ser Asn Gly Met Ser1 5 10<210>475<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>475Lys Phe Ser Ser Leu His Asn Ile Ser Gly Pro Lys Ser1 5 10<210>476<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>476Lys Asn Leu Asn Gln Asn Asn Asn Asn His Phe Asn Asn1 5 10<210>477<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>477Lys Asn Arg Val Asn Lys Asn Thr Asn Val His Cys Phe1 5 10<210>478<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>478Leu Ser Asn Leu Asn Tyr Asn Pro Asn His His Asp Met1 5 10<210>479<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>479Met Arg Ser Ser Ser Phe Asn Phe Gly Ser Phe Asp Gln1 5 10<210>480<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>480Met Ser Asn Ser Ser Ser Asn Ser Ser Ser Ser Ser Gly1 5 10<210>481<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>481Met Tyr Ser Asn Tyr Tyr Asn Phe Leu Gln Lys Ser Trp1 5 10<210>482<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>482Asn Asp Arg Asn Asp His Asn Gln His Arg Tyr Asp His1 5 10
<210>483<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>483Asn Glu Met Trp Asn Asn Asn Asn Val Met Asn His His1 5 10<210>484<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>484Asn Glu Asn Glu Asn Asp Asn Asn Met Asn Met Glu Ile1 5 10<210>485<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>485Asn Asn Asn Ser Asn His Asn Asp Pro Thr Asn Ala Glu1 5 10<210>486<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>486Asn Asn Val Leu Asn His Asn Cys Asn Met Phe Leu Asn1 5 10<210>487<211>13<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>487Asn Pro Thr Lys Asn Arg Asn Thr His Leu Gly Gly Arg1 5 10<210>488<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>488Asn Arg Glu Val Lys Asn Asn Arg Gln Lys Val Phe Lys1 5 10<210>489<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>489Asn Arg Asn Asn His Phe Asn Asn Glu Tyr Glu Trp Asn1 5 10<210>490<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>490Asn Thr Asp Leu Asn Asn Asn Gln Thr Val Ser Asn Arg1 5 10<210>491<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>491Pro Asp Asp Ala Pro His Asn Tyr Cys Thr Asp Pro Leu
1 5 10<210>492<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>492Pro Lys Asp Asp Arg Asn Asn Thr Val Ala Ser Cys Glu1 5 10<210>493<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>493Pro Val Asn Tyr Ala Asn Asn Pro Glu Arg Val Gly His1 5 10<210>494<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>494Pro Tyr Asn Gly Ser Asn Asn Asn Asn Ala Thr Val Pro1 5 10<210>495<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>495Gln Asn Ser Gln His Asn Asn His His Cys Val Leu Gly1 5 10<210>496<211>13<212>PRT
<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>496Arg Ser Ser Ser Ser Gly Asn Ser Ser His His His Met1 5 10<210>497<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>497Ser Glu Ser Asn Ser Asn Asn Pro Gly His Asn Leu Pro1 5 10<210>498<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>498Ser Phe Leu Asn Asn Cys Asn His Asn Lys Leu Met Ser1 5 10<210>499<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>499Ser Ile Phe Asn Ser Ser Asn His Thr His Gln Ser Met1 5 10<210>500<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>500
Ser Asn Met Asp Ser Ser Asn Ala Pro Gln Ser Trp Val1 5 10<210>501<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>501Ser Asn Ser Trp Asn Asn Asn Glu Asp Lys His Ile Leu1 5 10<210>502<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>502Ser Arg Ser Gly Trp Ser Asn Tyr Phe Cys Ser Arg Gln1 5 10<210>503<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>503Ser Ser Met Leu His Asn Asn Pro Trp Ser Lys Trp Ser1 5 10<210>504<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>504Ser Ser Asn Gln Val Ile Asn Thr Phe Glu Asp Leu Gln1 5 10<210>505<211>13
<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>505Ser Ser Gln Ser Met Pro Asn Gly Ser Gly Lys Glu Thr1 5 10<210>506<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>506Ser Val Ser Cys Ser Cys Asn Thr Ser Arg Gly Cys Ser1 5 10<210>507<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>507Ser Val Ser Ser Lys Ser Asn Glu Ile Ser Phe Cys Thr1 5 10<210>508<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>508Thr Asp Ser Gly Ser Ser Asn Ser Ala Lys Ala Ile Cys1 5 10<210>509<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>509Thr Asn Trp Cys Ser Ser Asn Val Gly Ser Asn Thr Ser1 5 10<210>510<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>510Thr Ser Ser Trp Ser Phe Asn Gly Thr Asn Gly Ser Ala1 5 10<210>511<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>511Val Ala Asp Ser Phe Asp Asn Ala Asn Tyr Thr Leu Asp1 5 10<210>512<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>512Val Asp Asp Gln Tyr Asp Asn Trp Asp Ile Arg Asp Cys1 5 10<210>513<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>513Tyr Asn Gly Asn Tyr His Asn His Gly Leu Asn Tle Arg1 5 10<210>514
<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>514Cys Phe Val Leu Asn Cys His Leu Val Leu Asp Arg Pro1 5 10<210>515<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>515Cys Arg Arg Pro Phe Glu His Ala Leu Phe Tyr Ala Ser1 5 10<210>516<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>516Asp Ser Trp Leu Leu Ser His Ser Arg Ser Lys Ser Met1 5 10<210>517<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>517Asp Ser Trp Trp Thr Gln His Ser Gln Ala His Ser Asp1 5 10<210>518<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>518Asp Thr Asn Met Leu Asn His Gly Met Tyr Gly His Cys1 5 10<210>519<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>519Glu Asn Ile Asn Ala Ser His Cys Leu Ser Thr Val Asp1 5 10<210>520<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>520Phe Phe Ser Tyr Ser Gly His Leu Val Gln Lys Val Trp1 5 10<210>521<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>521Phe Met Phe Ala Val Trp His Asp Gly His Ile Lys Asn1 5 10<210>522<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>522Phe Met Ser Gln His Phe His Asn Pro Met Met Ile Arg1 5 10
<210>523<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>523Phe Val Phe Tyr Ile Met His Tyr Cys Gly His Phe Met1 5 10<210>524<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>524His Phe Lys Asp Asp Asp His Met Met Leu Tyr Gly Pro1 5 10<210>525<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>525His Thr Gln His Arg Leu His Val Gly Gln Ser Ser Ser1 5 10<210>526<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>526Ile Ser Asn Ser Trp Tyr His Trp Ser Trp Glu Met Trp1 5 10<210>527<211>13<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>527Leu Cys Phe Tyr Glu Tyr His Phe Met Gln Cys Ala Met1 5 10<210>528<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>528Leu Gly Leu Ser Asp Ser His Tyr Glu Cys Ser Phe Arg1 5 10<210>529<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>529Leu Arg Ser Thr Ser Phe His Phe Arg Cys Ala Lys Cys1 5 10<210>530<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>530Leu Ser Val Phe Ser His His Lys Trp Val Tyr Thr Ser1 5 10<210>531<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>531Met Ala Met His His Met His His Met Ala Asn Asn Leu1 5 10
<210>532<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>532Met Ser Ser Phe Asp Val His Arg Ser His Thr Asn Ser1 5 10<210>533<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>533Pro Gly Ser Leu Ser Glu His Ile Tyr Gln Ala Trp Ser1 5 10<210>534<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>534Pro Ser Ser Ala Ser Met His Ile Ala Ser Ser Cys Ile1 5 10<210>535<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>535Gln Tyr Trp Trp Ile Trp His Lys Ser Asp Ser Gly Ser1 5 10<210>536<211>13<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結合單元<400>536Ser Gly Gln Ser Asn Ser His His Asp Lys Thr Ile Cys1 5 10<210>537<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>537Ser Gly Gln Ser Val Phe His His Phe Phe Pro Asn Asp1 5 10<210>538<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>538Ser His Val Ser Leu Tyr His Ala Ser Thr Asp Ser Asp1 5 10<210>539<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>539Ser Met Ser Ser Ser Lys His Met Asp Met Asp Cys Phe1 5 10<210>540<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>540Ser Ser Cys Leu Pro Ser His Val Arg Ser Asp Thr Lys
1 5 10<210>541<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>541Ser Ser Gly Met Ser Glu His Thr Pro Leu Cys Ser Glu1 5 10<210>542<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>542Ser Ser Pro Ser Phe Pro His Met Trp Ser Glu Asp Glu1 5 10<210>543<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>543Val His Ser Glu Ser Trp His Ser Tyr Ser Ile His Ala1 5 10<210>544<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>544Val Asn Asn Ala Met Gly His Met Gly Met Met Trp Cys1 5 10<210>545<211>13<212>PRT
<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>545Val Ser Cys Ser Ser Arg His Tyr Ser Ile Ser Trp Ser1 5 10<210>546<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>546Trp Thr Trp Lys Arg Gln His His Arg Ser Ser Leu Tyr1 5 10<210>547<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>547Tyr Ile Ser Phe Phe Glu His Gly Gln Ile Val Asp Ser1 5 10<210>548<211>19<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>548Ser Cys Leu Val Phe Met Arg Pro Tyr Phe Leu Leu Val Phe Leu Met1 5 10 15Cys Trp Ser<210>549<211>19<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元
<400>549Ser Cys Thr Phe Gly Phe Pro Cys Val Met Ser Leu Val Asn His Val1 5 10 15Pro Ser Ser<210>550<211>19<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>550Ser Cys Leu Tyr Cys Leu Asn Tyr Ala Asn Phe Ser Asp Pro Met Thr1 5 10 15Met Phe Ser<210>551<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>551Gly Phe Ala Trp Ser Ser Tyr Leu Gly Thr Thr Val His1 5 10<210>552<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>552Leu Phe Gly Pro Ile Glu Tyr Thr Gln Phe Leu Ala Asn1 5 10<210>553<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>553
Phe Phe Ser Phe Phe Phe Pro Ala Ser Ala Trp Gly Ser1 5 10<210>554<211>20<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>554Phe Phe Ser Phe Phe Phe Pro Ala Ser Ala Trp Gly Ser Ser Gly Ser1 5 10 15Ser Arg Gly Asp20<210>555<211>12<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>555Leu Leu Ser Leu Leu Leu Pro Gly Ser Ser Gly Lys1 5 10<210>556<211>12<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>556Ile Ile Ser Ile Ile Ile Pro Gly Ser Ser Gly Lys1 5 10<210>557<211>12<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>557Phe Trp Ser Phe Trp Phe Pro Gly Ser Ser Gly Lys1 5 10
<210>558<211>32<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結合單元<400>558Ser Cys Ser Asp Cys Leu Lys Ser Val Asp Phe Ile Pro Ser Ser Leu1 5 10 15Ala Ser Ser Ser Ser Gly Arg Gly Asp Ser Pro Gly Arg Gly Asp Ser20 25 301181RTA01/2183269v1RTA01/2183269v權利要求
1.包括至少一種表面結合單元和至少一種抑制生物膜形成的效應器單元的IFBM，其中所述的表面結合單元包括具有SEQ ID Nos1-8、39-43、95-96或97-558任一所示氨基酸序列的肽。
2.如權利要求1所述的IFBM，其中所述的效應器單元結合人血清白蛋白。
3.如權利要求1所述的IFBM，其中所述的表面結合單元和所述的效應器單元通過包含聚(乙烯乙二醇)的接頭連接。
4.如權利要求1所述的IFBM，其中所述的效應器單元是通過破壞細胞而抑制生物膜形成的生物膜抑制劑。
5.如權利要求4所述的IFBM，其中所述的生物膜抑制劑單元是抗菌肽。
6.如權利要求5所述的IFBM，其中所述的效應器單元是爪蟾抗菌肽。
7.如權利要求1所述的IFBM，其中所述的效應器單元是生物膜抑制劑，其影響涉及生物膜形成或者參與生物膜的細胞的調控機制。
8.如權利要求7所述的IFBM，其中所述的效應器單元是屬于群體感應抑制劑的生物膜抑制劑。
9.如權利要求8所述的IFBM，其中所述的效應器單元是RIP。
全文摘要
本發明提供了用于醫療器械的改良涂層的組合物和方法。該涂層是一種界面生物材料(“IFBM”)，其包括至少一種結合器械表面的結合單元(“表面結合單元”)和至少一種執行其它功能的結合單元(“效應器單元”)，其作用是抑制生物膜的形成。
文檔編號G01N33/543GK1968719SQ200580019641
公開日2007年5月23日 申請日期2005年6月15日 優先權日2004年6月16日
發明者保羅·T·漢密爾頓, 馬克·W·格林斯塔夫, 丹尼爾·J·凱南, 戴爾·J·克里斯滕森, 小韋恩·F·拜耶, 羅賓·海德·德魯勒, 雷·愛德華·本森 申請人:阿費內基有限公司