專利名稱：三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含有以吸附劑來處理超臨界流體的工業制備色譜分離裝置，尤其涉及一種用于拆分手性藥物外消旋體的三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置。
背景技術：
美國食品藥物管理局(FDA)在1992年3月發布了手性藥物指導原則，提出了發展毒副作用更小的單一對映體藥物的戰略。因此，將外消旋體手性藥物發展為高附加值的單一對映體藥物，已成為全球制藥行業不可回避且亟待解決的重大課題。
近年來，隨著制備色譜技術的發展和適合制備用的手性固定相的商品化，制備型液相色譜為單一對映體藥物的獲得開辟了新途徑。藥物學家在實驗室通常采用制備型液相色譜小規模分離制備手性藥物對映體，以滿足用純對映體進行生物活性測試、毒性研究和臨床試驗的需要。但是制備型液相色譜存在固定相利用率低、流動相消耗量大、間歇操作、分離成本高、污染嚴重等缺點，阻礙了其在工業生產中的進一步應用。
制備型超臨界流體色譜由于可以有效地彌補制備型液相色譜流動相消耗量大、污染嚴重等問題，已在手性藥物的分析和制備等方面涌現出了許多令人注目的成果。超臨界流體色譜是采用接近或超過臨界溫度(TC)和臨界壓力(PC)的高壓流體作為流動相的色譜分離技術，最初是作為一種新型的色譜分析手段提出來的，但現在人們開始越來越重視它在制備分離方面的應用。二氧化碳由于具有無色、無味、無毒、不易燃易爆、化學性質穩定、臨界條件適中(TC＝31.06℃，PC＝7.376MPa)、環境友好、便宜易得等優點，是超臨界流體色譜最常用的流動相。針對二氧化碳為非極性流體、不利于分離極性化合物的不足，通過添加少量具有較強極性且與二氧化碳互溶性好、在操作條件下穩定的乙醇等改性劑，就可以顯著改善流動相對極性樣品的溶解能力，擴大二氧化碳對樣品的適用范圍；同時，由于改性劑還可以降低手性固定相中具有最強吸附能力的活性中心點的活性，所以即使少量的改性劑也能明顯提高流動相的洗脫能力。超臨界流體色譜出口的流動相中既含有超臨界二氧化碳流體又含有被分離的物質，只要降低壓力或升高溫度，就會使兩者得以完全分離，不涉及大量有機溶劑的蒸發與回收等操作流程，從而顯著減少對環境的污染和對操作人員的毒害。但是，由于制備型超臨界流體色譜一般采用間歇操作方式，固定相利用率偏低、分離成本偏高的弱點依然存在，阻礙了其在工業生產中的應用。
為了解決制備型液相色譜固定相利用率低、間歇操作、分離成本高等缺點，人們將在石化與食品領域已成功應用的大型液相模擬移動床裝置的設計思想，與制備型液相色譜分離技術相結合，發明了具備固定相利用率高、連續操作、分離成本低等優勢的液相模擬移動床色譜，并在手性藥物的大規模拆分方面獲得了成功的應用，如美國UOP、日本Daicel Chemical、比利時UCB Pharma等公司相繼建成了噸級規模的液相模擬移動床色譜工業裝置生產單一對映體手性藥物，但是出于維持競爭力的需要，各大制藥公司對相關技術和數據都予以嚴格保密。日本Daicel Chemical公司Nagamatsu等人采用液相模擬移動床色譜分離手性新藥中間體DOLE的研究(Journal of Chromatography A，832(1-2)55-65(1999))，是迄今為止公開發表的文獻中最為詳實的中試報告。中試實驗表明，液相模擬移動床色譜基于單位質量手性固定相的生產能力是制備型液相色譜的20倍，而獲得單位質量產品的流動相消耗量則只有后者的1/20。盡管液相模擬移動床色譜表現出了如此優異的性能，但是生產每公斤產品依然需要消耗439升有機溶劑流動相，這意味著生產一噸單一對映體藥物所消耗的溶劑成本會高達近百萬元人民幣，同時還會帶來不容忽視的環境問題。
此外，現有的液相模擬移動床色譜在進行工業規模放大時，由于涉及大量有機溶劑高壓流體的輸送，而這些有機溶劑往往具有易燃易爆的特性，因此，對泵、閥、儀表、電氣等關鍵設備的選型以及工藝車間整體的設計，都會提出非常苛刻的安全性要求，增加了設備投資和操作成本。
綜上所述，盡管現有的超臨界流體色譜、液相模擬移動床色譜在手性藥物的分離領域已取得了令人矚目的成果，但是如何發展一類比現有技術更高效、更低耗、更清潔、更安全的工業制備色譜新技術，進一步降低手性藥物的生產成本，一直是制備色譜研究人員不懈追求的目標和國際制藥工業關注的焦點之一。
發明內容
本發明的目的在于提供一種三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，是將超臨界流體色譜裝置與液相模擬移動床色譜裝置集成為超臨界流體模擬移動床色譜裝置，特別是以超臨界二氧化碳流體為流動相、以手性固定相為填充柱填料的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，實現高效、低耗、清潔、安全地大規模拆分手性藥物外消旋體。
本發明采用的技術方案是它包括3至36根填充柱，由前一根填充柱的出口端與后一根填充柱的進口端依次連接，最后一根填充柱的出口端與第一根填充柱的進口端連接而成；每根填充柱的進口端分別通過各自的開關式閥門與流動相入口管路、進樣口管路連接；每根填充柱的出口端分別通過各自的開關式閥門與輸出富集有強保留組分的流體的萃取口管路、輸出富集有弱保留組分的流體的殘余口管路連接；在連接前一根填充柱的出口端與后一根填充柱的進口端的管路上，接有開關式閥門或止回閥；在連接最后一根填充柱的出口端與第一根填充柱的進口端的管路上，接有開關式閥門或止回閥；在連接前一根填充柱的出口端與后一根填充柱的進口端的管路上，接有背壓調節器或背壓調節閥或背壓閥；在連接最后一根填充柱的出口端與第一根填充柱的進口端的管路上，接有背壓調節器或背壓調節閥或背壓閥；萃取口管路的出口端、殘余口管路的出口端分別接有旋風分離器；改性劑管路經一臺恒流泵后接入流動相入口管路；進樣液管路經另一臺恒流泵后接入進樣口管路。
在上述所有填充柱的內部強制流體按照填充柱依次連接的順序向同一個方向流動，沿著流體流動方向，通過控制閥門的開關狀態依次設置流動相入口位置、萃取口位置、進樣口位置、殘余口位置，從而把所有的填充柱分成了三個分區，各個分區至少包含一根填充柱，在經過了一個給定的時間周期后，通過改變閥門的開關狀態，使流動相入口位置、萃取口位置、進樣口位置、殘余口位置分別沿著流體流動的方向向下一根填充柱推移，同樣三個分區也隨之向下一根填充柱推移，從而形成流動相與填充柱填料向相反方向移動的效果，實現分離過程的連續操作。
上述三個分區分別完成不同的功能。位于流動相入口位置與萃取口位置之間的填充柱屬于分區I，主要作用是實現強保留組分的完全洗脫；位于萃取口位置與進樣口位置之間的填充柱屬于分區II，主要作用是將強保留組分吸附，置換出弱保留組分并送入分區III；位于進樣口位置與殘余口位置之間的填充柱屬于分區III，主要作用是洗脫弱保留組分。
上述流動相采用溫度、壓力超過臨界溫度、臨界壓力的超臨界流體，或者采用溫度、壓力略低于臨界溫度、臨界壓力的亞臨界流體。
本發明具有的有益的效果是①超臨界流體模擬移動床色譜裝置的連續操作方式，可以解決超臨界流體色譜由于間歇操作的缺點帶來的低效率問題；②超臨界流體模擬移動床色譜裝置采用超臨界流體代替有機溶劑作為流動相，可以解決液相模擬移動床色譜由于采用有機溶劑作為流動相帶來的有機溶劑高消耗、高污染問題；③超臨界流體模擬移動床色譜裝置可以方便地實施梯度操作模式，尤其是壓力梯度操作模式與改性劑梯度操作模式，顯著提高裝置的分離效率；④產品與流動相容易分離，萃取口與殘余口流出的流動相可以通過升溫、降壓的作用，將作為流動相的超臨界流體瞬間氣化，并通過旋風分離器的旋風分離作用，方便地獲得產品；⑤對于以超臨界二氧化碳流體作為流動相的超臨界流體模擬移動床色譜裝置而言，還特別具有如下的優點由于二氧化碳無色、無味、無毒，所以非常適用于處理醫藥產品；由于二氧化碳不易燃易爆、化學性質穩定，所以生產過程非常安全；由于二氧化碳環境友好、便宜易得，所以分離成本低；由于二氧化碳臨界條件適中，所以工業規模的裝置易于實現。
⑥傳統的模擬移動床色譜一般存在四個分區，即在殘余口位置后面還配置有一根以上的填充柱作為分區IV，主要作用是將弱保留組分完全吸附，使流動相出口流體中不含有要分離的組分，便于流動相回到分區I循環利用；本發明提供的三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，通過殘余口管路升溫、降壓、旋風分離等步驟，在獲得弱保留組分產品的同時，實現純化流動相供循環利用的目的，從而省略主要起純化流動相作用的分區IV，其優點在于工藝流程簡明，設備復雜程度降低，裝置可靠性提高，投資節省，工業規模的裝置易于實現。
圖1是本發明的結構示意圖；圖2是本發明中流動相的狀態轉換與循環利用原理示意圖；圖3是分區I、II、III分別包含1根、2根、3根填充柱的三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，在兩個相鄰的閥門切換周期內，流動相入口位置、萃取口位置、進樣口位置、殘余口位置的移動情況示意圖；圖4是分區I、II、III分別包含1根、2根、3根填充柱的三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置實施壓力梯度操作模式與改性劑梯度操作模式的原理示意圖。
圖中1、流動相液體儲罐，2、流動相液體儲罐的出口管路，3、恒壓泵，4、緩沖罐，5、加熱恒溫槽，6、流動相入口管路，7、進樣口管路，8、改性劑罐，9、恒流泵，10、改性劑管路，11、進樣液罐，12、恒流泵，13、進樣液管路，14、萃取口管路，15、殘余口管路，16、加熱恒溫箱，17、加熱恒溫槽，18、出口氣體總管路，19、活性炭柱，20、流動相鋼瓶，21、鋼瓶氣體管路，22、低溫恒溫槽，23、計算機控制系統。
具體實施例方式
如圖1所示的一種三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，各分區均只配置了1根填充柱，是本發明最簡明的實施形式。它包括三根填充柱Z1、Z2、Z3，由第一根填充柱Z1的出口端依次經開關式閥門VE1、壓力傳感器PZ1、背壓調節器VPZ1與第二根填充柱Z2的進口端連接，由第二根填充柱Z2的出口端依次經開關式閥門VE2、壓力傳感器PZ2、背壓調節器VPZ2與第三根填充柱Z3的進口端連接，由第三根填充柱Z3的出口端依次經開關式閥門VE3、壓力傳感器PZ3、背壓調節器VPZ3與第一根填充柱Z1的進口端連接；每根填充柱Z1、Z2、Z3的進口端分別通過各自的開關式閥門VA1、VA2、VA3和分別通過各自的開關式閥門VB1、VB2、VB3與進樣口管路7、流動相入口管路6連接；每根填充柱Z1、Z2、Z3的出口端分別通過各自的開關式閥門VC1、VC2、VC3和分別通過各自的開關式閥門VD1、VD2、VD3與萃取口管路14、殘余口管路15連接；在萃取口管路14上，依次接有質量流量計F2、流量調節閥VR2、壓力傳感器PE、背壓調節器VPE、加熱恒溫槽17與旋風分離器S1；在殘余口管路15上，依次接有質量流量計F3、流量調節閥VR3、壓力傳感器PR、背壓調節器VPR、加熱恒溫槽17與旋風分離器S2；旋風分離器S1、S2的底部出口分別通過各自的開關式閥門VS1、VS2與回收罐L1、L2連接；回收罐L1、L2的底部出口分別通過各自的開關式閥門VL1、VL2連接常壓容器；旋風分離器S1、S2的上部出口氣體總管路18，經壓力傳感器PS、背壓調節器VPS、活性炭柱19后，與來自流動相鋼瓶20依次接有減壓閥VG、壓力傳感器PG、開關式閥門VH的鋼瓶氣體管路21匯合，經低溫恒溫槽22后，進入流動相液體儲罐1；流動相液體儲罐1的出口管路2上，依次接有恒壓泵3、緩沖罐4、加熱恒溫槽5后，分成兩路，一路為流動相入口管路6，與來自改性劑罐8接有恒流泵9的改性劑管路10匯合，經混合室M1后，通過開關式閥門VB1、VB2、VB3分別與填充柱Z1、Z2、Z3連接；另一路為進樣口管路7，經減壓閥VJ、壓力傳感器PJ后，與來自進樣液罐11接有恒流泵12的進樣液管路13匯合，經混合室M2、質量流量計F1、流量調節閥VR1后，通過開關式閥門VA1、VA2、VA3分別與填充柱Z1、Z2、Z3連接。
在上述裝置中，與三根填充柱Z1、Z2、Z3直接連接的所有開關式閥門的開關狀態有3種組合，以適當的切換周期，依照如下順序切換并循環往復①開閥門VA3、VB1、VC1、VD3、VE1、VE2；關閥門VA1、VA2、VB2、VB3、VC2、VC3、VD1、VD2、VE3；此時，處于分區I、II、III的填充柱分別是填充柱Z1、Z2、Z3。
②開閥門VA1、VB2、VC2、VD1、VE2、VE3；關閥門VA2、VA3、VB1、VB3、VC1、VC3、VD2、VD3、VE1；此時，處于分區I、II、III的填充柱分別是填充柱Z2、Z3、Z1。
③開閥門VA2、VB3、VC3、VD2、VE1、VE3；關閥門VA1、VA3、VB1、VB2、VC1、VC2、VD1、VD3、VE2；此時，處于分區I、II、III的填充柱分別是填充柱Z3、Z1、Z2。
在上述與填充柱Z1、Z2、Z3直接連接的所有開關式閥門中，VE1、VE2、VE3也可分別用止回閥來代替。與開關式閥門的開關狀態需由外界控制的情形不同，止回閥的開關狀態由管路中流體的壓力自動控制，并且與VE1、VE2、VE3的開關狀態始終是保持一致的。此外，這些開關式閥門，并不局限于兩通式閥門，它們也可以是三通閥或多通閥或旋轉閥或上述閥門的組合。
本發明的超臨界流體模擬移動床色譜裝置采用恒溫操作，因此所有填充柱均置于加熱恒溫箱16中。
計算機控制系統23采集所有質量流量計F1、F2、F3，壓力傳感器P1、P2、PZ1、PZ2、PZ3、PE、PR、PS、PJ、PG，溫度傳感器T1、T2、T3的檢測信號；并通過流量調節閥VR1、VR2、VR3，背壓調節器VPZ1、VPZ2、VPZ3、VPE、VPR、VPS與減壓閥VJ、VG，加熱或制冷等執行機構對流量、壓力、溫度等操作參數進行自動控制；同時，還控制與填充柱直接連接的所有開關式閥門的周期性自動切換；對系統壓力或溫度超過上限進行報警，并在壓力或溫度超過上上限時啟動緊急停車等安全聯鎖機制。
而在裝置不同位置安裝的安全閥VK1、VK2、VK3由于完全獨立于計算機控制系統23，可以進一步確保整個系統的壓力安全。
根據本發明圖1的結構示意圖，結合圖2的流動相狀態轉換與循環利用原理示意圖，針對以超臨界二氧化碳流體為流動相、以手性固定相為填充柱填料分離手性藥物的具體應用背景，進一步將工藝流程簡述如下流動相液體儲罐1中溫度壓力為(T1，P1)的液態CO2，經恒壓泵3加壓進入緩沖罐4，成為溫度壓力為(T1，P2)的液態CO2，再經加熱恒溫槽5升溫成為溫度壓力為(T2，P2)的超臨界CO2流體后，分成兩路第一路為流動相入口管路6，該管路的超臨界CO2流體與恒流泵9恒流輸入的少量改性劑經混合室(可以是石英顆粒柱)M1混合后，在流動相入口位置向填充柱注入；第二路為進樣口管路7，該管路的超臨界CO2流體經過減壓閥VJ減壓到壓力PJ后，與恒流泵12恒流輸入的進樣液(由手性藥物外消旋體樣品溶于改性劑所配置的溶液)經混合室M2混合，由質量流量計F1與流量調節閥VR1構成的流量測控組件調節流量后，在進樣口位置向填充柱注入；萃取口管路14流出的溫度壓力為(T2，PE)的超臨界流體，由質量流量計F2與流量調節閥VR2構成的流量測控組件調節流量，流經背壓調節器VPE后降壓，并經加熱恒溫槽17升溫后，進入溫度壓力為(T3，PS)的旋風分離器S1，由于升溫與降壓的共同作用，超臨界CO2流體瞬間氣化，而由于改性劑與溶質的沸點往往比CO2的沸點要高得多，因此富集有強保留組分的改性劑溶液將以微液滴(或微晶)的形式析出，然后通過旋風分離的作用實現氣液兩相分離，在旋風分離器S1的底部獲得強保留組分的改性劑溶液，而從旋風分離器S1的上部出口流出的則是僅夾帶微量改性劑的CO2氣體；殘余口管路15流出的溫度壓力為(T2，PR)的超臨界流體，經過類似的步驟，實現富集有弱保留組分的改性劑溶液與CO2的分離。從旋風分離器S1、S2的上部出口出來后匯合的溫度壓力為(T3，PS)的CO2氣體，流經背壓調節器VPS后降壓成為溫度壓力為(T3，P1)的CO2氣體，經活性炭柱19吸附凈化與低溫恒溫槽22降溫液化后，成為溫度壓力為(T1，P1)的液態CO2，進入流動相液體儲罐1循環利用。上述旋風分離器S1、S2的操作壓力PS由下游的背壓調節器VPS進行統一控制。旋風分離器S1、S2的底部出口分別連接回收罐L1、L2，然后再分別連接常壓容器，通過控制開關式閥門VS1、VS2與開關式閥門VL1、VL2的交替開關狀態，確保在產品與改性劑的排出過程中旋風分離器內部壓力穩定。由于裝置開車、旋風分離器出料、活性炭柱更換等特殊工況導致裝置內部CO2的量不足時，用來自流動相鋼瓶20的CO2氣體進行補充。
本發明并不僅限于上述各分區均只配置了1根填充柱的實施形式，實際上各分區也可配置一根以上、數目不等的填充柱，裝置的連接關系是可以擴展的。理論上，在所有填充柱加在一起的總長度維持不變時，縮短每根填充柱的長度同時增加填充柱的總數對分離效果將更為有利，但是填充柱數目的增加也導致設備復雜、投資增加、可靠性降低等缺點，所以超臨界流體模擬移動床色譜裝置所配置的填充柱總數一般不超過36根。與填充柱直接連接的所有開關式閥門的開關狀態組合的數目一般來說與填充柱的總數相同。舉例來說，在分區I、II、III分別配置1根、2根、3根填充柱的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，與填充柱直接連接的所有開關式閥門的開關狀態就有6種組合，按適當的切換周期，依序切換使流動相入口位置、萃取口位置、進樣口位置、殘余口位置分別沿著流體流動的方向向下一根填充柱推移并循環往復。圖3是上述分區I、II、III分別包含1根、2根、3根填充柱的三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，在兩個相鄰的閥門切換周期內，流動相入口位置、萃取口位置、進樣口位置、殘余口位置的移動情況示意圖；圖3(a)是當前周期流動相入口、萃取口、進樣口、殘余口的設定位置；圖3(b)是下一周期流動相入口、萃取口、進樣口、殘余口的設定位置。
此外，三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置還可以方便地實施梯度操作模式，顯著提高分離效率。梯度操作模式的基本思想是，沿分區I到分區III的方向上，形成流動相的洗脫能力由強到弱的梯度，或形成溶質與固定相的親和力由弱到強的梯度，同時通過操作參數的精密控制，使上述梯度始終維持并隨著閥門切換沿著流動相的流動方向動態地平移，使強保留組分在分區I被完全洗脫并從萃取口流出，同時在分區III則強保留組分被完全吸附而弱保留組分被順利洗脫。超臨界流體模擬移動床色譜裝置可以方便實施的梯度操作模式包括壓力梯度操作模式與改性劑梯度操作模式。
壓力梯度操作模式的原理為在超臨界流體區域，等密度線收縮在臨界點附近，因此，在此附近區域，當溫度恒定時，壓力的微小變化將導致超臨界流體的密度發生顯著變化，且此時超臨界流體的密度幾乎可以與液體相比擬。溶質的溶解度則和超臨界流體的密度有密切關系。一般來說，隨著壓力的升高，超臨界流體的密度增加，溶質的溶解度增加，流動相的洗脫能力增強。因此，本發明提出利用超臨界流體在溫度恒定時具有壓力—密度—溶解度—洗脫能力的單調對應關系，通過背壓調節器對裝置各分區進行獨立的壓力調節，控制在分區I、分區II形成高壓高密度區而在分區III形成低壓低密度區，從而實現壓力梯度操作模式。
改性劑梯度操作模式的原理為改性劑的加入，既可顯著提高溶解度，又可通過降低吸附活性中心點的活性強度的途徑直接增強洗脫能力。因此，本發明提出在分區I入口處注入改性劑濃度較高的流動相，而在分區III注入改性劑濃度較低的進樣流體，從而實現分區I、分區II具有較高改性劑濃度，分區III具有較低改性劑濃度的改性劑梯度操作模式。
三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置壓力梯度操作模式與改性劑梯度操作模式的具體實施過程，以圖3的分區I、II、III分別包含1根、2根、3根填充柱的三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置作為例子，結合圖4的原理示意圖，說明如下實施壓力梯度操作模式時，各分區內部位于相鄰色譜柱之間的背壓調節器全開，而各分區末端的三個背壓調節器處于調節狀態，使流動相入口、萃取口、進樣口、殘余口的超臨界流體壓力依次階梯狀降低。在壓力梯度操作模式中，壓力梯度的形成實際上有兩個因素一個是背壓調節器對各分區壓力進行調節產生的壓降；另一個是流動相從分區I流向分區III時流動阻力造成的流動阻力壓降，這意味著在所有背壓調節器全開的情況下，超臨界流體模擬移動床色譜也存在壓力梯度，但是這種壓力梯度難以調節，效果也不是非常顯著。所以，壓力梯度操作模式主要指通過背壓調節器對各分區壓力進行調節形成的壓力梯度。
實施改性劑梯度操作模式時，在流動相入口管路6的超臨界流體中的改性劑濃度大于在進樣口管路7的超臨界流體中的改性劑濃度。從圖1的結構示意圖中可以發現，改性劑并沒有單獨向進樣口管路7注入，而是作為溶解樣品的溶劑以進樣液的形式注入的，因此，經恒流泵12恒流輸入的進樣液將配制成略低于飽和溶液的濃度，既保證盡可能多的樣品進樣量，又最大限度地減少改性劑的量。
以超臨界二氧化碳流體為流動相、以手性固定相為填充柱填料、采用壓力梯度操作模式和改性劑梯度操作模式的三分區超臨界流體模擬移動床色譜裝置，可以高效、低耗、清潔、安全地大規模拆分手性藥物外消旋體。
本發明中涉及的填充柱，適宜采用動態軸向壓縮色譜柱的結構，使色譜填充柱的柱效保持穩定，也便于在工業放大時解決柱效隨柱徑增大而降低的問題。
本發明中涉及的填充柱的填料，并不僅限于手性固定相，也可以是分子篩、樹脂等各種吸附分離用固體填充劑。
本發明涉及的超臨界流體，并不僅限于超臨界CO2流體，也可以是超臨界丙烷流體、超臨界水等。此外，本發明涉及的流動相并不僅限于溫度、壓力超過臨界溫度、臨界壓力的超臨界流體，也可以是溫度、壓力略低于臨界溫度、臨界壓力的亞臨界流體。
權利要求
1.一種三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，它包括3至36根填充柱，由前一根填充柱的出口端與后一根填充柱的進口端依次連接，最后一根填充柱的出口端與第一根填充柱的進口端連接而成；每根填充柱的進口端分別通過各自的開關式閥門與流動相入口管路、進樣口管路連接；每根填充柱的出口端分別通過各自的開關式閥門與輸出富集有強保留組分的流體的萃取口管路、輸出富集有弱保留組分的流體的殘余口管路連接；其特征在于在連接前一根填充柱的出口端與后一根填充柱的進口端的管路上，接有開關式閥門或止回閥；在連接最后一根填充柱的出口端與第一根填充柱的進口端的管路上，接有開關式閥門或止回閥；在連接前一根填充柱的出口端與后一根填充柱的進口端的管路上，接有背壓調節器或背壓調節閥或背壓閥；在連接最后一根填充柱的出口端與第一根填充柱的進口端的管路上，接有背壓調節器或背壓調節閥或背壓閥；萃取口管路的出口端、殘余口管路的出口端分別接有旋風分離器；改性劑管路經一臺恒流泵后接入流動相入口管路；進樣液管路經另一臺恒流泵后接入進樣口管路。
2.根據權利要求1所述的一種三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，其特征在于它包括三根填充柱(Z1、Z2、Z3)，由第一根填充柱(Z1)的出口端依次經開關式閥門(VE1)、壓力傳感器(PZ1)、背壓調節器(VPZ1)與第二根填充柱(Z2)的進口端連接，由第二根填充柱(Z2)的出口端依次經開關式閥門(VE2)、壓力傳感器(PZ2)、背壓調節器(VPZ2)與第三根填充柱(Z3)的進口端連接，由第三根填充柱(Z3)的出口端依次經開關式閥門(VE3)、壓力傳感器(PZ3)、背壓調節器(VPZ3)與第一根填充柱(Z1)的進口端連接；每根填充柱(Z1、Z2、Z3)的進口端分別通過各自的開關式閥門(VA1、VA2、VA3)和分別通過各自的開關式閥門(VB1、VB2、VB3)與進樣口管路(7)、流動相入口管路(6)連接；每根填充柱(Z1、Z2、Z3)的出口端分別通過各自的開關式閥門(VC1、VC2、VC3)和分別通過各自的開關式閥門(VD1、VD2、VD3)與萃取口管路(14)、殘余口管路(15)連接；在萃取口管路(14)上，依次接有質量流量計(F2)、流量調節閥(VR2)、壓力傳感器(PE)、背壓調節器(VPE)、加熱恒溫槽(17)與旋風分離器(S1)；在殘余口管路(15)上，依次接有質量流量計(F3)、流量調節閥(VR3)、壓力傳感器(PR)、背壓調節器(VPR)、加熱恒溫槽(17)與旋風分離器(S2)；旋風分離器(S1、S2)的底部出口分別通過各自的開關式閥門(VS1、VS2)與回收罐(L1、L2)連接；回收罐(L1、L2)的底部出口分別通過各自的開關式閥門(VL1、VL2)連接常壓容器；旋風分離器(S1、S2)的上部出口氣體總管路(18)，經壓力傳感器(PS)、背壓調節器(VPS)、活性炭柱(19)后，與來自流動相鋼瓶(20)依次接有減壓閥(VG)、壓力傳感器(PG)、開關式閥門(VH)的鋼瓶氣體管路(21)匯合，經低溫恒溫槽(22)后，進入流動相液體儲罐(1)；流動相液體儲罐(1)的出口管路(2)上，依次接有恒壓泵(3)、緩沖罐(4)、加熱恒溫槽(5)后，分成兩路，一路為流動相入口管路(6)，與來自改性劑罐(8)接有恒流泵(9)的改性劑管路(10)匯合，經混合室(M1)后，通過開關式閥門(VB1、VB2、VB3)分別與填充柱(Z1、Z2、Z3)連接；另一路為進樣口管路(7)，經減壓閥(VJ)、壓力傳感器(PJ)后，與來自進樣液罐(11)接有恒流泵(12)的進樣液管路(13)匯合，經混合室(M2)、質量流量計(F1)、流量調節閥(VR1)后，通過開關式閥門(VA1、VA2、VA3)分別與填充柱(Z1、Z2、Z3)連接。
3.根據權利要求1或2所述的一種三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，其特征在于與填充柱直接連接的開關式閥門為兩通式閥門或三通閥或多通閥或旋轉閥。
4.根據權利要求1或2所述的一種三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，其特征在于所述的填充柱為動態軸向壓縮色譜柱。
5.根據權利要求1或2所述的一種三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，其特征在于流動相為溫度、壓力超過臨界溫度、臨界壓力的超臨界流體，或者為溫度、壓力略低于臨界溫度、臨界壓力的亞臨界流體。
6.根據權利要求1或2所述的一種三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，其特征在于流動相為超臨界二氧化碳流體。
7.根據權利要求1或2所述的一種三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，其特征在于填充柱的填料為手性固定相。
全文摘要
本發明公開了一種三分區的超臨界流體模擬移動床色譜裝置，它包括3至36根填充柱，由前一根填充柱的出口端與后一根填充柱的進口端經背壓調節器依次連接，最后一根填充柱的出口端與第一根填充柱的進口端經背壓調節器連接而成；每根填充柱的進口端與流動相入口管路、進樣口管路連接；每根填充柱的出口端與萃取口管路、殘余口管路連接；萃取口管路、殘余口管路的出口端分別接有旋風分離器；流動相為超臨界流體；可以實施壓力梯度操作模式與改性劑梯度操作模式。以超臨界二氧化碳流體為流動相、以手性固定相為填充柱填料的本發明裝置，可以高效、低耗、清潔、安全地大規模拆分手性藥物外消旋體。
文檔編號G01N30/84GK1673736SQ20051004952
公開日2005年9月28日 申請日期2005年3月31日 優先權日2005年3月31日
發明者盧建剛, 施英姿 申請人:盧建剛