含烷氧基取代苯并咪唑化合物的組合物和藥物制劑及其制法的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：5872530閱讀：617來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：含烷氧基取代苯并咪唑化合物的組合物和藥物制劑及其制法的制作方法
            
技術領域：
            本發明通常涉及新的藥物活性化合物，含有它們的組合物，它們的藥物制劑以及制造和使用它們的方法。
            
背景技術：
            用于抑制胃酸分泌的各種物質是本領域已知的，包括苯并咪唑取代的一類化合物，奧美拉唑就是其中之一。目前，奧美拉唑以制劑PRILOSEC在市場上銷售。特別是，美國專利4255431公開了在該′431專利中由式(III)描述的這類苯并咪唑取代的化合物，據其描述包括奧美拉唑。該′431專利中還公開了制備這類化合物的各種方法。
            
歐洲專利0124495 B1公開了奧美拉唑的各種鹽，即該′495文獻中的式(I)堿鹽，它們包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽；以及制備這類鹽的方法。形成這類鹽的方法包括使用氫氧化物、醇化物或胺類堿，或者用金屬鹽進行陽離子交換。
            
Erlandsson，P.等，J.Chromatography.532(1990)pp.305-319建議用色譜技術分離奧美拉唑的(-)和(+)的對映體。在該出版物中，建議用纖維素基手性相，如包被在3-氨基丙基二氧化硅上的三苯基-氨基甲酰基纖維素以制備規模進行分離。十分清楚，其它方案和方法也可用于這種分離。
            
PCT出版物WO 94/27988公開了奧美拉唑的單一對映體的鹽和它們的制備方法。該出版物中指出，該方法包括分離通過式(IV)描述的酰氧甲基取代的苯并咪唑化合物的非對映體混合物的兩種立體異構體，然后在堿性溶液中溶劑分解各分離的非對映體。通過用中和劑中和奧美拉唑單一對映體的鹽的水溶液形成和分離單一對映體的鹽。
            
PCT出版物WO 96/02535公開了對映體選擇性合成奧美拉唑或其堿鹽的單一對映體的方法。該方法使用氧化劑和可包括鈦(IV)化合物的手性鈦配合物。
            
PCT出版物WO 98/54171公開了奧美拉唑(-)對映體的鎂鹽。該′171出版物還公開了合成上述鎂鹽以及(-)奧美拉唑的鉀鹽的方法，該鉀鹽可用作制備鎂鹽的適宜中間體。據認為，鉀鹽可用于治療胃腸道疾病。
            
Brndstrm的美國專利5386032建議了一種合成奧美拉唑的改進方法，該方法包括在二氯甲烷溶液中，將5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑與間氯過氧苯甲酸反應。
            
這些文獻中提及的制備奧美拉唑的方法、其鹽、對映體和對映體的鹽，以及包括這些化合物的制劑的教導均依賴于精確測定的奧美拉唑的化學結構，使用文獻技術可始終如一地制備這些參考化合物。更具體地說，文獻中清楚地描述了被稱為esomeprazole或s-奧美拉唑的奧美拉唑、奧美拉唑的外消旋混合物和光學純異構體中，苯并咪唑環上的甲氧基位于5位。本申請人出人意料地發現了奧美拉唑的復雜性及其以前未發現的和未公開的各種性質的有關生物活性。更具體地說，本申請人已經證實現有技術的方法不能獲得先前教導的在苯并咪唑環的5位具有甲氧基的單一化合物，現有技術的所有方法也不能獲得一致性結果。事實上，現已發現常被稱為bulk drug物質(其固體形式)的奧美拉唑以兩種藥物活性化合物的形式存在，它們在苯并咪唑環的6位和5位具有甲氧基。另外，本申請人還發現這兩種化合物中的吡啶平面存在第二個手性位置，以致每種化合物都具有兩個位置上的異構體及四種非對映體。因此，本發明提供這些單一化合物，和其任意鹽、水合物、溶劑化物、組合體(combinations)，及其多晶形物、上述物質的組合物以及制備它們的方法(這些內容在現有技術中沒有教導或建議)，還提供這些化合物的藥物制劑、組合物和本發明的配合物以及使用它們的方法。
            
發明概述本發明通常提供式(Ia)和(Ib)表示的化合物，式(Ia)和(Ib)的化合物的組合物，這些化合物和組合物的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或組合體，以及其配合物，所述式(Ia)和(Ib)化合物典型地是部分共晶的或全部共晶的。還提供上述的單一非對映體以及這樣的非對映體的組合體。本發明還提供上述物質的組合物和藥物制劑。本發明還提供制備上述產品的方法。
            
更具體地說，本發現涉及新的化合物，尤其是在苯并咪唑環的6位具有甲氧基的本發明化合物，以及包含分別在5位和6位具有甲氧基的化合物的組合物。出人意料地是，這些單一化合物以固態存在，并且還以共晶形式存在。可控制上述異構體的比例，因此本發明還提供包括多種比例的這些化合物的非對映體的新化合物。下文詳細描述了這些產品。
            
本發明還提供給需要治療，典型地是需治療與胃酸有關的疾病的哺乳動物施用本發明的這些化合物、組合物以及配合物的方法。
            
本文采用的術語鹽、溶劑化物、水合物等的復數形式是指該術語的單數和復數兩種情況，如一種鹽、多種鹽、一種溶劑化物、多種溶劑化物、一種水合物、多種水合物等，及其組合體。
            
本文將更詳細地闡述本發明的這些和其它方面。
            
優選實施方案的詳述下文用其優選實施方案詳細描述了本發明。然而，這些實施方案是用于舉例說明本發明，而非對本發明構成限制，本發明由權利要求來限定。
            
一方面，本發明涉及下述式(Ia)化合物。本申請人出人意料地發現現有技術沒有教導或建議過固態的該化合物。此外，還出人意料地發現該新發現的化合物在固態下具有兩個不同的手性位置(1)亞砜基團的手性中心和(2)位于該化合物的吡啶部分的手性平面。更具體地說，進一步發現了當R4是烷氧基或其它適宜的取代基時，由于位于R3和R5位的兩個取代基(假定R3和R5不是氫)的立體位阻，這樣的基團通常與吡啶平面垂直形成固定的構型。固態下，這些取代基，優選甲氧基的鎖定取向形成了手性平面，在該平面中部分或所有的這樣的取代基，這種優選的甲氧基的甲基取代基，位于不對稱的吡啶手性平面之上或之下。然而，在溶液形式下，本文的式(Ia)和(Ib)化合物的R4烷氧基取代基并不一定被定位于該取向。
            
下式(Ia)化合物或者一種或多種式(Ia)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合 其中Sx表示手性硫原子，它包括至少一種Sxa和Sxb所代表的非對映體，其中Sxa是(-)對映體，Sxb是(+)對映體；R是烷氧基；R1選自氫、烷基、鹵素、烷氧基甲酰基(carboalkoxy)、烷氧基和鏈烷酰基；R2是氫或烷基；且R3、R4和R5可以相同或不同，各選自氫、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，其中當R4是烷氧基并且R3和R5都不是氫時，該烷氧基的烷基取代基選自至少一種R4q和R4z表示的對映體；其中R4q是(-)對映體并位于手性平面之上；而R4z是(+)對映體并位于手性平面之下；或者一種或多種式(Ia)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。
            
在一個方案中，R3、R4和R5都不是氫。在另一個方案中，當R3、R4和R5中的兩個是氫時，第三個不是甲基。式(Ia)化合物優選以固態存在。
            
術語“烷氧基”優選指具有至多5個碳原子，更優選至多3個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
            
術語“烷氧基甲酰基”優選指具有至多5個碳原子的烷氧基甲酰基，例如甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、丙氧基甲酰基和丁氧基甲酰基。
            
術語“烷氧基烷氧基”優選指具有至多5個碳原子的烷氧基烷氧基，例如甲氧基甲氧基、乙氧基乙氧基等。甲氧基乙氧基等也包括在該定義下。
            
術語“烷基”優選指具有至多7個碳原子，更優選至多4個碳原子的烷基，因此優選選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基。
            
術語“鹵素”是指氯、溴、氟或碘。
            
術語“鏈烷酰基”優選指具有至多4個碳原子的鏈烷酰基。實例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
            
在優選的方案中，R是甲氧基；R1是氫；R2是氫；R3是甲基；R4是甲氧基；并且R5是甲基。
            
本申請人注意到，在要求為優先權的臨時申請中，R1取代基是指式(Ia)化合物4位的取代基。為本發明申請的目的，對苯并咪唑環進行編號使得式(Ia)化合物的R1取代基位于6位。該編號改變的目的是為了更好地符合普遍接受的化學命名，對于該臨時申請或本發明所述的化合物的取代基位置沒有影響。
            
在本發明的各實施方案中，式(Ia)化合物可以以各種單一非對映體形式存在，包括，例如(a)Sxa-R4q；(b)Sxa-R4z；(c)Sxb-R4q；和(d)Sxb-R4z，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。這些描述允許本文中的各種立體異構體(非對映體)存在差異，并以標準化學命名表示如下(a)Sxa-R4q，(S)-(S)，或(-)-(-)；(b)Sxa-R4z，(S)-(R)，或(-)-(+)；(c)Sxb-R4q，(R)-(S)，或(+)-(-)；和(d)Sxb-R4z，(R)-(R)，或(+)-(+)。
            
對于本發明的目的，術語“對映體”是指彼此是不可重疊的鏡像的非對映體對。本文采用的術語“對映體對”是指形成外消旋混合物的一對對映體。對映體對的實例包括(1)S-S與R-R和(2)S-R與R-S的式(Ia)和/或(Ib)的化合物。術語“(-)對映體”可包括任何的非對映體S-S或S-R及其非對映體對。術語“(+)對映體”可包括任何的非對映體R-R和R-S或其非對映體對。
            
式(Ia)表示的各種化合物的優選方案可由式(Iai)、(Iaii)、(Iaiii)和(Iaiv)表示 其中Sx是Sxa，或者式(Iai)化合物的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體； 其中Sx是Sxa，或者式(Iaii)化合物的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體；  
            
其中Sx是Sxb，或者式(Iaiii)化合物的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體； 其中Sx是Sxb，或者一種或多種式(Iaiv)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。
            
上述化合物可通過包括本文詳述的那些的各種方法來制備。也可采用其它方法。
            
另一方面，本發明還涉及含有兩種或兩種以上的本文所述式(Ia)化合物的組合物。特別是，如本文詳細討論的，本申請人提供了不同比例的任意的四種非對映體的任意組合體。
            
  其中Sx表示手性硫原子，它包括至少一種由Sxa和Sxb表示的對映體，其中Sxa是(-)對映體，Sxb是(+)對映體；R是烷氧基；R1選自氫、烷基、鹵素、烷氧基甲酰基、烷氧基和鏈烷酰基；R2是氫或烷基；且R3、R4和R5可以相同或不同，各選自氫、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，
            
其中當R4是烷氧基并且R3和R5都不是氫，該烷氧基的烷基取代基選自至少一種R4q和R4z表示的對映體；其中R4q是(-)對映體并位于手性平面之上；而R4z是(+)對映體并位于手性平面之下；或者一種或多種所述式(Ia)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。
            
兩種或多種化合物的組合物可包含不同量的對映體Sxa、Sxb、R4q和R4z。本文描述了制備不同對映體和非對映體的方法。在一個實施方案中，例如，式(Ia)化合物中Sxa和Sxb表示的各種非對映體以約0％(w/w)-約100％(w/w)的量存在，以使Sxa和Sxb的百分數之和等于約100％(w/w)。在另一個實施方案中，R4q和R4z表示的各對映體以約0％(w/w)-約100％(w/w)的量存在，以使R4q和R4z的百分數之和等于約100％(w/w)。
            
在上面的組合物中，所述至少兩種化合物中的一種可以相同或不同。式(Ia)化合物的任意數量的單一非對映體的組合體或其組合體均可存在于該組合物中。這類非對映體的實例如下Sxa-R4q；Sxa-R4z；Sxb-R4q和Sxb-R4z或者式(Ia)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。
            
在不同的實施方案中，上述的非對映體或其組合體可以以其中組合物形成外消旋混合物的形式存在。在其它的實施方案中，非對映體可以以其中組合物不形成外消旋混合物的形式存在。
            
在一個實施方案中，在組合物中的式(Ia)表示的各種化合物的非對映體是Sxa-R4q和Sxb-R4z或者式(Ia)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。這些非對映體可以以使組合物形成外消旋混合物的量存在，或者這些非對映體可以以使組合物不形成外消旋混合物的量存在。在另一個實施方案中，包含Sxa-R4q或Sxb-R4z或者式(Ia)化合物的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體的組合物可以基本上不包含具有非對映體Sxa-R4z和Sxb-R4q的式(Ia)化合物。本文中，在有關單一非對映體時使用的術語“基本上純的(essentiallyfree)”是指包含具有這類指定非對映體和非對映體對的本發明化合物的組合物含有不多于約5％濃度的非指定的非對映體和/或非對映體對。在一個實施方案中，例如，含這些非對映體(Sxa-R4q和Sxb-R4z)的化合物通常形成結晶形式的組合物，它們不含，或者更典型地是基本上不含含非對映體Sxa-R4z和Sxb-R4q的化合物。
            
在另一個實施方案中，組合物中的式(Ia)所代表的各化合物的非對映體是Sxa-R4q和Sxa-R4z或者式(Ia)化合物的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。在該實施方案的一個實施例中，上述的組合物基本上不含含非對映體Sxb-R4q和/或Sxb-R4z的式(Ia)化合物。通常，該組合物是油狀物形式的，使用下文教導的技術，該油狀物可形成結晶，通常是微晶組合物。通過多種技術可形成這種結晶組合物，通常具有明顯的困難；但優選形成這種組合物的鹽，如下文所述，它可獨立地，或優選地就地形成。與現有技術的教導相反，本領域專業技術人員一般已知的方法可以或不可以形成本發明的化合物和組合物的鹽，但事實上，可形成本文所述的先前未知的和未認知的配合物。除非另有說明，本文采用的術語“鹽”(一種或多種)除具有本領域常規的含義外，還指這類配合物。
            
在另一個方案中，組合物中的式(Ia)所代表的各化合物的非對映體是Sxb-R4z和Sxb-R4q，或者一種或多種式(Ia)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。在該實施方案的一個實施例中，上述的組合物基本上不含含有非對映體Sxa-R4z和/或Sxa-R4q的式(Ia)化合物。另外，如下文所述，可獨立地或者優選就地形成這種組合物的鹽。
            
在另一個實施方案中，組合物中的式(Ia)所代表的各化合物的非對映體是Sxa-R4q或者一種或多種式(Ia)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。在該實施方案的一個實施例中，該組合物是光學純的。術語“光學純”具有本領域通用的含義，但也包括基本上不含對組合物的旋光度產生明顯影響的其它化合物和/或雜質的給定的或選定的非對映體和/或非對映體對。在該實施方案的另一個實施例中，該組合物基本上不含含有非對映體Sxa-R4z、Sxb-R4q和Sxb-R4z的式(Ia)化合物。
            
在另一個實施方案中，組合物中的式(Ia)代表的各種化合物的非對映體是Sxa-R4z，或者一種或多種式(Ia)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。在該實施方案的一個實施例中，該組合物是本文定義的光學純的。在該實施方案的另一個實施例中，該組合物基本上不含含有非對映體Sxa-R4q、Sxb-R4q和Sxb-R4z的式(Ia)化合物。
            
在另一個實施方案中，組合物中的式(Ia)各種化合物的非對映體是Sxb-R4q或者一種或多種式(Ia)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。在該實施方案的一個實施例中，組合物是本文優選定義的光學純的。在該實施方案的另一個實施例中，該組合物基本上不含含有非對映體Sxa-R4q、Sxa-R4z和Sxb-R4z的式(Ia)化合物。
            
在另一個實施方案中，組合物中的式(Ia)的各種化合物的非對映體是Sxb-R4z或者一種或多種式(Ia)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。在該實施方案的一個實施例中，該組合物是光學純的。在該實施方案的另一個實施例中，該組合物基本上不含含有非對映體Sxa-R4q、Sxa-R4z和Sxb-R4q的式(Ia)化合物。
            
包含Sxa-R4q；Sxa-R4z；Sxb-R4q和Sxb-R4z表示的各單一非對映體的本發明化合物，與含有這樣的非對映體的組合體的本發明化合物相比，可獨特地提供明顯增強的用于預防和/或治療下文討論的疾病的生物活性。
            
因此，本發明的方法改善了現有技術目前已知的藥物活性化合物奧美拉唑(omeprazole)和esomeprazole的生物活性/功效(如抑制哺乳動物，包括人的胃酸分泌，由此治療胃酸失調)，包括給需此治療的哺乳動物施用無毒的、治療有效量的本發明的任何組合物，該組合物包括含有下列單一非對映體的本發明的化合物或組合物Sxa-R4q；Sxa-R4z；Sxb-R4q或Sxb-R4z，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。還提供這樣的方法，其中所述的本發明化合物或配合物含有所述選定的單一非對映體對，但基本上不含具有所述選定單一非對映體以外的非對映體對的本發明化合物。優選的非對映體是Sxa-R4q，特別優選的非對映體是Sxa-R4z。
            
另外，本發明還提供改善本發明組合物的生物活性/功效的方法，所述組合物包括含有兩種或多種包括Sxa-R4q；Sxa-R4z；Sxb-R4q或Sxb-R4z的非對映體的本發明化合物或組合物，該方法包括給需抑制胃酸分泌因而治療胃酸疾病的哺乳動物，包括人施用本發明的任何組合物，該組合物包含具有選自下列單一非對映體的本發明的化合物、組合物和配合物Sxa-R4q；Sxa-R4z；Sxb-R4q和Sxb-R4z，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。還提供這樣的方法，其中所述本發明化合物、組合物或配合物含有所述選定的單一非對映體，但基本上不含具有所述選定單一非對映體以外的非對映體的本發明化合物。
            
在任何一個上述的實施方案中，除另有說明外，兩種或多種式(Ia)化合物中的各化合物(可以相同或不同)優選是式(Iai)，(Iaii)，(Iaiii)或(Iaiv)代表的化合物 其中Sx是Sxa，或者式(Iai)化合物的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體； 其中Sx是Sxa，或者式(Iaii)化合物的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體； 其中Sx是Sxb，或者式(Iaiii)化合物的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體；以及 其中Sx是Sxb，或者一種或多種式(Iaiv)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。其它種的式(Ia)化合物也可用于本發明的目的。
            
任何包括一種或多種式(Ia)化合物或其一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體的實施方案典型地都是以部分或全部結晶的形式存在，所述式(Ia)化合物是作為本發明的單一化合物或者在本發明的組合物和/或配合物中。
            
在另一方面，本發明還提供活性藥物成分(″API″)的組合物，該組合物含有任意本發明的化合物、組合物或配合物，這些成分各自可以以部分或全部結晶的形式存在。有利地是，各自含有式(Ia)化合物的這些組合物和/或配合物還可以包括任意的一種或多種結晶或非結晶的或者其組合形式的式(Iai)、(Iaii)、(Iaiii)和(Iaiv)的具體化合物，或者其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、多晶形物或它們的組合體。每種都可用作任何這類API組合物的基礎。
            
本發明還提供本文所述的組合物，它們含有兩種或多種式(Ia)化合物，所述式(Ia)化合物可以相同或不同，基本上不含有式(Ib)化合物  
            
其中Sx表示手性硫原子，它包括至少一種Sxa和Sxb所代表的對映體，其中Sxa是(-)對映體，Sxb是(+)對映體；R是烷氧基；R1選自氫、烷基、鹵素、烷氧基甲酰基、烷氧基和鏈烷酰基；R2是氫或烷基；且R3、R4和R5可以相同或不同，各選自氫、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，其中當R4是烷氧基并且R3和R5都不是氫時，該烷氧基的烷基取代基選自至少一種R4q和R4z表示的對映體；其中R4q是(-)對映體并位于手性平面之上；而R4z是(+)對映體并位于手性平面之下；或者一種或多種式(Ib)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。
            
對于本發明的目的，術語“純凈”是指式(Ia)化合物以這樣一種量存在，該量能使其它組分，包括式(Ib)化合物通常以低于常規技術可檢測限的量存在，式(Ia)化合物優選以至少約97-98％純度(w/w)的量存在。本文使用的術語“基本上不含”式(Ib)化合物是指式(Ia)化合物以這樣一種量存在，以使這類組合物中式(Ib)化合物優選以低于約5％(w/w)，更優選低于約4％(w/w)或者更低的含量存在。
            
另一方面，如本文詳細討論的那樣，本申請人發現式(Ia)和(Ib)化合物通常以能使得它們以相同晶格存在的這樣一種方式形成(即，從溶液中，化合物，部分或完全，共結晶)。因此，在該方面，本發明還涉及含有1∶1的下列分子的組合物(a)式(Ia)化合物 其中
            
Sx表示手性硫原子，它包括至少一種Sxa和Sxb所示的對映體，其中Sxa是(-)對映體，Sxb是(+)對映體；R是烷氧基；R1選自氫、烷基、鹵素、烷氧基甲酰基、烷氧基和鏈烷酰基；R2是氫或烷基；且R3、R4和R5可以相同或不同，各選自氫、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，其中當R4是烷氧基并且R3和R5都不是氫時，該烷氧基的烷基取代基選自至少一種R4q和R4z表示的對映體；其中R4q是(-)對映體并位于手性平面之上；而R4z是(+)對映體并位于手性平面之下；或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體；與(b)式(Ib)化合物組合并優選與之共結晶 其中Sx表示手性硫原子，它包括至少一種Sxa和Sxb所示的對映體，其中Sxa是(-)對映體，Sxb是(+)對映體；R是烷氧基；R1選自氫、烷基、鹵素、烷氧基甲酰基、烷氧基和鏈烷酰基；R2是氫或烷基；且R3、R4和R5可以相同或不同，各選自氫、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，其中當R4是烷氧基并且R3和R5都不是氫時，該烷氧基的烷基取代基選自至少一種R4q和R4z表示的對映體；其中R4q是(-)對映體并位于手性平面之上；而R4z是(+)對映體并位于手性平面之下；其中式(Ia)和(Ib)化合物的R優選彼此是相同的烷氧基取代基；且式(Ia)和(Ib)化合物的取代基Sx、R1、R2、R3、R4和R5優選彼此相同；或者一種或多種該組合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。式(Ia)和(Ib)化合物相對于吡啶對映體而言可以是相同或不同的，但相對于亞砜對映體而言應是相同的。
            
任何上述的組合物可包括不同量的式(Ia)和(Ib)化合物。在不同的實施方案中，例如，組合物可含有由(a)、(b)和(c)所示的下述比例的上述化合物，所述化合物可以是相同或不同的(a)式(Ia)化合物以約1％(w/w)-約99％(w/w)的量存在，式(Ib)化合物以約1％(w/w)-約99％(w/w)的量存在，并使式(Ia)和(Ib)化合物的百分含量之和等于約100％(w/w)。優選的組合物含有6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的式(Ia)化合物，它基本上不含式(Ib)化合物；(b)式(Ia)化合物以約96％(w/w)-約99-100％(w/w)的量存在，式(Ib)化合物以約0-1％(w/w)-約4％(w/w)的量存在，并使式(Ia)和(Ib)化合物的百分含量之和等于約100％(w/w)。該組合物的優選式(Ia)化合物也是6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，優選的(Ib)化合物是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑；和(c)式(Ia)化合物以約1％(w/w)-約91％(w/w)的量存在，式(Ib)化合物以約9％(w/w)-約99％(w/w)的量存在，并使式(Ia)和(Ib)化合物的百分含量之和等于約100％(w/w)。在一種優選的組合物中，式(Ib)化合物以大于約15％的量存在。在另一種優選的組合物中，式(Ib)化合物以等于或大于約18％的量存在。在各自這類組合物中，優選的式(Ia)化合物是6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑并且優選的式(Ib)化合物是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
上面(a)、(b)和(c)中討論的各實施方案可以包括各種非對映體的組合體。這類非對映體如下(a)Sxa-R4q、(b)Sxa-R4z、(c)Sxb-R4q或(d)Sxb-R4z，或者一種或多種式(Ia)和(Ib)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體。
            
任何上述組合物的實施方案可包括，例如下面(Iai)-(Ibi)、(iaii)-(Ibii)、(Iaiii)-(Ibiii)和(Iaiv)-(Ibiv)的化合物對 和 其中各Sx是Sxa；或者一種或多種該組合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體； 和
            
  其中各Sx是Sxa；或者一種或多種該組合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體； 和 其中各Sx是Sxb；或者一種或多種該組合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體；
            
  和 其中各Sx是Sxb；或者一種或多種該組合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。
            
下文中，式(Iai)、(Iaii)、(Iaiii)、(Iaiv)、(Ibi)、(Ibii)、(Ibiii)和(Ibiv)由上述的結構式定義。
            
另一個面，本發明提供含有兩種或多種上述式(Ia)和(Ib)的各化合物或者一種或多種式(Ia)和(Ib)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。在本發明的組合物和配合物中，式(Ia)和(Ib)化合物各自可以相同或不同。
            
上述組合物可包括不同量的式(Ia)和(Ib)化合物。在不同的實施方案中，例如該組合物可包含上述化合物，這些化合物可以是按下列的上述(a)、(b)和(c)所示比例的相同或不同化合物。
            
含有式(Ia)和(Ib)化合物的上述組合物可有益地包括不同百分比的這些化合物。在一個實施方案中，例如，組合物中式(Ib)化合物的百分含量低于約40％(w/w)，式(Ia)化合物具有以使式(Ia)和(Ib)化合物的百分含量之和等于約100％(w/w)的百分量。在另一個實施方案中，在所述組合物中式(Ib)化合物的百分含量是約9％(w/w)-約50％(w/w)，式(Ia)化合物具有以使式(Ia)和(Ib)化合物的百分含量之和等于約100％(w/w)的百分量。優選地，所述式(Ib)化合物的百分含量是約15％(w/w)-約50％(w/w)，更優選是約18％(w/w)-約50％(w/w)。
            
這類所述兩種或多種化合物的組合物可含有不同量的對映體Sxa、Sxb、R4q和R4z。本文描述了制備各種對映體和非對映體的方法。在一個實施方案中，例如式(Ia)化合物中的Sxa和Sxb代表的對映體各自以約0％(w/w)-約100％(w/w)的量存在，以使Sxa和Sxb的百分含量之和等于約100％(w/w)。在另一個實施方案中，R4q和R4z代表的對映體各自以約0％(w/w)-約100％(w/w)的量存在，以使R4q和R4z的百分含量之和等于約100％(w/w)。
            
在這類組合物中，至少兩種的化合物各自可以相同或不同。組合物中可存在任意數量的式(Ia)化合物的單一非對映體或其組合體的組合體。這類非對映體的實例如下Sxa-R4q；Sxa-R4z；Sxb-R4q；和Sxb-R4z，或者一種或多種式(Ia)和式(Ib)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體。
            
在各實施方案中，上述非對映體或其組合體可以以其中組合物形成外消旋混合物的方式存在。在另一實施方案中，這類非對映體可以以其中組合物不形成外消旋混合物的方式存在。
            
在另一個實施方案中，存在于上述組合物中的式(Ia)和(Ib)化合物的非對映體可以包括，例如下列(a)Sxa-R4q和(b)Sxb-R4z或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體。在該實施方案的一個實施例中，該組合物形成外消旋混合物。在該實施方案的另一個實施例中，該組合物不形成外消旋混合物。在該實施方案的又一個實施例中，該組合物基本上不含含式Sxa-R4z和Sxb-R4q表示的非對映體的化合物。
            
在另一個實施方案中，組合物中的各式(Ia)和(Ib)化合物的非對映體是Sxa-R4q和SxaR4z，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體。在該實施方案的一個實施例中，上述組合物基本上不含含式Sxb-R4q和/或Sxb-R4z表示的非對映體的式(Ia)和(Ib)化合物。該組合物通常是油狀的，但使用下文教導的技術可使其形成結晶，優選形成微晶組合物。此外，如下文所述，也可單獨或優選就地形成這類組合物的鹽。
            
在另一個實施方案中，存在于上述組合物中的式(Ia)和(Ib)化合物的非對映體可包括下列(a)Sxb-R4q和(b)Sxa-R4z，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體。在該實施方案的一個實施例中，各組合物中各化合物的Sxa對映體以本文定義的光學純形式存在。在該實施方案的另一個實施例中，組合物基本上不含含Sxa-R4q和Sxb-R4z的非對映體的化合物。含有各種非對映體組分的上述組合物可以以不同的量存在。在上述實施方案的另一個實施例中，式(Ia)和/或(Ib)化合物的R4z對映體的百分含量包含大于約5％(w/w)且小于約49％(w/w)的式(Ia)和(Ib)化合物，以使R4q和R4z這類對映體的百分含量之和等于約100％(w/w)。在上述實施方案的另一個實施例中，式(Ia)和/或(Ib)化合物的R4z對映體的百分含量包含大于約51％(w/w)式(Ia)和(Ib)化合物，以使R4q和R4z這類對映體的百分含量之和等于約100％(w/w)。
            
在另一個實施方案中，存在于上述組合物中的式(Ia)和(Ib)化合物的非對映體可包括下列(a)Sxb-R4q和(b)Sxb-R4z，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體。在該實施方案的一個實施例中，各組合物中各化合物的Sxb對映體以本文定義的光學純形式存在。在該實施方案的另一個實施例中，組合物基本上不含含Sxa-R4q和Sxa-R4z的非對映體的化合物。含有各種非對映體組分的上述組合物可以以不同的量存在。在上述實施方案的另一個實施例中，式(Ia)和/或(Ib)化合物的R4z對映體的百分含量包含大于約5％(w/w)且小于約49％(w/w)的式(Ia)和(Ib)化合物，以使R4q和R4z這類對映體的百分含量之和等于約100％(w/w)。在上述實施方案的另一個實施例中，式(Ia)和/或(Ib)化合物的R4z對映體的百分含量包含大于約51％(w/w)的式(Ia)和(Ib)化合物，以使R4q和R4z這類對映體的百分含量之和等于約100％(w/w)。
            
在上述組合物的另一個實施方案中，各式(Ia)和(Ib)化合物的非對映體各自是Sxa-R4q，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體。在本發明組合物的各實施方案中，式(Ia)和(Ib)化合物可以以光學純形式存在，術語光學純優選如上文所定義。在該實施方案的另一個實施例中，含有式(Ia)和(Ib)化合物的組合物基本上不含含有(a)Sxa-R4z；(b)Sxb-R4q；和(c)Sxb-R4z表示的各非對映體的化合物。
            
在上述組合物的另一個實施方案中，各式(Ia)和(Ib)化合物的非對映體各自是Sxa-R4z，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體。在本發明組合物的各實施方案中，式(Ia)和(Ib)化合物可以以光學純形式存在，術語光學純優選如上文所定義。在該實施方案的另一個實施例中，含有式(Ia)和(Ib)化合物的組合物基本上不含含有(a)Sxa-R4q；(b)Sxb-R4q；和(c)Sxb-R4z表示的各非對映體的化合物。
            
在上述組合物的另一個實施方案中，各式(Ia)和(Ib)化合物的非對映體各自是Sxb-R4q，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體。在本發明組合物的各實施方案中，式(Ia)和(Ib)化合物可以以光學純形式存在，術語光學純優選如上文所定義。在該實施方案的另一個實施例中，含有式(Ia)和(Ib)化合物的組合物基本上不含含有(a)Sxa-R4q；(b)Sxa-R4z；和(c)Sxb-R4z表示的各非對映體的化合物。
            
在上述組合物的另一個實施方案中，各式(Ia)和(Ib)化合物的非對映體各自是Sxb-R4z，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體。在本發明組合物的各實施方案中，式(Ia)和(Ib)化合物可以以光學純形式存在，術語光學純優選如上文所定義。在該實施方案的另一個實施例中，含有式(Ia)和(Ib)化合物的組合物基本上不含含有(a)Sxa-R4q；(b)Sxa-R4z；和(c)Sxb-R4q表示的各非對映體的化合物。
            
任意的組合物實施方案均可包括，例如如本文上述的化合物對(Iai)-(Ibi)、(Iaii)-(Ibii)、(Iaiii)-(Ibiii)和(Iaiv)-(Ibiv)，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體。
            
包含下列成分的任意組合物實施方案可以以結晶形式、非晶形式或其組合體形式存在任何式(Ia)和(Ib)化合物、化合物(Iai)-(Ibi)、(Iaii)-(Ibii)、(Iaiii)-(Ibiii)和(Iaiv)-(Ibiv)的單一形式，其非對映體，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體。
            
本發明還提供活性藥物成分(“API”)的組合物，該組合物包括任何上述實施方案的組合物。
            
有益地是，含式(Ia)和(Ib)化合物的任意組合物還可包含任一式(Iai)-(Ibi)；(Iaii)-(Ibii)；(Iaiii)-(Ibiii)；和(Iaiv)-(Ibiv)的特定組合物，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、多晶形物或它們的組合體，無論是其結晶形式、非晶形式或它們的組合體形式均可用于任何這類API組合物。
            
式(Ia)和(Ib)化合物可以按不同實施方案中所述制備。更具體地說，這些方法描述了在溶液中形成所述化合物。溶液中存在式(Ia)和/或(Ib)化合物之一將形成相應的互變異構體。因此，這些方法主要描述形成各種系列化合物。但是，本發明提供了各自為固態形式的式(Ia)和(Ib)新化合物。
            
本發明的化合物通過各種合成方法制備。例如，在使6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(式(Ia)的一種化合物)和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(式(Ib)的一種化合物)從溶液中結晶時，式(Ia)化合物的量尤其依結晶速度變動較大。因此，對現有技術教導的相同方法進行微小改變將會得到不同比例的式(Ia)化合物與(Ib)化合物，而現有技術教導的方法不能適當控制或限定調節先前未知的式(Ia)化合物的量。
            
另外，如本文所述，當使用現有技術所示的這類方法時，形成忽略不計的或痕量的先前未知的化合物。例如，在上段中所述的這類組合物的制備中，用不同的和非恒定比例的式(Ia)和(Ib)化合物形成含有先前未知的非對映體Sxa-R4q和Sxb-R4z的化合物。也可形成痕量的，通常是非晶形式的含有先前未知的非對映體Sxa-R4z和Sxb-R4q的式(Ia)和(Ib)化合物。
            
此外，當期望用現有技術的方法形成這類組合物的“鹽”時，相當多的教導可形成鹽，但也可形成本文所述的新的配合物。
            
因此，現有技術中教導的用于制備“奧美拉唑”以及“esomeprazole”(期望的“奧美拉唑”S-異構體)的方法提供了定量的先前未知的和未認識到具有藥物活性的化合物，或者它們被用作制備本發明藥物活性化合物的中間體，或者它們被用作體內轉化為活性代謝物的前藥。此外，當按照現有技術的教導進行時，許多這類方法不是一味地產生相同的結果。
            
下面是描述制備本發明化合物的方法的實施方案。在各實施方案中，當R4是烷氧基時，R3和R5都不是氫。
            
在一個實施方案中，所述化合物可通過氧化式(II)化合物制備，以形成式(Ia)和(Ib)化合物 其中R是5或6位的烷氧基，R1、R2、R3、R4和R5具有上面定義的含義。硫原子氧化為亞磺酰基(S→O)的反應通常在選自下列的氧化劑存在下進行硝酸、過氧化氫、過酸、過酸酯、臭氧、四氧化二氮、亞碘酰苯、N-鹵代琥珀酰亞胺、1-氯苯并三唑、次氯酸叔丁基酯、二氮雜雙環-[2，2，2，]-辛烷溴配合物、偏高碘酸鈉、二氧化硒、二氧化錳、鉻酸、cericammonium nitrate、溴、氯和磺酰氯。該氧化反應通常在溶劑中進行，其中氧化劑以相對于被氧化產物是有些過量的量存在。
            
在另一個實施方案中，式(III)化合物 其中R、R1和R2如本文所定義，并且M是選自鉀、鈉和鋰的金屬；可與式(IV)化合物反應，以形成式(Ia)和(Ib)化合物
            
  其中R3、R4和R5具有上面給出的相同含義，并且Z是反應性的酯化羥基。
            
在另一個實施方案中，將式(V)化合物 其中R和R1如本文所定義且Z1是(＝S)或反應性酯化羥基，其中當Z1是(＝S)時，Z2是H，與式(VI)化合物反應 其中R2、R3、R4和R5具有上面給出的相同含義，并且Z2是反應性酯化羥基或SH，以形成上述式(II)中間體，然后氧化該中間體得到式(Ia)和(Ib)化合物。
            
在另一個實施方案中，將式(VII)化合物
            
  其中R和R1定義如上，與式(VIII)化合物反應 其中R1、R3、R4和R5定義如上，以形成上式(II)的中間體，然后將該中間體氧化得到式(Ia)和(Ib)化合物。
            
在上述反應中，Z、Z1和Z2可以是反應性酯化羥基，該反應性酯化羥基是用強無機酸或有機酸酯化的羥基，所述酸優選是氫鹵酸，如氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸，以及硫酸或強有機磺酸，例如強芳香酸，如苯磺酸、4-溴苯磺酸或4-甲苯磺酸。原料是已知的或者如果它們是新的，可按照本身已知的方法獲得。
            
在另一個實施方案中，式(Ia)和(Ib)化合物可如下形成將式(II)化合物 其中R、R1、R2、R3、R4和R5具有如上定義的含義，與間氯過氧苯甲酸在二氯甲烷溶液中反應。該反應應在基本上恒定的pH下進行。然后用堿(如NaOH)萃取反應產物，分離水相和有機相。將甲酸烷基酯加到水相中，得到式(Ia)和(Ib)化合物的結晶。
            
本發明還提供制備式(Ia)和(Ib)所示化合物的組合物的方法。如本文所述，本申請人出人意料地發現，按照下面教導的技術，可獲得各種相對含量的組合的式(Ia)和(Ib)化合物，優選是部分或全部共結晶的組合物。
            
本申請人還證實，NMR揭示了式(Ia)和(Ib)化合物的互變異構化作用。溶液NMR表明在式(Ia)所示化合物與(Ib)所示化合物為約2∶1的比例下，這種互變異構化達到平衡。經結晶和分離，式(Ia)化合物表現為一種更富能量的異構體并首先結晶出來。這種平衡/結晶過程致使占主導性的分離固體的(如，結晶)式(Ia)化合物的異構體。通過溶液NMR實驗，據信互變異構化期間胺質子的交換速率是pH依賴性的。例如，加入少量堿，NMR中質子的交換速率顯示變慢，并且觀察到各苯并咪唑芳香質子的兩個不同的質子NMR峰。
            
下文用一些實施方案描述形成包含式(Ia)和(Ib)化合物的組合物的方法。然而，不偏離本發明所述的這些分離方法，可以對這些實施方案進行改變。
            
本申請人已經明確，可以以現有技術中未建議的化合物彼此的相對比例形成式(Ia)和/或(Ib)化合物的組合物。在一個實施方案中，該方法可提供基本上不含其相應異構體(式(Ib)化合物)的式(Ia)所示化合物。式(Ia)所示化合物優選以約96-約99％(w/w)的量存在。該方法通常包括首先提供含式(Ia)和(Ib)的互變異構體及溶劑的溶液。溶劑的實例包括，但不限于，含水溶劑，優選堿化的溶劑，如水和氨；或者有機溶劑。有機溶劑的實例包括，但不限于，酮類(如，丙酮)、腈類溶劑(如，乙腈、乙腈/水)、胺類溶劑(如，二甲基甲酰胺(DMF)或吡啶)、芳香溶劑(如，甲苯)、鹵代溶劑(如，二氯甲烷、氯仿)、醇類(如，甲醇、乙醇)、氫氧化銨和含硫溶劑(如，二甲亞砜(DMSO))。也可使用上述溶劑的混合物。
            
優選該溶液是飽和的。緩慢地蒸發該溶液(優選約3-7天)直至結晶形成，式(Ia)和/或式(Ib)所示的化合物通常以相同的晶格共結晶。
            
有利的是，可以共結晶形式獲得的式(Ia)和(Ib)化合物的相對量可根據多種可變因素判斷選擇，有關的因素包括，但不限于，溶劑的選擇、濕度、溫度和蒸發擴散控制速率。基于各種考慮來選擇用于該方法的溶劑。例如，雖期望不受理論的束縛，但據信使用較慢蒸發的溶劑(如，DMF)和低溫控制蒸發的溶劑可產生晶格中含較高百分比的式(Ia)所示化合物的結晶，優選純凈的式(Ia)化合物或基本上不含如本文定義的式(Ib)所示化合物的結晶。在其它實施方案中，有機溶劑，例如二氯甲烷、乙醇和氯仿可產生晶格中含較高百分比式(Ib)所示化合物的結晶，典型地是至最高達約20％(w/w)-約50％(w/w)的式(Ib)所示化合物。
            
在所有其它因素一致的情況下，據信結晶室中的水份百分含量與式(Ib)所示化合物的百分含量成正比。結晶室中較高的濕度增加在晶格中結晶的式(Ib)所示化合物的百分含量。
            
在所有其它因素一致的情況下，溫度對將形成的本發明化合物(如，式(Ia)和(Ib)所示化合物)似乎沒有顯著影響，但可能會影響該結晶的大小和透明度。通常，低于環境溫度的溫度提供較大尺寸和較透明的結晶。
            
結晶(如，重結晶)速率還受到溶劑蒸發速率的影響，并受到本領域使用的公知方法的影響。在一個實施方案中，通過將式(Ia)和(Ib)所示化合物的樣品與周圍環境接觸，將提高蒸發速率，晶格中形成的式(Ib)所示化合物也將增多。相反，在另一個實施方案中，通過控制(即，減慢)蒸發的速率，將減慢重結晶過程，由此增加式(Ia)所示化合物的量。
            
因此，可利用本文所述的各種加工變化因素來獲得所期望百分含量的式(Ia)和/或(Ib)所示的化合物。例如，在一個優選的實施方案中，使用DMF、減少蒸發、降低濕度和降低溫度來獲得較高百分含量，優選約96-約100％(w/w)的式(Ia)所示化合物。使用包括氯仿或二氯甲烷的溶劑，增加蒸發和環境溫度條件可生產含有較高百分含量的式(Ib)所示化合物的結晶。
            
式(Ia)的一種化合物的結構，尤其是6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑已通過對按照上述方法形成的分離結晶的X-射線單晶分析證實。
            
通過應用上述獲得固態的式(Ia)所示化合物的方法，可獲得外消旋混合物形式的(-)和(+)對映體，這些對映體包含不同含量的如本文所述的非對映體。在一個實施方案中，本申請人發現(-)和(+)對映體可以分別以Sxa-R4q和Sxb-R4z非對映體的形式以主導含量存在。雖希望不受理論的束縛，在該實施方案中，兩種分子(即，式(Ia)和(Ib)化合物)以中心空間群(in a centric space group)共結晶，其中的分子通過轉化中心(a center of inversion)相關聯并且胺的氫與亞砜的氧原子通過氫鍵相連。R4甲氧基甲基指向橋接配合物的中心。測定在推測存在另一個甲氧基甲基的區域中的接觸距離證實了其它共存的非對映體(Sxa-R4z和Sxb-R4q)晶格內沒有足夠的空間。在該實施方案中，式(Ia)所示化合物可包含約99％(w/w)的Sxb-R4z和Sxa-R4q非對映體，其余為其它組分，它們可以包括，例如通常是非晶形式的非對映體Sxa-R4z和Sxb-R4q。
            
在上述實施方案中，據信式(Ia)和(Ib)所示化合物的結晶熱力學上受到亞砜手性中心處的bipyrimidal轉化平衡的控制，促使Sxb-R4q非對映體轉化為Sxa-R4q并促使Sxa-R4z非對映體轉化為Sxb-R4z非對映體。這樣的行為可通過測定X-射線晶體結構，更具體地說，通過晶體堆積(crystal packing)來證實。期望不受理論的束縛，據信分子堆積不向存在于當前晶格內的其它非對映體提供足夠的區域。
            
在獲得如上所述的包含式(Ia)化合物的組合物的過程中，可應用適宜的技術拆分單一的(-)和(+)對映體。然后可應用適宜的技術(包括，例如隨后描述的那些技術)將非對映體組分拆分為(-)和(+)對映體。關于這類式(Ia)所示化合物的(-)非對映體，在許多實施方案中，上述技術可獲得約95％(w/w)的Sxa-R4q非對映體和約5％(w/w)的Sxa-R4z非對映體形式的式(Ia)化合物，尤其是在其中化合物(Ia)被描述為式(Iai)和(Iaii)的化合物的具體實施方案中。雖期望不受理論的束縛，據信亞砜手性中心處的雙錐體轉化平衡(bipyramidal inversionequilibrium)促使這類式(Ia)所示化合物的Sxb-R4q非對映體轉化為Sxa-R4q非對映體。而且，通過本文所述的拆分技術拆分的(+)對映體的組合物可導致形成占主要含量的Sxb-R4z非對映體(如，約95％(w/w))。與Sxa-R4q非對映體的形成類似，據信雙錐體轉化平衡促使Sxa-R4z非對映體轉化為Sxb-R4z非對映體。或者，在另一個實施方案中，生物合成拆分方法能將(-)對映體與(+)對映體拆分，其中(-)對映體組合物包括約50％(w/w)的Sxa-R4q非對映體和約50％(w/w)的Sxa-R4z非對映體。同樣，通過該生物合成方法拆分的(+)非對映體包括約50％(w/w)的Sxb-R4q非對映體和約50％(w/w)的Sxb-R4z非對映體。
            
上述技術也可用于共結晶上述量的式(Ia)和(Ib)所示化合物的金屬離子類似物。據認為，將這樣的化合物再溶解可引發雙錐體轉化，這樣的轉化能產生非對映體組分Sxa-R4q、Sxa-R4z、Sxb-R4q和Sxb-R4z，據信，這些組分的量取決于，但不限于，雙錐體轉化平衡速率、產生金屬類似物所用的時間以及結晶出金屬類似物所需的時間。應當理解，這些可變因素可由本領域技術人員調節。四種非對映體各自的含量范圍可優選為對映體Sxa-R4z和Sxb-R4z類似物與Sxa-R4q和Sxb-R4z類似物的比例為約60∶40-約100∶0。
            
本發明還提供了形成固態式(Ib)化合物的方法。在優選的具體實施方案中，該方法包括提高包含所選式(Ia)和(Ib)所示化合物的組合物中的所選式(Ib)化合物的水平。該方法包括將式(Ia)和/或式(Ia)和(Ib)化合物研磨至下述程度足以使這樣的化合物發生固態相轉化以生成式(Ib)化合物；或者至少與原料相比，式(Ib)化合物在組合物中的百分含量增高了。優選地，式(Ia)化合物存在于組合物中并且上述方法提高了式(Ib)化合物在組合物中的百分含量。在該實施方案中，在研磨步驟之前，組合物可含有式(Ia)所示化合物，并且基本上不含有式(Ib)化合物，盡管應理解的是，可以設想其中組合物包含本文所述量的式(Ia)和(Ib)化合物的其它實施例。
            
在研磨步驟期間，可調節各種條件以控制式(Ib)化合物的量，例如控制每分鐘的轉速(RPM)和研磨步驟持續的時間。該研磨步驟優選在約350rpm-約500rpm，更優選在350rpm-約450rpm，最優選在約450rpm下進行。進行研磨步驟的優選時間為約5-約30分鐘，更優選為約10分鐘-約30分鐘，最優選約15分鐘。有益地是，化合物在研磨期間不發生降解。該研磨步驟可用對固體材料施加適當研磨能量的各種裝置進行。該裝置優選是機械研磨器。Whittle等人的美國專利5,773,173描述了合適的研磨器的一個實例，該文獻全文引入本申請。應該認識到，可采用上述方案以外的方案，并且這些方案也在形成固態式(Ib)化合物的方法的范圍內。
            
雖期望不受理論的束縛，但據信這類式(Ia)化合物是非晶含量很低的晶體。然而，當研磨包含式(Ia)化合物以及在優選的實施方案中，包含式(Ia)和(Ib)化合物的固體樣品時，據信隨著式(Ib)化合物含量的增加，樣品的非晶特征也增強。同樣，雖期望不受理論的束縛，但據信樣品會經歷固態轉化和“重結晶”，或者在研磨后經過較短的時間，有更多的非晶態轉化為更多的晶體態。然而，據信，與研磨程度較低的樣品相比，通過依次進行多個研磨步驟(即研磨，松弛，再研磨)，可獲得非晶特征更強，并因此含有更大量式(Ib)化合物的固體樣品。
            
上述方法可提供不同量的式(Ib)化合物。
            
式(Ib)化合物的結構可通過固態技術，例如研碎物質和未研碎的物質的X-射線粉末衍射圖案、Raman、FTIR、固態NMR和熱分析來確定。例如，兩種粉末圖案的比較在強度、峰寬以及研碎物質的非晶性增強方面顯示出不同。研碎物質顯示出與建議的更為非晶性的式(Ib)化合物，如5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑較為一致的粉末圖案。
            
本發明還提供如下文所述的可藥用鹽形式的式(Ia)和(Ib)化合物。與上述式(Ia)和/或(Ib)化合物的制備類似，制備各式(Ia)和/或(Ib)化合物的鹽溶液，由于在溶液中發生互變異構化而制得這兩種化合物的鹽。這些方法描述了制備這兩類化合物的鹽。
            
根據方法的條件和原料，制備式(Ia)和/或(Ib)化合物的合成方法的終產物典型地是以游離堿形式獲得。可獲得堿性的、中性的或混合鹽以及溶劑化物和半-、一-、倍半-、四-或多水合物。用于形成鹽的適宜堿的實例包括，但不限于，包含堿金屬或堿土金屬的化合物，但是，本領域專業技術人員清楚地知道，也可使用包含其它類金屬的堿。無機堿的實例包括，但不限于，氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等。也可使用，例如含氮成分形式的有機堿。含氮化合物的實例包括，但不限于，銨鹽、有機胺等。獲得的游離堿可與有機酸或無機酸形成鹽。
            
如本文中所詳細討論的，金屬氫化物，尤其是氫化鈉優選用于制備本發明化合物的鹽。本申請人已發現通常被認為可用于制備這些化合物的鹽的其它方法不是始終如一地形成這類鹽，而是形成配合物。現有技術沒有建議使用這些化合物的金屬氫化物制備這類鹽的方法。
            
由于本發明化合物的酸不穩定性，因此難以形成酸加成鹽，但在pH高于6.0時，可形成酸加成鹽，因為在該pH下所述化合物的穩定性增高。適于制備這類鹽的酸可以包括，但不限于，氫鹵酸、磺酸、磷酸、硝酸和高氯酸；脂族、脂環族、芳族、雜環羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、對氨基苯甲酸、氨茴酸(antranilic acid)、對羥基苯甲酸、水楊酸或對氨基水楊酸、撲酸(embonic acid)、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、亞乙基二磺酸、鹵代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或磺胺酸；甲硫氨酸、色氨酸、賴氨酸或精氨酸。
            
新化合物的這些或其它鹽，如苦味酸鹽可用作所得游離堿的純化試劑。可形成所述堿的鹽，然后從溶液中分離，再從新的鹽溶液中回收較純凈的游離堿。由于游離堿形式的新化合物及其鹽的關系，本領域技術人員應該理解相應的鹽也包括在本發明的范圍之內。
            
鹽可采用各種技術制備。例如當化合物具有“酸性”質子時，這類鹽可由有機化合物制備。例如，可用堿消除質子，所述堿可通過陽離子抗衡形成化合物的陰離子。在包含極性、質子環境的實施方案中，例如在醇和混合有機溶劑，如2-丁酮/甲苯混合物中存在堿或堿金屬氫氧化物或堿金屬醇化物時，據信向鹽的轉化受pKa差異的支配。在各實施方案中，這類技術可獲得含有約60-約70％(w/w)Sxa-R4z和Sxb-R4q的非對映體的本發明化合物的鹽。
            
另一個制備(Ia)和/或(Ib)化合物的鹽的方法的實施例，包括將這類化合物與極性的、非質子環境接觸形成這類鹽。極性的、非質子環境的實例包括，例如在有機溶劑(如，四氫呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF))中存在堿或堿金屬氫化物。雖然期望不受理論的束縛，在極性的、非質子環境中，鹽的轉化受到下列因素的支配，例如使用的有機化合物和堿的溶解度以及相互作用的位阻。雖然這兩類反應(如極性的、質子環境和極性的、非質子環境)都可用于形成鹽，但優選反應在極性的、非質子環境中進行。
            
例如，使用極性非質子環境可優選以約90-約95％(w/w)的產率獲得本發明化合物和/或組合物的鹽。雖然使用上述方法可制得各種堿和堿金屬鹽，但是優選形成本發明化合物的鈉鹽或鎂鹽。
            
一般情況下，將濃度優選為約50％-約70％的過濾的堿或堿金屬氫化物、優選氫化鈉或氫化鎂在礦物油中的溶液加到、優選在原位加到一種或多種所選的本發明化合物和/或組合物在適當溶劑內的溶液中，并攪拌約5-約30分鐘。如果需要的話將所得溶液過濾，并將所得固體真空干燥，一般在環境溫度真空干燥。可按照本文所述的方法或者化學領域技術人員已知的方法將所得粉末重結晶。
            
或者，將前面分離的所需本發明化合物和/或組合物加到濃度優選為約50％-約70％的過濾的堿或堿金屬氫化物、優選氫化鈉或氫化鎂在礦物油內的溶液中，攪拌通常約5-約15分鐘，并在環境溫度靜置。生成了本發明的結晶鹽。
            
與本領域技術人員常用和/或已知的方法相比，使用氫化物來制備本發明化合物和組合物的鹽的各種方法可顯著地提高/改善產率。
            
此外，可通過各種反應來形成其它鹽。例如在一個實施方案中，可通過使用合適的技術例如離子對萃取法將式(Ia)和/或(Ib)化合物與陽離子Az+反應來形成配合物。在上述實施方案中，A是鋰離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、鈦離子(4+)、N+(R1)4、或 其中R1是含有1-4個碳原子的烷基，且z是1、2、或4。
            
例如，本發明的四丁基銨鹽可這樣制得將Az+鹽溶解在含有一種或多種四丁基銨化合物例如氯化物或氫氧化物的水中，然后將四丁基銨鹽萃取到二氯甲烷相中，之后分離四丁基銨鹽。通過該方法可制備其它四烷基銨鹽。
            
在一個實施方案中，式(I′)化合物的鹽可這樣制得將式(Ia)和/或(Ib)化合物與能釋放出陽離子Az+的堿反應，其中z是1、2或4；且A是鋰離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、鈦離子(4+)、N+(R1)4、或
            
  其中R1是含有1-4個碳原子的烷基，以獲得式(I′)鹽 其中R是在5-或6-位的烷氧基；R1選自氫、烷基、鹵素、烷氧羰基、烷氧基、和鏈烷酰基；R2是氫或烷基；且R3、R4、和R5可相同或不同，并且各選自氫、烷基、烷氧基、和烷氧基烷氧基，其中z和Az+如上所定義。
            
在一個實施例中，式(I′)的鋰鹽、鉀鹽、或鈉鹽可這樣制得在水或非水介質中用LiOH、NaOH、或KOH處理式(Ia)和/或(Ib)化合物，或者在水或非水介質中用LiOR1、LiNH2、LiNR12、NaOR1、NaNH2、NaNR12、KOR1、KNH2、KNR12處理式(Ia)和/或(Ib)化合物，其中R1如上所定義。鎂鹽、鈣鹽、或鈦鹽可這樣制得在非水溶劑例如醇(對于醇化物)或醚例如四氫呋喃中，用Mg(OR1)2、Ca(OR1)2、CaH2、Ti(OR1)4或TiH4處理式(Ia)或(Ib)化合物，其中R1如上所定義。
            
在另一實例中，其中A是 的式(I′)化合物的鹽可通過用溶解在溶劑例如醇中的下式所示強堿處理本發明化合物而制得 通過交換陽離子可將式(I′)所代表的一種鹽轉化成同式的另一種鹽。當原料和作為終產物獲得的鹽具有足夠的溶解性時，這樣的交換可通過使用用產物中所需的陽離子飽和的陽離子交換樹脂來進行。該交換還可以通過利用所需鹽的低溶解性來進行。
            
式(Ia)和/或(Ib)化合物與Az+之間的反應還可以通過離子對萃取來進行。例如，本發明的四丁基銨鹽可這樣制得將Na+鹽溶解在含有一種或多種四丁基銨化合物的水中，然后將四丁基銨鹽萃取到二氯甲烷相中，之后分離四丁基銨鹽。通過該方法可制備其它四烷基銨鹽。
            
基團R1的說明性實例有甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、和叔丁基。
            
形成本發明化合物鎂鹽的優選方法的特征在于下列連續步驟a)在溶液中用鎂醇化物處理至少一種式(Ia)和/或(Ib)化合物或其鹽；b)將無機鹽從該反應混合物中分離出來；c)結晶式(Ia)和/或(Ib)的鎂鹽；d)分離出所獲得的鎂鹽結晶，和任選地e)使用常規方法純化和干燥鎂鹽結晶。
            
制備鎂鹽的方法如下所述在約0℃-回流溫度，在極性溶劑的溶液中，用一定量的鎂處理低級醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，優選甲醇。溫度應當優選為約10℃-約40℃。在第二個步驟中，將鎂加到溶液中后，可將溫度進一步增加至約0℃-回流溫度，優選約20℃-約50℃。該反應終止后，將溫度降低至約0℃-約40℃，優選約10℃-約25℃。然后將式(Ia)和/或(Ib)化合物或其鹽加到該溶液中，該反應終止后，將該混合物冷卻至約-10℃-約+20℃，優選約-5℃-約+5℃。然后將溶劑蒸發至最初體積的約40-約60％，析出了無機鹽沉淀。將沉淀從該反應溶液中分離出來，例如通過離心或過濾分離出來，并將該溶液從約5℃加熱至約30℃，然后加入式(Ia)和/或(Ib)化合物的鎂鹽晶種。加入大約等于該溶液體積的水以開始結晶。將該溶液冷卻至約-10℃-約+20℃、優選約0℃-約10℃以完成結晶。然后通過例如離心或過濾將晶體從母液中分離出來，用極性溶劑、優選含水的低級醇例如含水甲醇洗滌。最后，將所生成的晶體干燥，優選在減壓和加熱條件下干燥。
            
鎂鹽可包含不同量的式(Ia)和/或(Ib)化合物。例如，在一個實施方案中，鎂鹽組合物可優選包含最高達約30％(w/w)的式(Ib)化合物，更優選最高達約27％(w/w)的式(Ib)化合物。
            
在另一個方面，本發明還提供了式(Ia)和/或(Ib)化合物的配合物。本發明特別提供了包含下列配合物的組合物(a)包括在含有式(Ia)和/或(Ib)化合物的本發明組合物內的兩種或更多種化合物與至少一個金屬陽離子、優選堿金屬或堿土金屬陽離子的原子的配合物。金屬陽離子的實例選自元素周期表第IA、IIA、和IIIa族，但是也可以使用其它陽離子。組合物優選以結晶形式存在。鈉離子和鎂離子分別是優選的陽離子的實例。
            
本發明組合物可使用常用于形成配合物的溶劑。在優選的實施方案中，這樣的組合物還包含兩種溶劑。溶劑是能夠授予電子對的那些，包括例如醇、THF、DMF、DMSO、和它們的混合物。本發明配合物可通過使用已知用于形成配合物的物質來形成，例如金屬陽離子的醇化物和氫氧化物，例如但不限于如上所述的那些。式(Ia)和/或(Ib)化合物所代表的兩種或更多種化合物可相同或不同，并且可以作為具有四種非對映體構型當中任一種化合物存在(例如Sxa-R4q、Sxa-R4z、Sxb-R4q和Sxb-R4z)。
            
一般說來，式(Ia)和/或(Ib)化合物的配合物通常包括兩種其中包含至少一個金屬陽離子的化合物。金屬陽離子與所述兩種化合物的各種適宜孤對電子或電子供應位點結合，在這類化合物即氧原子和氮原子。在各種優選的實施方案中，這類配合物通常也包括至少一種“溶劑殘留物”，該溶劑殘留物得自一種或多種本文所述的溶劑。在這類配合物中，溶劑殘留物與金屬陽離子和存在于所述化合物的苯并咪唑部分的氮結合。適宜的溶劑殘留物的實例包括，但不限于，醇化物(如，低級(C1-C4)醇化物)，優選乙醇化物。
            
本發明配合物中金屬陽離子與化合物的比例通常取決于所述化合物的特定結構和金屬陽離子的價數。在使用溶劑殘留物的實施方案中，這類殘留物的用量通常取決于上述因素以及使用的殘留物類型。在優選的實施方案中，對于鎂或鈉，(1)任何分別被定義為(Iai)、(Iaii)、(Iaiii)、(Iaiv)、(Ibi)、(Ibii)、(Ibiii)和(Ibiv)的式(Ia)和/或(Ib)化合物或其組合體；與(2)一種或多種金屬陽離子；與(3)溶劑殘留物的比率通常分別為2∶1∶4或2∶2∶2，另外還可隨使用的金屬陽離子和化合物以及分別與之的結晶堆積力(crystallinepacking forces)的不同而變化。對其它比率的要求取決于陽離子電荷和配合物實施方案的類型。
            
在各種實施方案中，包含所述配合物的本發明組合物可以基本上不含本文定義的式(Ib)化合物。
            
在這些實施方案中，術語“基本上純的”優選是指與作為金屬陽離子的鈉形成的這類配合物包含至少約95％(w/w)的式(Ia)化合物。
            
包含所述配合物的本發明組合物優選是結晶形式的。
            
在某些實施方案中，包含所述配合物的本發明組合物可使用式(Ia)化合物的非對映體，如果合適的話，按照上文所述的任何實施方案，還可使用式(Ib)化合物。在一個非限制性實施方案中，例如同時包含Sxa-R4z和Sxb-R4q非對映體的化合物的濃度為本發明組合物的約50％(w/w)-約100％(w/w)，包含非對映體Sxa-R4q和Sxb-R4z的化合物的濃度為本發明組合物的約0％(w/w)-約50％(w/w)，以使所有這類化合物的濃度總和為約100％(w/w)。包含Sxa-R4z和Sxa-R4q非對映體對的組合體的化合物的濃度優選大于約70％。
            
本發明還提供式(Ia)和(Ib)化合物的水合物和溶劑化物以及它們的多晶形物，這些物質可按照制藥領域專業人員已知的技術形成。例如，可按照已知技術制備任何包括式(Ia)化合物的實施方案的溶劑化物。用于提供本發明溶劑化物的適宜溶劑是本領域已知的，并且可根據特定實施方案有所不同。溶劑的實例包括醇類，例如，但不限于，甲醇、乙醇等。
            
本發明還涉及提供已經拆分的各種式(Ia)和/或(Ib)化合物的Sxa-R4q、Sxa-R4z、Sxb-R4q和Sxa-R4z非對映體，或者其非對映體對。在各實施方案中，化合物(Ia)和/或(Ib)的各種非對映體對優選基本上不含三種其它的非對映體或其組合體，該非對映體對的含量例如至少為95％(w/w)。
            
如本文所述，已經發現式(Ia)和(Ib)化合物在兩個不同位置表現出手性(1)位于本發明化合物的各亞砜基的芳香手性中心(如非對映體對命名中所示的第一個字母)和(2)位于各吡啶部分的結構手性中心(即，一個手性平面)(如非對映體對命名中所示的第二個字母)。
            
拆分各種上述非對映體對的優選方法包括首先，拆分用于制備包括本文所述的那些化合物在內的式(Ia)和/或(Ib)化合物的各種物質的結構手性中心。例如，可在本發明所指的R4位拆分起始的吡啶化合物；或者可在R4位拆分含吡啶部分之一的中間體，例如式(II)或(VIII)的硫醇化合物。在這種情況下，在氧化之前拆分硫醇化合物，最終形成式(Ia)和/或(Ib)化合物。用于拆分結構手性中心的實際技術可通過各種適宜的方法實施。
            
氧化之后，然后在原子手性中心拆分用于制備化合物(Ia)和/或(Ib)的物質，最終提供各個拆分的化合物(Ia)和/或(Ib)的非對映體對。可使用多種技術來拆分這些化合物的原子手性中心，如在旋光活性溶劑中重結晶、使用微生物、與旋光活性酸反應形成鹽，該鹽可根據非對映體的不同溶解度進行分離。適宜的旋光活性酸是，例如L-和D-構型的酒石酸、二鄰甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸或奎尼酸。
            
在一個實施方案中，可通過色譜技術拆分式(Ia)和(Ib)化合物的原子手性中心。可用于該方法的物質包括涂布于柱上的纖維素(如，三苯基氨基甲酰基-纖維素)，所述柱包括含二氧化硅的物質(如，二氧化硅或3-氨基丙基二氧化硅)。使用適宜的技術，如沉降漿液裝填(descending slurry-packing)技術懸浮在有機溶劑(如，甲醇或2-丙醇)中來制備柱子。
            
用于該方法的流動相可通過各種方法制備，例如使用不同比例的正己烷和二乙胺。但也可使用其它物質，例如，不限于，醇類(如，甲醇、乙醇)。可在流動相中將式(Ia)和/或(Ib)的化合物與本領域已知的其它組分，例如適宜的緩沖劑(如，磷酸鹽化合物)一起混合。然后在操作條件下(如溫度、流速和壓力)使流動相通過柱子，該操作條件可由操作者設置。通過蒸發溶劑可分離從柱上首先洗脫的非對映體。通過已知的分析技術分離認為需要的非對映體。
            
在另一個實施方案中，可通過任選在堿的存在下，在有機溶劑中，使用氧化劑和手性鈦配合物不對稱氧化式(X)的前手性硫化物 其中R、R1、R2、R3、R4和R5定義如上，R存在于6位或5位，形成具有拆分了的原子手性中心的式(Ia)和/或(Ib)化合物。
            
可使用多種氧化劑，例如氫過氧化物，更優選叔丁基氫過氧化物或異丙基苯氫過氧化物。
            
適用于所述反應的鈦配合物可用各種方法制備。在一個實施方案中，鈦的配合物任選在水的存在下，由手性配體與鈦(IV)化合物，例如優選鈦(IV)的醇化物制備。尤其優選的鈦(IV)的醇化物是Titanium(IV)isoperoxide或isopropoxide。可使用各種量的手性鈦配合物。通常，小于約0.5當量的量是優選的，尤其優選的用量是約0.05-約0.30當量。
            
也可在堿的存在下，通過將四氯化鈦與手性配體反應來制備肽配合物。用于制備肽配合物的手性配體通常是支鏈或直鏈的鏈烷二醇或者芳族二醇。優選的手性二醇是，例如酒石酸的酯，尤其是(+)-L-酒石酸二乙酯或(-)-D-酒石酸二乙酯。應注意，鈦配合物可在式(X)化合物的存在下或者在式(X)化合物加到反應容器之前進行制備。
            
該氧化反應優選在堿的存在下進行。例如所述堿可以是無機堿或有機堿，例如，但不限于，碳酸氫鹽；氨化物；或者胺，如胍或脒。其它堿的實例包括三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。
            
該氧化反應通常在有機溶劑的存在下進行。所述溶劑可根據適宜條件進行選擇。適宜的有機溶劑包括，但不限于，甲苯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、碳酸二乙酯、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二氯甲烷等以及它們的共混物和混合物。
            
該氧化反應優選在有機溶劑中在環境溫度下或者在略高于環境溫度下進行，如在約20℃-約40℃之間進行。據信，如果反應在低于20℃下進行，該反應時間可能較長。反應溫度可根據本領域專業人員的意圖進行調整。
            
為避免沉淀和/或形成不溶性無機鈦鹽，該氧化反應期間形成的產物可用氨的水溶液或另一種含N堿萃取。分離所得混合物的水相和有機相，分離的水相通過加入中和試劑中和，結果得到質子化的非對映體。該非對映體可用有機溶劑進行萃取。它們還可以在有機溶劑或含水溶劑中結晶，得到所需被拆分的化合物(Ia)和/或(Ib)的非對映異構體。
            
除應用上述技術提供Sxa-R4q、Sxa-R4z、Sxb-R4q和Sxb-R4z單一非對映異構體外，還可以應用這些技術提供本文所述的非對映體的各種組合體，包括但不限于基本上不含有其它非對映體的那些。
            
本發明還提供制備這些非對映體及其對的鹽的方法。制備這些單一非對映體和/或其對的鹽的優選方法首先包括按照前述部分記載的技術形成這些非對映體或其對，其中手性平面被首先拆分，然后拆分亞砜原子手性中心。這些被拆分的非對映體或其成對物質的鹽可以按照各種技術制備。
            
可以獲得的非映體或其成對物質的鹽的例子包括但不限于堿和堿金屬鹽。例如，為了獲得式(Ia)和/或(Ib)化合物光學純的堿鹽，可以把本文所述方式獲得的非對映體用下列物質處理(1)堿，例如M1+OH，其中M1為鈉、銨、鉀或鋰，在水性或非水性介質中處理；(2)M1+OR2，其中M1+定義同上，R2為含有1-4個碳原子的烷基；或(3)M1+NH2，其中M1+定義同上。為了獲得堿鹽的晶體形式，優選加入在非水介質中的堿M1+OH，其中所述非水介質例如為2-丁酮和甲苯的混合物。
            
為了獲得光學純的式(Ia)和/或(Ib)化合物非對映體或其成對物質的堿金屬鹽，將光學純的堿鹽用無機堿金屬鹽水溶液處理，所述無機堿金屬鹽例如為M22+Cl2，其中M22+為堿金屬如鈣、鎂、鍶和鋇等，因此，單個對映體的堿金屬鹽被沉淀。光學純的堿金屬鹽還可以這樣制備在非水溶劑例如醇(對于醇化物)或在醚例如四氫呋喃中，用堿例如M22+(OR3)2處理式(Ia)和/或式(Ib)化合物的單個對映體，其中上述R3為含有1-4個碳原子的烷基。
            
式(Ia)和/或(Ib)化合物多水合物的Sxa-R4q或Sxa-R4z非對映體或其成對物質的鎂鹽的優選制備方案包括a)在合適的溫度下，使上述單個非對映體或其成對物質的鎂鹽用水處理一段合適的時間。術語″合適溫度″指誘導起始物質轉換成產物但不分解任何這些化合物的溫度。合適溫度的例子包括但不限于環境溫度(ambient temperture)。一段合適的時間是指這樣一段時間其使起始物質高度轉換成產品但不引起任一化合物的分解，即得到良好產率。該合適的時間的變化將取決于本領域技術人員以熟知方式所用的溫度。通過增加溫度，得到所需轉換需要較短的時間。水的用量通常并不重要，其依賴于所采用的方法條件。然后，把式(Ia)和/或(Ib)化合物多水合物的上述非對映體或其成對物質的鎂鹽從水性漿液中分離出來，所采用的方式例如過濾或離心。然后干燥至恒重。
            
任選地，所述方法可以包括b)任選地在堿存在下，用氧化劑和手性鈦配合物氧化本文定義的式(II)化合物。氧化反應在有機溶劑例如甲苯或二氯甲烷中進行。然后通過用鉀源例如氫氧化鉀甲醇液(methanolic potassium hydroxide)或甲醇鉀甲醇液(methanolicpotassium methylate)處理，將粗產物轉化為相應的鉀鹽(或者，例如用鈉鹽替代各鉀鹽)，然后分離生成的鹽。
            
然后將得到的式(Ia)和/或(Ib)化合物的Sxa-S4q或Sxa-R4z非對映體或其組合體的鉀鹽通過用鎂源，例如硫酸鎂，在低級烷基醇例如甲醇中處理，轉化為相應的鎂鹽。任選地過濾該溶液，然后加入不溶性溶劑例如丙酮使產品沉淀。過濾產品，任選地用水洗滌，然后按照上述a)方法進一步處理。或者，可以用鎂源處理鉀鹽，例如用硫酸鎂在水中處理，然后分離式(Ia)和/或(Ib)化合物多水合物的Sxa-R4q或Sxa-R4z非對映體或其成對物質的鎂鹽，或者可以用任意的其它常規技術把鉀鹽轉變成相應的鎂鹽。
            
式(Ia)和/或(Ib)化合物Sxa-R4q或Sxa-R4非對映體或其成對物質的鉀鹽為制備這些非對映體或其成對物質的鎂鹽的合適中間體。還可以應用這些非對映體的鉀鹽作為藥物制劑中的活性成分用于治療本文所述的各種疾病，特別是胃酸相關性疾病。
            
為了對奧美拉唑API的5-和6-甲氧基異構體的比例(包括本發明的這樣的異構體(“改性的奧美拉唑化合物”)的新比例進行測定和定量，應用FT-拉曼光譜開發出拉曼光譜分析方法(Nicolet Nexus 670，含有FT-拉曼附件，1064nm激光器，和逐步并重復加樣器(step andrepeat sampling device)；Nicolet Instruments Corp.，Madison，威斯康星)。本方法含有三個步驟標準品的制備，建立標準曲線，分析樣品。
            
通常來說，制備最少4-5個標準品。在本發明方法中，應用實施例1、1a、36、37、41和44所述方法，并加上市售奧美拉唑樣品(購自美國藥典USP)共制備7種標準品。
            
除了USP標準品外，還必須有下列標準品含有非常低濃度5-甲氧基異構體，優選純的標準品、含有高濃度的5-甲氧基異構體例如約40％含量的標準品，和一系列含量約5％-約25％的至少兩種其它標準品。為了建立標準曲線，各個標準品至少一式三份進行處理，對于各個標準制劑，使用逐步并重復加樣器以連續方式重復操作15次，每次重復進行500次掃描，應用2cm-1的圖形分辨率和約0.7瓦特的激光功率，設定儀器參數從而產生可接受的S/N。
            
對于各個選擇的標準品，除了“純凈”的6-甲氧基異構體外，應用去卷積算法(deconvolution algorithm，(self-Fourier去卷積軟件；例如Nicolet儀器公司的TQ AnalystTM)對約1365cm-1處(5-甲氧基異構體)和1354cm-1處(6-甲氧基異構體)峰的峰面積進行去卷積。純的6-甲氧基異構體(實施例1a)僅僅在1354cm-1處顯示單峰，這樣把6-甲氧基異構體的百分比設定為100％濃度。對于既含有5-甲氧基異構體又含有6-甲氧基異構體的各個標準品，應用這種算法測定6-甲氧基異構體的面積百分比。所得結果中，每組重復的標準偏差小于約0.7％，給定標準品的所有實驗和重復的平均值標準偏差小于約0.7％，否則必須分析得到的數據。
            
應用能夠以偏最小二乘方格式分析拉曼光譜的軟件程序例如Nicolet′s TQ AnalystTM，通過平均測定的6-甲氧基異構體百分比值和給定的標準光譜得到標準曲線。在所有標準中，相關系數應該為或大于約0.98。
            
然后應用類似于建立所述標準的方法分析各個API樣品，改變之處在于對于一式三份的制劑，而是每個樣品制劑至少重復5次，每次重復至少100次掃描，每個樣品一式三份重復。應用上述偏最小二乘方分析，每次掃描測定6-甲氧基異構體的百分比，從而可以得到5-甲氧基異構體的百分比，計算出15次光譜的平均值。每組重復的標準偏差(SD)小于約0.1％，所有實驗和樣品重復的平均標準偏差小于約1.0％。如果標準偏差高于1.0％，應該調查該結果。標準偏差高表明可能因為由少量樣品燃燒引起的變化。如果令人懷疑，應該再次進行制備。
            
應用上述方法，建立標準曲線的結果如下標準品實施例/樣品％5-異構體％6-異構體實施例1a 0.000100.000實施例1  5.87594.125標準偏差(SD) 0.338USP  7.25092.750SD   0.556實施例37 12.246   87.754SD   0.505實施例36 16.005   83.995SD   0.501實施例41 16.414   83.587SD   0.597實施例44 41.258   58.742SD   0.328使用上面教導的API定量方法，分析三批隨機選擇的奧美拉唑API(各批API購自Merck and Company，Raway，New Jersey)。結果如下樣品/批％5-異構體％6-異構體017.5092.50SD0.75028.0291.98SD0.56037.6192.39SD0.81通過上述定量方法獲得的這些數據再次證實了已知的奧美拉唑化合物不是先前指明的5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，但事實上，使用奧美拉唑USP標準以及三批奧美拉唑API(均購自該唯一的美國的奧美拉唑制造商)，已知的奧美拉唑化合物是嚴格限定比例的(5)6-(甲氧基)-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，其中6-甲氧基異構體和5-甲氧基異構體的比例分別為約93∶7±約2％。因此，本發明提供純凈的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(6-甲氧基奧美拉唑)，它基本上不含5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，和比例如本文所述的(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，還提供本文所述的制劑和方法。
            
此外，確立了測定奧美拉唑API的5-和6-甲氧基異構體比例的另一種方法，雖然該方法不如本文前述的定量FT-Raman方法精確，還開發了一定比例的5-和6-甲氧基異構體的奧美拉唑藥物產品。該方法也使用FT-Raman分光計(帶有FT-Raman附件、1064nm激光器以及逐步并重復加樣器的Nicolet Nexus 670)。該方法也分三步進行制備標準品、建立標準曲線和分析樣品。
            
通常，最少制備4-5種標準品。本發明的用于API和藥物產品分析的FT-Raman方法使用與上述相同的方法來制備和建立標準曲線，包括優選的方面，作為相對于制劑、重復和各標準的每次重復的掃描的數量或次數、分辨率、加樣裝置、去卷積標準峰、測定峰面積，并計算每組重復的標準偏差以及給定標準品的各次分析和重復的平均值，為更好地定量API所述的方法。
            
與其使用偏最小二乘方分析法，不如使用能分析Raman光譜的修正的經典最小二乘方格式的軟件程序，例如Nicolet′s TQ Analyst，用測得的標準品的6-甲氧基異構體百分數平均值和給定的一對峰的峰高比生成標準曲線。通過6-甲氧基異構體相關峰(約1627cm-1)與內標奧美拉唑譜帶(約1587cm-1)的比值運用該方法。在藥物產品中藥物賦形劑基質的存在及數量干擾6-甲氧基異構體相關峰和/或優選的內標奧美拉唑譜帶的分辨率的情況下，使用設定的其它譜帶，例如分別在約1587cm-1和1201cm-1，和分別在約1185cm-1和1512cm-1的譜帶。在所有的標準品中，標準曲線的相關系數不小于約0.95。
            
在與制備標準品相同的儀器條件下，制備奧美拉唑API樣品，不同的是優選使用至少三份制劑，并且每份制劑樣品至少重復五次，每次重復至少掃描100次。使用上面引用的修正的經典最小二乘方分析法，測定每次掃描的6-甲氧基異構體百分數和5-甲氧基異構體百分數，并計算15次光譜的平均值。每組重復的標準偏差小于約2.0％，給定樣品的各次分析和重復的平均標準偏差小于約2.0％或者應研究樣品分析。
            
對于奧美拉唑藥物產品，類似地制備、膠囊和片劑。對于膠囊，打開足夠數量的膠囊，優選5-10枚膠囊并將奧美拉唑顆粒全部倒入適宜的容器中。如果合適，輕輕壓研以混合顆粒或粉末，從而由多個膠囊得到一種基本均勻的混合物。對于片劑，輕輕研磨(劇烈的研磨可能會影響奧美拉唑中5-和6-甲氧基異構體的比例)足夠數量的片子，優選5-10片，并混合得到基本均勻的研碎的混合物。
            
在與標準品相同的儀器條件下，將激光器調至適宜的瓦特數以糾正賦形劑存在帶來的影響，分析各適宜的復合樣品。在FT-Raman分析方法中，用至少三份制劑樣品分析各種制劑樣品(膠囊或片的復合物)，每份樣品重復至少三次，每次重復掃描至少500次。使用修正的經典最小二乘方分析法，測定每次掃描的6-甲氧基異構體百分數和5-甲氧基異構體百分數，并計算9次光譜的平均值。每組重復的標準偏差小于約3.0％，給定樣品的所有分析的平均標準偏差小于約3.0％或者應研究樣品分析。
            
對于API的分析，雖然上述的偏最小二乘方方法較該經典最小二乘方方法精確，但這兩種方法中5-和6-甲氧基異構體相關峰的去卷積仍是相同的，因此用于其推導的標準曲線是相同的。用經典最小二乘方方法得到的API樣品分析結果比用偏最小二乘方方法得到的結果顯示出稍微小的偏差，但由偏最小二乘方分析奧美拉唑API樣品得到的數據證明了該一般定量方法測定奧美拉唑藥品(Prilosec)中5-和6-甲氧基異構體的比例的有效性，該藥品可通過處方購得。用于本發明經典最小二乘方方法的藥品由Merck and Company，Raway，NewJersey提供。
            
用經典最小二乘方方法計算用于前述的偏最小二乘方的三批隨機選擇的奧美拉唑API的API分析得到的結果，如下樣品/批％5-異構體％6-異構體01  6.1493.86SD  0.9702  6.5693.44SD  1.1003  6.4093.60SD  1.21當把此經典最小二乘方分析方法應用于藥物產品時，令人意外地發現在藥物產品(給藥的最終藥物制劑，優選單位劑量形式)的制備過程中，許多因素可以明顯地影響作為活性藥物成分的奧美拉唑5-和6-甲氧基異構體的比例，因此，被認為式(Ia)和/或(Ib)代表的其它化合物。
            
對于由美國食品和藥物監督管理局注冊和在美國出售(Prilosec)的唯一奧美拉唑藥物產品來說，6-和5-甲氧基異構體從在API中的比例分別約93∶7(+/-約2％)，而在藥物產品中，其比例變化至分別約86∶14(+/-約3％)。在藥物產品制備過程中某些因素例如機械操作(如研磨或可能地機械破壞性過篩)和特別是通常濕法制粒的應用可能促成了這種顯著的令人意外的變化。因此，在相同的組合物中，從含較高百分比6-甲氧基異構體(優選純的6-甲氧基異構體)的熱力學更穩定的本發明化合物變化至含有增加濃度的5-甲氧基異構體的較不穩定的本發明化合物的過程可能影響藥物產品的穩定性和溶解特性。含有如此較高百分比6-甲氧基異構體的本發明化合物和藥物制劑具有較高的穩定性，而含有增加的百分比的5-甲氧基異構體的那些本發明化合物和藥物制劑具有較快的溶解速度。
            
應用上述經典最小二乘分析方法，得到的Prilosec藥物產品結果如下Prilosec劑量％5-異構體％6-異構體20mg14.785.3SD  2.320mg14.585.5SD  2.020mg14.785.3SD  3.040mg13.286.8SD  1.640mg12.987.1SD  0.910mg13.686.4SD  2.810mg13.386.7SD  2.4另外，制備來自Merck公司的上述參照的奧美拉唑API和甘露糖醇的均勻干混藥物制劑，每劑型相當20mg的劑量，優選本文所述的腸溶包衣膠囊。應用上述FT-Raman分析法測定在這樣的藥物制劑中6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑與5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑之間的組成比例，應用上述用于API的經典最小二乘方FT-Raman分析法將上述這種藥物制劑中的比例與相應活性藥物成分中所述化合物的比例進行比較。令人意外的發現API中兩種化合物的比例(6-甲氧基異構體與5-甲氧基異構體的比例分別約93-94％∶6-7％)與該干混藥物制劑中6-甲氧基異構體與5-甲氧基異構體的組成比例基本上相同。這些數據結果是出人意料的，因為如上所證明的那樣，當把這樣的Merck and Company API的組合物被配制作為Prilosec藥物產品時，奧美拉唑的6-甲氧基異構體含量顯著降低，而5-甲氧基異構體的含量顯著增高。
            
因此，為了應用本文所述的6-和5-甲氧基異構體奧美拉唑的較高百分比含量的優點，并且為了維持本發明組合物和配合物的6-和5-甲氧基異構體在合適藥物產品(包括本文所述的單位劑型)中具有所需比例，本發明還提供了藥物制劑，所述藥物制劑含有無毒性量的組合物，該組合物含有至少一種式(Ia)化合物和任選地至少一種式(Ib)化合物或者式(Ia)和(Ib)所代表化合物的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或者組合體，和至少一種非水性的可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，其中在所述組合物中，所述式(Ia)化合物和所述式(Ib)化合物的比例與所述藥物制劑中所用的活性藥物成分中式(Ia)化合物和式(Ib)化合物的比例基本上相同。
            
在本申請上下文中，術語“基本上相同”指從API至藥物產品的活性成分，式(Ia)和式(Ib)所示化合物的6-與5-甲氧基異構體的比例變化不高于+/-5％(w/w)。例如，對于6-與5-甲氧基異構體比例為約95∶5(w/w)的API，在相應的藥物產品中，活性成分的比例分別約100∶0至約90∶10(w/w)。
            
通常的非水性載體、稀釋劑和賦形劑包括例如甘露糖醇和乳糖等。另外，本文教導的任一干混制劑可以任選地含有一種或多種本領域公知的穩定劑。優選的穩定劑為粒狀氫氧化鈉，在制備最終劑型之前，將該穩定劑均勻地與本發明均勻干混制劑相混合。這些干混藥物制劑的優選最終劑型(藥物產品)是本文所述的那些，包括優選的單位劑型和劑量強度。
            
優選的式(Ia)化合物為純凈的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，基本上不含有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，作為如本文教導的含有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的組合物。優選的式(Ib)化合物為5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
本發明還提供藥物制劑，其中所述優選的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑化合物在所述組合物中的含量低于約83％(w/w)，在另一個優選的實施方案中，其含量高于約89％(w/w)，各自相對于相應的5-甲氧基異構體而言的，這樣6-甲氧基異構體和5-甲氧基異構體的比例之和等于100％。
            
本發明還提供基本上維持藥物制劑中組合物的活性成分所需比例的方法，其中所述組合物含有式(Ia)化合物和任選的式(Ib)化合物、或者一種或多種這樣的式(Ia)和(Ib)化合物的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或組合體，其中式(Ia)化合物優選6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，式(Ib)化合物優選5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，該比例相當于所述藥物制劑所用的活性藥物成分中式(Ia)和式(Ib)化合物的比例，該方法包括把活性藥物成分的所述組合物與至少一種非水性可藥用載體、稀釋劑或賦形劑進行干混。優選的所述化合物比例和組合物如上述藥物產品和本文所述。
            
本發明這樣的干混藥物制劑(特別是單位劑型)用于治療本文所述的疾病。因此，本發明還提供治療對象(例如哺乳動物特別是人)的方法，包括對需要治療(包括預防)胃酸相關性疾病/通過抑制胃酸的疾病(后面將詳細描述)的對象使用治療有效且無毒性量的上述藥物制劑。作為活性成分的優選的化合物和組合物、單位劑型和劑量強度如本文所述。
            
本發明還涉及其它藥物制劑，所述制劑含有至少一種本發明的活性藥物成分和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑或其組合體，其選擇對本領域技術人員是已知的。為了本發明的目的，術語“活性成分”指本文所述的涉及到下列物質的任何實施方案式(Ia)和/或(Ib)化合物、其非對映體、其任意非對映體的組合體、其可藥用鹽以及上述任意物質的配合物、水合物、溶劑化物和多晶型物，以及上述物質的任意組合體和組合物。本發明還可以應用所有這些活性藥物成分的前藥，更優選地，所述前藥作為藥物制劑的一部分，其中所述前藥在體內代謝成藥物活性形式，盡管還可以在其它方案可以應用。在一個實施方案中，術語“活性成分”還包括本發明的固體藥物組合物，它與至少一種可藥用賦形劑混合、被賦形劑稀釋或被包裝入可以為膠囊、小藥囊、片劑、口含制劑(buccal)、錠劑、紙或其它容器形式的載體中。當賦形劑用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體材料，用作賦形劑、載體或活性成分介質。因此，所述制劑可以是片劑、丸劑、粉劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、膠囊劑(例如軟或硬明膠膠囊)、栓劑、無菌注射用溶液和無菌包裝的粉劑。
            
合適賦形劑的例子包括但不限于淀粉、阿拉伯膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。該制劑還可以另外包括潤滑劑例如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化劑和混懸劑；防腐劑例如羥基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味劑或調味劑。還可以使用多元醇、緩沖劑和惰性填料。多元醇的例子包括但不限于甘露糖醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、麥芽糖、葡萄糖、乳糖和右旋糖等。合適的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽等。可以應用的其它惰性填料包括那些本領域已知和可用于制備各種劑型的惰性填料。如果需要，所述固體藥物組合物可以包括其它成分例如填充劑和/或制粒劑等。可以配制本發明組合物使其中的活性成分在應用本領域公知方法給藥至患者后快速、持續或延遲釋放。
            
如果上述制劑為胃腸外給藥制劑，則制劑中通常包括無菌水或非水注射溶液，溶液中含有活性成分，優選該制劑與受藥者的血液等滲。這些制劑可以含有抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑和使制劑與受藥者血液等滲的溶解物。水性和非水無菌混懸液可以含有混懸劑和增稠劑。這些制劑可以存于單位劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿和小瓶中。可以從前述類型的無菌粉劑、粒劑和片劑制備臨時應用的無菌注射液。
            
在本發明的某些方案中，活性成分可以制備成口服劑量單位形式。可以把活性成分與固體、粉狀載體混合，所述載體例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠，以及與潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和聚乙二醇蠟混合。然后將該混合物壓成片劑。如果需要包衣片，可以將上述制得的片芯用濃的糖溶液包衣，其中濃的糖溶液可以含有阿拉伯膠、明膠、滑石、二氧化鈦，或用溶解于揮發性有機溶劑或溶劑混合物中的天然漆(lacquer)包衣。可以把各種染料加入到該包衣液中以便區分不同活性化合物的片劑或不同量活性化合物的片劑。
            
可以制備成軟明膠膠囊，膠囊中含有活性成分和植物油或非水的水混溶性材料例如聚乙二醇等的混合物。硬明膠膠囊可以含有活性成分顆粒和固體粉末載體例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠。
            
可以把直腸給藥的劑量單位制備成栓劑，栓劑中可以含有活性成分和中性脂基質的混合物，也可以把它們制備成明膠-直腸膠囊，其中含有活性物質和植物油或石蠟油的混合物。
            
可以把口服液體制劑制備成糖漿劑或混懸劑形式，例如含有活性成分、糖和由乙醇、水、甘油、和丙二醇組成的混合物的溶液劑。如果需要，這樣的液體制劑可以含有著色劑、調味劑和糖精。也可以應用增稠劑例如羧甲基纖維素。
            
胃腸外給藥的注射用溶液可以制備成活性成分水溶性可藥用鹽的水溶液形式。這些溶液也可以含有穩定劑和/或緩沖劑，可以制備成不同劑量單位的安瓿。
            
口服片劑通常制備如下(盡管也可以應用其它方法)把固體物質輕輕研碎或過篩成所需粒子大小，把粘合劑均勻地懸浮于合適溶劑中，將活性成分和輔料與該粘合劑溶液混合，將得到的混合物濕潤形成均勻的懸浮液。該濕潤過程通常使粒子略微聚集，將得到的物質輕輕地壓過所需大小的不銹鋼篩網。然后把混合物層在控制的干燥裝置中干燥預定量的時間以獲得所需粒子大小和堅松度(consistency)。將干燥混合物顆粒輕輕過篩以除去粉末。往該混合物中加入崩解劑、潤滑劑和抗粘劑。最后，用裝有合適沖和模(以便得到所需大小的片劑)的機器將混合物壓成片劑。本領域技術人員可以選擇機器的操作參數。
            
一般來說，通過本領域普通技術人員已知的方法制備錠劑和口含制劑。
            
在一個具體的實施方案中，活性成分可以處于核心，周圍被包括腸溶衣層的一層或多層所包圍。關于核心的制備，通常將活性成分與惰性(優選水溶性)的常規可藥用成分相混合，以得到在最終混合物活性成分的優選濃度，并含有堿性反應，且在其它方面為惰性的可藥用物質，當該混合物顆粒吸收水或者把少量水加入到該混合物中時，所述物質能創造一個“微pH”環境圍繞活性化合物的每個顆粒，該環境的pH不低于7，優選不低于8，這樣的物質可以選自但不限于磷酸、碳酸、檸檬酸或其它合適無機或有機弱酸的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽。抗酸制劑中通常所用的物質例如為鋁、鈣和鎂的氫氧化物，氧化鎂或它們的復合物質等例如Al2O3·6MgO CO2·12H2O(Mg6Al2.(OH)16CO34H2O)，MgOAl2O3，2SiO2nH2O，其中n未必是整數，可以小于2，或類似的化合物。有機pH緩沖物質例如三羥甲氨基甲烷或其它類似的可藥用pH緩沖物質。還可以應用活性化合物的堿性反應鹽使粉末混合物中具有穩定的高pH值，其中所述活性化合物的鹽包括但不限于活性成分的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，將其單獨應用或與前述的常規緩沖物質聯合應用。
            
然后可以通過常規制藥方法把粉末混合物配制成小珠粒狀，即丸劑或片劑。然后可以把丸劑、片劑或明膠膠囊作為芯用于進一步加工。
            
含有活性成分的反應芯(reacting cores)可以與含游離羧基的腸溶包衣聚合物隔離開，否則在包衣或儲存期間，活性化合物將發生降解/脫色。內包衣層(subcoating layers)(即隔離/屏障層)還充當含有足夠緩沖能力的pH緩沖區，這樣從外部擴散至芯的氫離子可以與從芯擴散至包衣物表面的氫氧根離子進行反應。可以把上述抗酸制劑中常用的化合物加入到隔離層物質中從而進一步加強隔離層的pH-緩沖能力。隔離層通常由一層或多層水溶性惰性層組成，其任選地含有pH緩沖物質。
            
可以在合適的包衣盤或流化床設備中使用水和/或包衣溶液用常規有機溶劑通過常規的包衣方法將隔離層施至芯上，該芯通常為丸或片劑形式。隔離層用材料可以選自用于膜包衣應用中的可藥用水溶性惰性化合物或聚合物例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素等。可以通過本領域技術人員確定隔離層的厚度。
            
如果是片劑，可以通過干燥包衣技術實施另一種包衣方法。首先，如上所述壓制含有活性成分的片劑。在此片劑周圍，應用合適壓片機壓另一層。外面的隔離層含有可藥用的在水中溶解或在水中快速崩解的片劑賦形劑。隔離層中可以包括常規增塑劑、顏料、二氧化鈦滑石和其它添加劑。在包含明膠膠囊的實施方案中，明膠膠囊本身充當隔離層。
            
通常經常規包衣技術或采用聚合物的膠乳懸浮液把腸溶包衣層施至內包衣(sub-coated)芯的表面，所述常規包衣技術如盤包衣或流化床包衣，使用聚合物的水和/或合適有機溶劑的溶液。可以應用的腸包衣聚合物包括例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸聚乙烯酯、羧甲基乙基纖維素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯，例如商品EudragitL12.5或EudragitL100(RhmPharma of Darmstadt，德國)，或其它類似化合物。進行腸溶包衣也可以應用水基聚合物分散體，例如Aquateric(FMC Corporation ofChicago，Illinois)，EudragitL100-55(Rhm Pharma ofDarmstadt，德國)，Coating CE 5142(BASF of Mount Olive，新澤西)。腸溶包衣層可以任選地含有可藥用增塑劑例如鯨蠟醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸酯例如商品Citroflex；(Pfizer of New York，紐約)，鄰苯二甲酸酯類或琥珀酸二丁酯或類似的增塑劑等。通常對于各個腸溶包衣聚合物增塑劑量被最佳化。分散劑例如滑石、著色劑和顏料也可以包括在腸溶包衣層中。
            
因此，上述實施方案記載的制劑含有芯，該芯中含有至少一種本文記載的活性成分，其任選地與堿性反應化合物混合，或者芯含有至少一種本文教導的活性成分或其一種或多種對映異構體、或它們的一種或多種可藥用鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物或這些物質的組合體，其任選地與堿性反應化合物混合。據信堿性反應芯材和/或活性成分的堿性鹽可能能夠增強活性成分的穩定性。懸浮于水中的芯形成的溶液或懸浮液的pH值比僅僅溶解腸溶包衣層聚合物的溶液pH值要高。可以用惰性水溶性或在水中快速崩解的包衣對芯進行包衣，該包衣任選地含有pH緩沖物質，其把腸溶包衣層與芯隔離開。若沒有此隔離層，則抵抗胃液的時間可能太短和/或劑型的儲存穩定性可能太短不能接受。內包衣劑型最終用腸溶包衣層包衣，使該劑型在酸性介質中不溶解，但在中性至堿性介質例如在小腸近中心部位的液體中迅速崩解/溶解。
            
包括上述方案的最終劑型可以是腸溶包衣片劑或膠囊或腸溶包衣小丸、分配于硬明膠膠囊中的小丸或配制成片劑的小藥囊或小丸。為了長期儲存穩定性，含有活性成分的最終劑型(腸溶包衣片、膠囊或小丸)的水含量保持在低水平是理想的。結果，含有填充有腸溶包衣小丸的硬明膠膠囊的最終包裝優選還含有干燥劑，其降低明膠殼中的水含量，使填充至膠囊中的腸溶包衣小丸的水含量不超過一定水平。
            
因此，優選地把本發明化合物和組合物制備成單位劑型，各個劑量含有約5mg-約60mg、優選本文指出的含量。
            
術語“單位劑型”指物理上分立的單位(physically discreteurits)，例如適合作為人患者和其它哺乳動物單位劑量的膠囊或片劑，各個單位含有由產生所需要的治療效果計算的預定量的一種或多種活性成分，和至少一種可藥用載體、稀釋劑、賦形劑或其組合體。通常來說，在這樣的單位劑型中，活性成分的優選劑量為約8mg至約10mg、約16mg至約20mg、和約32mg至約40mg，特別是10mg、20mg和40mg/劑量單位。
            
在另一方面，本發明提供一種配合物，其含有上述定義的任何一種活性成分和至少一種環糊精。最優選地，所述配合物為包合配合物形式。此處所用的術語″活性成分″指本文所述的涉及下列物質的任何實施方案式(Ia)和/或(Ib)化合物、其非對映體、其非對映體的任意組合、其可藥用鹽、和上述任何一種物質的配合物、水合物、溶劑化物和多晶形物以及它們的任意組合體和上述任意物質的組合體。為了本發明的目的，術語“環糊精”指廣義的概念，其包括但不限于α-環糊精、β-環糊精和γ環糊精。描述環糊精的例子可參見The Merck Index，第12版(第458頁)1996。本領域技術人員知道環糊精為環狀低聚糖，通常由6、7或8個葡萄糖單位組成。葡萄糖單位被α-1，4-糖苷鍵連接。由于糖單位具有椅式結構，所有仲羥基(例如在C2和C3位)均位于環的一側，而所有C6伯羥基均位于另一側。結果，環糊精的外表面使環糊精具有水溶性。相反，環糊精的空隙具有疏水性，因為它們通過C3、C5的氫或醚類氧鍵合。環糊精的定義還包括環糊精衍生物。在各種實施方案中，各個環糊精分子的18-24羥基為合成所述衍生物的起始位點。應用已知的技術，可以應用甲基-、乙基-、羥乙基-、羥甲基和羥丙基取代的環糊精。
            
環糊精的例子可以包括但不限于羥丙基-β-環糊精，羥乙基-β-環糊精，G2-α-環糊精、G2-β-環糊精、γ-環糊精和甲基-β-環糊精。特別優選的環糊精為羥丙基-β-環糊精(HPβCD)。本發明還可以使用含多種環糊精的組合體。盡管不被任何一理論所束縛，據信氫鍵和/或范德華鍵的力量對于配合物內環糊精環外部分子部分的氫鍵的鍵合作用起作用。本領域技術人員知道并且文獻也記載了關于鍵合類型和強度的理論。
            
盡管制藥領域通常知道環糊精能夠用作增溶劑，然而很少知道(即便有人知道，那也知道很少)環糊精對于與一種或多種這樣的環糊精一起使用的活性成分的生物利用度或其它生物學特性具有什么樣的作用。令人驚奇地發現與不含環糊精的奧美拉唑制劑相比，把環糊精加入到奧美拉唑API中能顯著增加Cmax和更重要的AUC。本發明化合物中的溶解特性將會變化，但正如本文教導，當與環糊精一起配制時，這些化合物被認為具有改進的生物學特性。
            
因此，本發明還包括組合物，所述組合物含有上文定義的任何一種活性成分和至少一種環糊精。在一種實施方案中，環糊精和活性成分可能以配合物形式存在。在另一種實施方案中，環糊精可能是游離形式。
            
另一方面，本發明提供藥物制劑，優選單位劑型，其含有至少一種上述定義的活性成分、至少一種環糊精和至少一種本文定義的可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，本領域技術人員知道如何選擇這些物質。所述藥物制劑可以是本文列出或制藥領域已知的任何一種合適的具體形式。
            
特別優選的是腸溶包衣口服劑型，其含有至少一種活性成分和至少一種環糊精，優選羥丙基-β-環糊精。可以應用本領域已知的技術制備上述制劑，這些技術包括但不限于冷凍干燥、噴霧干燥和噴霧制粒。在這些制劑中，優選活性成分和環糊精以包合配合物形式存在。
            
在一個實施方案中，含有至少一種這樣的環糊精和這樣的活性成分的硬和軟明膠膠囊對于本發明目的是特別優選的。這些制劑可以按照本領域技術人員已知的方法使用可接受成分(例如賦形劑、載體、和/或稀釋劑)例如上文記載(但不限于這些)的那些配制。作為一個例子，可以應用至少一種可藥用的非毒性增溶劑。這樣容易獲得的增溶劑是本領域公知的，通常為分子量約200至約8,000的聚乙二醇(PEG)類化合物。當最終制劑需要液體或者需要用液體填充軟膠囊優選軟明膠膠囊時，PEG的優選分子量為約200-約600，尤其優選PEG400。當優選半固體時，尤其需要用于填充硬膠囊優選硬明膠膠囊時，優選的PEG分子量為約3350，特別優選含有3350分子量PEG和足夠的400分子量PEG的組合體以改善膠囊填充特性。腸溶包衣硬明膠膠囊是特別優選含有較高分子量的(例如3350)PEG。
            
該制劑可以含有各種含量的環糊精和活性成分。優選地，所述配合物含有這些成分的比例為活性成分與環糊精的摩爾比為約1∶4至約1∶28、更優選約1∶4至約1∶10。
            
本發明還提供治療受治療者(例如哺乳動物特別是人)的方法，包括對需要這種治療的受治療者施用治療有效量的本文所記載的至少一種活性成分、其制劑或其單位劑型。所述活性成分可以用于治療許多疾病。一般來說，這樣的活性成分可用于抑制胃酸分泌和用于預防和治療哺乳動物特別是人的胃酸相關性疾病。這些疾病包括但不限于十二指腸潰瘍、幽門螺旋桿菌(H.pylori)感染、胃潰瘍、胃-食管反流疾病及其相關癥狀(例如胃灼熱)、侵蝕性食管炎、病理學分泌過多癥(例如Zollinger-Ellison綜合癥、內分泌的腺瘤和全身性肥大細胞增生(systematic mastocytosis))、胃炎、十二指腸炎。還可以用活性成分治療其它需要抑制胃酸的胃腸道疾病(例如NSAID治療的患者、非潰瘍性消化不良患者)。還可以把活性成分用于重病特別護理狀況(intensive care situations)的患者、急性上胃腸道出血的患者、以預防胃酸酸吸入為目的進行手術的手術前后的患者以及用于治療和預防應激性潰瘍。而且，活性成分可以用于治療牛皮癬和治療Heliocobacter感染及其相關疾病。還可以把這些活性成分用于治療哺乳動物特別是人的炎癥，特別是涉及溶菌酶的炎癥。
            
此處所用的術語“治療”或由其衍生的詞包括部分或全部抑制所述疾病狀態，例如十二指腸潰瘍，那時預防性施用本發明的活性成分或在疾病發生后施用這樣的本發明活性成分。為了本發明的目的，“預防”指將活性成分給藥至哺乳動物以保護哺乳動物不受任何上述疾病及其它疾病所侵擾。可以治療的這樣的疾病其它例子包括類風濕性關節炎和痛風。
            
本發明可以預防或治療的其它疾病包括精神分裂癥和帕金森氏病中的癡呆(bradyphremia)綜合癥、患者眼中的高眼內壓和與格蘭氏陰性菌(特別是微需氧菌)相關的微生物感染、以幽門炎彎曲桿菌(C.pyhori)為代表的彎曲桿菌屬感染。利用本發明可以治療由于這樣的細菌存在于哺乳動物中所致感染性疾病，所述哺乳動物包括但不限于人、牛、馬、狗、小鼠、大鼠，可以用于控制和抑制環境污染和消毒殺菌。
            
下列試驗表明本文公開的活性成分具有胃酸分泌抑制劑的有用治療特性。為了確定胃酸分泌抑制特性，在清醒的狗中進行了實驗，在狗身體上配有常規胃瘺管和十二指腸瘺管，后者用于把活性成分直接給藥于十二指腸內。經十八小時絕食和絕水后，對狗皮下輸注五肽胃泌素(1-4nmol/kg/h)，持續6至7小時。在連續30分鐘樣品中收集胃液。用0.1N NaOH把等份量的各個樣品滴定至pH7，應用自動滴定器和pH-計測定可滴定酸度。酸輸出的計算單位為mmol H+/60分鐘。將懸浮于0.5％甲基纖維素中的活性成分以4-20nmol/kg的劑量經十二指腸內給藥，此時對五肽胃泌素的分泌反應達到穩定水平。該方案還可以通過在五肽胃泌素之前施用活性成分用于預防。
            
活性成分的典型活性日劑量將根據各種因素變化，例如各個患者的個體需要、給藥途徑和疾病狀態。主治醫師可以根據這些因素和其它因素(如果他或她希望)調節劑量。例如，合適的口服劑型可以含有約5-約360mg總日劑量，通常以單次給藥或等分劑量多次給藥。更優選的總每日劑量范圍是約8mg至約60mg，最優選的總每日劑量范圍是約10mg至約40mg。另外，活性成分還能夠以溶液形式給藥，例如可以使用上述的日劑量。在一個實施方案中，可以把合適量的活性成分加入到溶液中，使得該溶液含有例如約0.1mg/mL至約10mg/mL的活性成分。應該理解可以把上述劑量以外的每日劑量給藥至受治療者，這一點，主治醫師是知道的。優選的活性成分是本文所述的那些，特別優選的成分包括例如純凈形式的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑；基本上不含有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑；含有6甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的組合物，其中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑在組合物中的含量約96％至約100％(w/w)；和含有6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的組合物，其在組合物中的含量高于約9％、優選15％和最優選18％(w/w)。對于下述改善一種或多種活性成分生物利用度的方法，含有6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的組合物也是優選的。還優選本文教導的單位劑型，特別是總活性成分含量約8mg至約10mg、約16mg至約20mg和約32mg至約40mg/劑量單位。
            
另一方面，本發明提供一種方法，該方法用于提高受治療者(例如哺乳動物，特別是人)中本發明一種或多種活性成分的生物利用度，所述方法包括對需要治療的受治療者施用治療有效量的至少一種上面所述的活性成分、其組合物或其制劑和至少一種環糊精。該方法可以按照本文所述的任何一種技術實施，包括使用，但不限于，所述的任何劑型，特別是本文所述的單位劑型。為了本發明的目的，術語“生物利用度”被定義為整個時間全身獲得的活性成分總量。可以在施用本發明活性成分后通過測定單位時間全身活性成分濃度來測定生物利用度，或者將其與在施用常規奧美拉唑制劑(例如Prilosec)后的生物利用度進行比較。例如，可以用曲線下面積(AUC)定義增加的生物利用度。AUC為一段時間內全身活性成分濃度的積分測量，單位是質量-時間/體積。
            
施用活性成分后，從給藥時至體內不殘留活性成分時的AUC為受治療者接觸活性成分的度量(measure)，或者在某些情況下，為受治療者接觸屬于活性成分代謝物的活性成分。在優選的實施方案中，該方法通常使AUC相對于常規奧美拉唑制劑增加約20％或更多。在另一個實施方案中，該方法使受治療者的Cmax相對于常規奧美拉唑制劑增加約25％或更高。
            
下列實施例旨在舉例說明本發明，而不能認為是限制本發明的范圍。對實施例來說，短語“(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑”指5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的組合體，優選共結晶混合物(含有或不含有無定形化合物)，各自如本文測定和所述。
            
實施例1基本上純的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備把約850mL甲醇加入到1升裝有螺帽的玻璃瓶中。將約10.5g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑溶解于其中使溶液飽和，將得到的溶液攪拌。一旦溶液飽和后，再將17g 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到該飽和溶液中形成懸浮液。將螺帽密封，攪拌該飽和懸浮液，將其平衡約4天。
            
經4天后，將懸浮液經濾紙過濾，然后用少量甲醇洗滌。將上清液返回到該1升玻璃瓶中，再往該飽和溶液中加入10g 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。重復該步驟制備另外的樣品。所有樣品經拉曼光譜分析顯示為基本上純的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。使用乙醇進行該方法同樣獲得了成功。
            
實施例1a純6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備把1.93g氫氧化鈉小丸加入到含約300mL甲醇裝有螺帽的1000mL的玻璃瓶中。攪拌該溶液直至所述小丸被溶解。加入奧美拉唑API直至得到稠懸浮液。將溶液密封，使其在環境溫度下靜置4天，然后使用真空過濾和濾紙過濾。將得到的固體用50mL甲醇洗滌三次，然后置于真空烘箱中在環境溫度下干燥。干燥24小時后取出標題化合物，用FT-拉曼光譜證實純度。
            
實施例2基本上純的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備把約1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30m二甲基甲酰胺(DMF)的50ml燒杯中。再往所得溶液中加入另外的(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成懸浮液.攪拌該溶液約10分鐘，然后經0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龍過濾器過濾。將得到的飽和溶液置于淺陪替氏培養皿(petridish)中，蓋上蓋后，在冷藏條件(約5℃)和約0-50％濕度條件下儲存直至形成結晶(4-6天)。用單晶X-射線衍射和拉曼光譜鑒定標題化合物，顯示含有約96-98％(w/w)的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約2-4％(w/w)的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例3(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備重復實施例2中的方法，但以乙醇代替DMF作為溶劑。用各種X-光晶體衍射和/或拉曼光譜顯示得到的結構含有約82-85％(w/w)的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約15-18％(w/w)的5-甲氧基2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例45(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
            
甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑異構體的制備把約1g 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL DMF的50mL燒杯中。往所得溶液中加入另外的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成懸浮液。將該溶液攪拌約10分鐘，然后經0.45μmPTEF或尼龍過濾器過濾。將得到的飽和溶液放入到淺陪替氏培養皿中，蓋上蓋，環境溫度和約0-50％濕度下儲存直至形成晶體(約1-2天)。用單晶X-射線衍射和/或拉曼光譜鑒定標題化合物。得到的結構被鑒定含有約93％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約7％(w/w)5-甲氧基2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例55(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑異構體的制備把約1g 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL二氯甲烷的50mL燒瓶中。往所得溶液中加入另外的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成懸浮液。將該溶液攪拌約10分鐘，然后經0.45μm PTEF或尼龍過濾器過濾。將得到的飽和溶液放入到燒杯中，蓋上蓋，冷藏條件(約5℃)下儲存直至形成晶體(約1-2天)。用單晶X-射線衍射和/或拉曼光譜鑒定標題化合物。得到的物質被鑒定為含有約84-88％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約12-16％(w/w)5-甲氧基2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例65(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑異構體的制備把約1g 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有25mL丙酮的50mL燒杯中。往所得溶液中加入另外的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成懸浮液。將溶液攪拌約5分鐘，然后經0.45pm PTFE或尼龍過濾器過濾。將得到的飽和溶液放入到50mL燒杯中，蓋上蓋，環境溫度和約0-50％濕度下儲存直至形成晶體(約1-2天)。用單晶X-射線衍射和/或拉曼光譜鑒定標題化合物。得到的物質被鑒定含有約86％(w/w)的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約14％(w/w)的5-甲氧基2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例75(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑異構體的制備重復實施例6的方法，但以ACN/水混合物代替丙酮作為溶劑。得到6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的類似組合物。
            
實施例85(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑異構體的制備重復實施例6的方法，但以ACN代替丙酮作為溶劑。得到6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-IH-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑的類似組合物。
            
實施例9(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑異構體的制備把約5g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有200mL乙醇的400mL燒杯中。往該溶液中加入1.0mL氨水，再往所得溶液中加入5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成懸浮液。攪拌該溶液10分鐘。然后經濾紙過濾。將得到的飽和溶液置于兩個獨立的干燥容器中，在環境溫度下通風櫥中儲存直至形成晶體(1-12小時)。用單晶X-射線衍射鑒定標題化合物。所得結構被鑒定含有約82％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑和約18％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例10(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備以二氯甲烷作為溶劑，把(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑(16.2g；0.0492mol))與間氯苯甲酸(13.6g；0.0537mol)在pH 8.6下反應。以KHCO3(5.6g；0.056mol)作為緩沖劑以維持pH。在加料期間維持約0℃。加入稀NaOH至pH大于12，分離出二氯甲烷相。將二甲基甲酰胺(4.7g)加入到水相中，pH維持在9以上，此時形成(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的晶體混合物.過濾得到的晶體，用水和甲醇在約0℃溫度下洗滌。真空干燥洗滌后的晶體，發現主要含有6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例116-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽的制備在環境溫度和攪拌下，把6mL 5M氫氧化鈉水溶液加入到含有10g(29mmol)(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑在200mL甲基乙基酮(MEK)的懸浮液的1L燒瓶中。往該混合物中加入200mL甲苯。經約7分鐘后，混合物變成澄清溶液。經約2分鐘后，混合物又變混濁。環境溫度下攪拌該混合物過夜。次日早晨，加入若干6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽晶體作為種晶。幾分鐘后，產物開始沉淀。約1小時后，在陶瓷布氏漏斗上經濾紙真空過濾分離產物，用25mL乙醚洗滌。得到的固體在空氣下干燥24小時。
            
實施例126-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽的制備在攪拌下，把580mg(14.48mmol)60％分散于礦物油中的氫化鈉緩緩加入到含有20mL甲醇的燒瓶中。經玻璃纖維濾紙真空過濾得到的混濁混合物得到澄清溶液。在攪拌下，往該澄清溶液中加入5g(14.48mmol)6-甲氧基-2-[((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。攪拌約5分鐘后，溶液變澄清。停止攪拌，蓋上燒瓶，放置一旁。經約5分鐘后，開始形成晶體。將混合物置于5℃冰箱中過夜。次日，真空過濾分離固體得到約5g所需產物，其為白色結晶性粉末。
            
實施例136-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽的制備在環境溫度和攪拌下，把580mg(14.48mmol)60％分散于礦物油中的氫化鈉緩緩加入到含有5g(14.48mmol)(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑在50mL二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液的100mL燒杯中。當所有氫化鈉全部加完后，再攪拌該混合物10分鐘。在陶瓷布氏漏斗上用濾紙真空過濾該溶液。將20mL所得溶液置于250mL圓底燒瓶中，用50mL甲苯稀釋，在20℃下減壓濃縮(2次)，然后加入50mL四氫呋喃(1次)，將得到的固體在環境溫度下真空干燥18小時，得到淺灰色結晶性粉末狀所需產物。將該粉末用甲醇重結晶，方式為將其過濾后的飽和溶液置于5℃冰箱中放置數天，直至出現晶體。
            
實施例14
            
6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽的制備在環境溫度和攪拌下，把580mg(14.48mmol)60％的分散于礦物油中的氫化鈉緩緩加入到含有5g(14.48mmol)(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑在50mL四氫呋喃(THF)中的懸浮液的100mL燒杯中。當所有氫化鈉加完后，再攪拌該混合物20分鐘。在陶瓷布氏漏斗上用濾紙真空過濾分離固體，用少量THF洗滌，將固體在環境溫度下真空干燥18小時得到4.8g(90％)淺灰色結晶性粉末的所需產品，將該粉末用1∶1的甲醇∶乙酸乙酯重結晶，方式為將過濾后的飽和溶液在5℃下的冰箱中放置數天，直至出現晶體。
            
實施例15(-)(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽的制備在環境溫度和攪拌下，把173mg 60％分散于礦物油中的氫化鈉緩緩加入到含有1.5g(4.33mmol)(-)-(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑溶解于15mL四氫呋喃(THF)的溶液的50mL燒杯中。當完全加入所有氫化鈉后，在環境溫度下再攪拌該混合物45分鐘，然后把15mL THF加入到該混合物中，繼續攪拌20分鐘。在陶瓷布氏漏斗上經濾紙真空過濾分離沉淀的固體，用40mL THF洗滌，在環境溫度下真空干燥18小時得到1.3g(81％)淺灰色粉末的所需產品。
            
實施例16(+)-(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽的制備在環境溫度和攪拌下，把0.39mL 5M氫氧化鈉水溶液加入到含有650mg(1.89mmol)(+)-(5)6-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑在6.5mL甲基乙基酮(MEK)中的懸浮液的50mL燒瓶中。把13mL甲苯加入到該混合物中。得到的混合物為混濁液，因此再加入6.5mL MEK，混合物變成澄清的黃色溶液。將混合物環境溫度下攪拌過夜。次日清晨，加入若干6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽作為種晶，但沒有形成晶體產品。將干燥氮氣流吹入到該混合物中以除去溶劑。經約10分鐘后，產品沉淀。真空過濾分離固體，用少量乙醚洗滌。然后將固體在真空干燥器中干燥以除去殘余的微量乙醚，得到約500mg所需產物，為淺灰色結晶性粉末。
            
實施例17(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鎂鹽四水合物的制備將1.65g 6-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽溶解于30mL水中。在攪拌下將0.47g氯化鎂溶解于20mL水中的溶液加入到上述溶液中。加完氯化鎂溶液后立即出現白色粉末沉淀。將該懸浮液攪拌5分鐘，然后真空過濾分離產品。然后將固體置于真空干燥器中過夜得到白色粉末狀所需產品。將少量粉末以約75mg/mL的濃度溶解于甲醇中，過濾后用等量水稀釋。將該溶液部分覆蓋，放置一旁讓其緩緩蒸發。經約5天后，分離出晶體，經單晶X-射線衍射分析顯示為所需產品。
            
實施例18(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(-)對映體的混合物的制備將(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代(thio)]-1H-苯并咪唑(4.0g，12.1mmol)懸浮于甲苯(12mL)中，在50℃和攪拌下加入(-)D-酒石酸二乙酯(0.17mL，1.0mmol)和異丙氧基鈦(IV)(0.15mL，0.50mmol)。將該混合物在50℃下攪拌50分鐘，然后在大約30℃下加入N，N-二異丙基乙胺(0.085mL，0.50mmol)然后加入氫過氧化枯烯(83％，2.1mL，11.9mmol)，將該混合物在30℃下攪拌15分鐘。得到的混合物含有(5)6甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(-)對映體。
            
實施例19(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(+)對映體混合物的制備將(+)L-酒石酸二乙酯(1.71mL，10mmol)和異丙氧化鈦(IV)(1.5ml，5mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中。在攪拌下加入水(90μl，5mmol)，將得到的混合物加熱回流1小時。冷卻該混合物至室溫，然后，在室溫下，加入(5)6-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代-1H-苯并咪唑(1.65g，5mmol)和氫過氧化枯烯(80％，1.5g，5.5mmol)。室溫下攪拌該溶液90分鐘。最終產物得到(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例20(-)-(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鎂鹽的制備在攪拌下，把0.11g(4.5mmol)金屬鎂加入到含有50mL甲醇的氮氣凈化的燒瓶中，然后加入催化量(～0.5mL)的二氯甲烷。將該混合物加熱至40℃5小時。然后移開熱源，冷卻至。在攪拌下，往該混濁的溶液中加入約2g(-)-5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑。用氮氣充分凈化燒瓶，密封，下攪拌過夜。然后加入約0.1mL水，攪拌30分鐘以沉淀無機鎂鹽。真空過濾混合物，然后將濾液減壓蒸發減少至約20％的原始體積。在攪拌下將100mL丙酮加入到所得溶液中。攪拌約5分鐘后，開始形成沉淀。繼續攪拌該混合物30分鐘。真空過濾分離固體，用一些新鮮丙酮洗滌。將固體空氣干燥得到640mg所需產物。
            
實施例21-29從5-和6-甲氧基苯并咪唑的混合物制備6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑將實施例3-10生成的組合物按照實施例1所述方法處理，由該方法可得到純的6-甲氧基化合物。
            
實施例30-33從5-和6-甲氧基苯并咪唑的混合物制備6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑將實施例15-17和20中生成的組合物按照實施例1中所述方法處理，從該方法得到純的6-甲氧基化合物的鹽實施例345-和6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑異構體共晶物百分比的測定通常應用單晶X-射線衍射測定5-和6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑異構體在API中的百分比。不受理論所束縛，據信由于晶格中分子的原子建設性和破壞性干擾X-光散射從而使晶體物質衍射X-射線。晶體產生的衍射點的強度和位置能夠獲得關于晶體分子中原子位置的結構信息。
            
在此例中，需要檢測的單晶物質置于玻璃纖維末端。將晶體置于衍射計的特定位置。測定衍射點，然后旋轉晶體至下一位置。然后重復上述程序直至測定和記錄成千上萬的各個衍射點。然后分析衍射點，所得數據生成電子密度圖，從該密度圖可以獨一無二地測定分子結構。應用Nonius CAD4衍射計或Nonius Kappa CCD衍射計(可以從荷蘭Delft Nonius公司購買)得到X-射線衍射數據。
            
由各批受試奧美拉唑API得到的衍射數據顯示該藥物的分子結構。從這些數據可以確定晶格中含有各種混亂度的在API中的6和5-甲氧基異構體。這兩種異構體被發現在單個晶格中共同結晶。這種在單一晶格中共結晶被認為能夠引起相關于各個異構體含量的六種獨立晶胞參數的變形。通過對數據的最小二乘最小化測定5-甲氧基異構體存在的確切量。對5-甲氧基異構體百分比的晶胞常數的線性回歸分析證明了良好的相關系數。
            
在該例子中，所述化合物被發現主要含有兩種非對映異構體，即Sxa-R4q和Sxb-R4z衍生物。這種現象是出人意外的，因為化合物的合成方式被認為對于選擇R4q或R4z手性平面和相應的Sxa或R4z手性中心是非區別對待的。雖然不愿被理論所束縛，結構分析顯示5-和6-甲氧基異構體通過轉化中心結晶，胺氫與亞砜氧以氫鍵連接。甲氧基甲基被認為直接朝向橋接配合物中心。同樣不愿被理論所束縛，對于另一個甲氧基甲基的可能位置接觸距離的檢測顯示其它非對映異構體(Sxa-R4z和Sxb-R4q)共同存在的晶格內可能沒有足夠的空間。據觀測甲氧基的氧原子與其它4個非氫原子的距離僅約3.6埃，與奧美拉唑鄰接分子的2個氫原子的距離為3.2埃。正常的范德華接觸距離對于非氫原子通常約3.7埃。
            
實施例35(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備把約1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL二甲基甲酰胺(DMF)的50mL燒杯中。將另外的(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到上述溶液中直至形成懸浮液。將該混合物攪拌約10分鐘，然后經0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龍過濾器過濾。將得到的飽和溶液置于淺陪替氏培養皿中，蓋上蓋后在冷藏條件(約5℃)和約50-90％濕度條件下儲存，直至形成晶體(4-7天)。用單晶X-射線衍射和/或拉曼光譜鑒定標題化合物。所得物質顯示含有約85-89％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約11-15％(w/w)的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例36(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備把約1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL丙酮的50mL燒杯中。往所得溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成懸浮液。將其攪拌約10分鐘，然后將其經0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龍過濾器過濾。得到的飽和溶液置于淺陪替氏培養皿中，蓋好蓋后在冷藏條件(約5℃)和約50-90％濕度下儲存直至形成晶體(約1-2天)。用單晶X-射線衍射和/或拉曼光譜鑒定標題化合物。得到的物質顯示含有約79-82％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約18-21％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例37(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備把約1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL二氯甲烷的50mL燒杯中。往該溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成懸浮液。將其攪拌約10分鐘，然后將其經0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龍過濾器過濾。得到的飽和溶液置于淺陪替氏培養皿中，蓋好蓋后在冷藏條件(約5℃)和約50-90％濕度下儲存直至形成晶體(約1-2天)。用單晶X-光衍射和/或拉曼光譜鑒定標題化合物。得到的物質顯示含有約81-86％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約14-19％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例38(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備把約1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL乙腈的50mL燒杯中。往該溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成懸浮液。將其攪拌約10分鐘，然后將其經0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龍過濾器過濾。得到的飽和溶液置于淺陪替氏培養皿中，蓋好蓋后在冷藏條件(約5℃)和約50-90％濕度下儲存直至形成晶體(1-2天)。用單晶X-光衍射和/或拉曼光譜鑒定標題化合物。得到的物質顯示含有約88-92％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約8-12％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例39(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備把約1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL甲醇的50mL燒杯中。往該溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成懸浮液。將其攪拌約10分鐘，然后將其經0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龍過濾器過濾。得到的飽和溶液置于淺陪替氏培養皿中，蓋好蓋后在冷藏條件(約5℃)和約50-90％濕度下儲存直至形成晶體(1-3天)。用單晶X-光衍射和/或拉曼光譜鑒定標題化合物。得到的物質顯示含有約84-86％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約14-16％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例40(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備把約1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL二甲基甲酰胺的50mL燒杯中。往該溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成懸浮液。將其攪拌約10分鐘，然后將其經0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龍過濾器過濾。得到的飽和溶液置于淺陪替氏培養皿中，蓋好蓋后在冷藏條件(約5℃)和約50-90％濕度下儲存直至形成晶體(2-4天)。用單晶X-光衍射和/或拉曼光譜鑒定標題化合物。得到的物質顯示含有約88-92％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約8-12％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例41(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備把約1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL乙醇的50mL燒杯中。往該溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成懸浮液。將其攪拌約10分鐘，然后將其經0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龍過濾器過濾。得到的飽和溶液置于淺陪替氏培養皿中，蓋好蓋后在冷藏條件(約5℃)下儲存直至形成晶體(2-6天)。用單晶X-光衍射和/或拉曼光譜鑒定標題化合物。得到的物質顯示含有約85-88％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約12-15％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例42基本上純的6-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備把約1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到盛有含1mL氨水的30mL二甲基甲酰胺(DMF)的50mL燒杯中。往該溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成懸浮液。將其攪拌約10分鐘，然后將其經0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龍過濾器過濾。得到的飽和溶液置于淺陪替氏培養皿中，蓋好蓋后在環境條件(約25℃)和0-50％濕度下儲存直至形成晶體(1-4天)。用單晶X-光衍射和/或拉曼光譜鑒定標題化合物。得到的物質顯示含有約96-98％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約2-4％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例43(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備把約1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL比例為72∶25的乙醇∶甲苯混合物的50mL燒杯中。往該溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成懸浮液。將其攪拌約10分鐘，然后將其經0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龍過濾器過濾。得到的飽和溶液置于淺陪替氏培養皿中，蓋好蓋后在冷藏條件(約5℃)和約50-90％濕度下儲存直至形成晶體(4-12天)。用單晶X-光衍射和/或拉曼光譜鑒定標題化合物。得到的物質顯示含有約82-90％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約10-18％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例44(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備把約1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL氯仿的50mL燒杯中。往該溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成懸浮液。將其攪拌約10分鐘，然后將其經0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龍過濾器過濾。得到的飽和溶液置于淺陪替氏培養皿中，蓋好蓋后在冷藏條件(約5℃)和約50-90％濕度下儲存直至形成晶體(1-2天)。用單晶X-光衍射和/或拉曼光譜鑒定標題化合物。得到的物質顯示含有約50-60％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和約40-50％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
實施例45-112實施例45-112一般涉及含有至少一種活性成分和至少一種環糊精的本發明制劑。在這些實施例中，5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的bulk drug樣品來源于Uquifa，S.A.，Esteve Quimica，S.A.，Cipla，Dr.Reddy′sLaboratories，Ltd。使用所有上述物質進行溶解性研究。使用來源于Dr.Reddy′s Laboratories Ltd.的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑進行冷凍干燥。應用包括所有臨床原型制備的Uquifa材料進行所有其它工作。早期開發工作包括溶解性研究、冷凍干燥、噴霧干燥、應用EncapsinTM商標的羥丙基-β-環糊精(HPβCD)(購自位于印地安那州Hammond的Amaizo)。購自密歇根州Wacker Biochem Corp of Adrian的羥丙基-β-環糊精(HPβCD)用于所有臨床原型的制備。
            
通過把已知量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑和/或HPβCD加入到給定量的溶劑系統中進行溶解性研究。經觀測測定溶解度，其為5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑完全溶解的最大濃度。另外，把固定摩爾比的5(6)甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑和HPβCD溶解于高pH(用1N氫氧化鈉調節高至12.2)的系統中，逐步下調pH(用2N HCI)直至產生沉淀。
            
另外，通常來說，制造商和制造商地點提供如下。
            
Acesulfame-k； acetosulfam(甜味劑)Hoechst Celanese；Chatam，NJAquaceat CPD 30乙基纖維素水溶液   FMC公司；分配劑 費城，PAAvicel PH 102  微晶纖維素 FMC公司；
            
費城，PACab-o-Sil膠體二氧化硅Cabot公司Rancho SantoMargarita，CAEudragit L-30 D-55   B型甲基丙烯酸   Rohm America；(USPNF)聚合物水膠乳Piscataway，NJ分散液Eudragit L 30D   F100水膠乳分散液Rohm AmericaPiscataway，NJEudragit L-30 D-55； C型甲基丙烯酸   Rohm America共聚物水膠乳分散液  Piscataway，NJFastflo  乳糖316 Foremost公司；舊金山，CAOpadry Clean；   羥丙甲基纖維素和Colorcon聚乙二醇(增塑劑)West Point，PAOpadry White 羥丙甲基纖維素  Colorcon；聚乙二醇(增塑劑)，  West Point，PA和二氧化鈦實施例45含有羥丙基-β-環糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的溶液的制備含有羥丙基-β-環糊精(HPβCD)和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑的溶液制備如下稱重30g HPβCD，將其加入到50mL水中使其溶解。將5g 5(6)-甲氧基-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到該環糊精溶液中。加入1M氫氧化鈉溶液直至所有5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑變成溶液(pH約11.7)。用1M鹽酸溶液將pH調節至10.0，然后加入水使最終體積達到100mL。所得溶液為5％(w/v)的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑和30％(w/v)的HPβCD，發現該溶液在至少6天期間穩定，幾乎沒有變色，結果如下表所示。
            
活性成分百分比天數5℃環境溫度199.9％101.0％298.9％97.7％*398.8％98.7％***溶液為淺棕色/紅色**溶液為深棕色實施例46冷凍干燥含有羥丙基-β-環糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的溶液應用200ml 17.5％(w/v)的由HPβCD/5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(w/v)組成且5(6)-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑與HPβCD的質量比為1∶6的溶液進行冷凍干燥。
            
實施例47冷凍干燥含有羥丙基-β-環糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的溶液冷凍干燥所用的溶液為1345mL 3％(w/v)的由HPβCD/5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑組成且5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑與HPβCD的質量比為1∶6.8的溶液。該溶液制備如下將5.1g of 5(6)甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑溶解于19mL 40％四乙醇胺(TEA)的溶液中，然后加入1361ml 2.3％(w/v)的HPβCD溶液。
            
實施例48噴霧干燥含有羥丙基-β-環糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的溶液按照實施例4 5的方法，應用17.5％(w/v)的由HPβCD/5(6)-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑組成且5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑與HPβCD的質量比為1∶6的溶液，制備2000mL 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和HPβCD的配合溶液。應用噴霧干燥器對該溶液進行噴霧干燥，所述噴霧干燥器為GB-21型，購自日本東京的Yamato公司。
            
實施例49噴霧制粒含有羥丙基-β-環糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的溶液按照實施例41的方法，應用17.5-3 5.0％(w/v)的由HPβCD/5(6)-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑組成且5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑與HPβCD的質量比為1∶6的溶液，制備2000-6000mL 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和HPβCD的配合溶液。將該配合溶液頂部噴霧至乳糖316，儀器為MP-1 Multi Processor，購自哥倫比亞的Niro Aeromatic，馬里蘭州，產品穩度為40℃，起始噴霧速率為11克/分鐘，總噴霧時間為8小時。
            
實施例50含有羥丙基-β-環糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的固體物質的壓縮物制備把按照實施例46的冷凍干燥方法制備得到的固體配合物用于制備各種壓縮物。在約10mg強度(strengths)下制備壓縮物。進行賦形劑相容性的研究，將該研究作為獨立變量的部分析因設計，所述變量包括配合類型、填充劑類型(乳糖對甘露糖醇)、片劑大小(120mg、140mg和160mg)、膠體二氧化硅的含量(0％、0.5％和1.0％)。將70mg配合材料壓縮成含有20％Avice PH 102、2.0％Acesulfame-K和以乳糖316或粒狀甘露糖醇為填充劑的120mg、140mg和160mg的壓縮物。應用或不應用Cab-O-Sil L90制備該壓縮物。將這些物質過篩、混合，應用9/32″平坦、光滑、concave tolling在Korsch PH100壓片機上壓縮成壓縮物，所述壓片機購自德國柏林的Korsh PressenGmbH，手工轉動。
            
實施例51含有羥丙基-β-環糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的固體物質的壓縮物制備應用按照實施例47冷凍干燥方法制備的固體配合物質，重復實施例50的方法。
            
實施例52-75含有羥丙基-β-環糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的固體物質的片劑制備應用質量比1∶6的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑/HPβCD的固體配合物質實施這些實施例。以來自噴霧至乳糖上和冷凍干燥配合物物質(不含TEA的配合物)的約10mg強度的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑制備三種原型芯。將該物質用Quadro Comil(0.024英寸圓形篩)研碎，加入乳糖316或Avicel PH102，Acesulfame-K(所有物質均經#20篩進行預篩)，在4-夸脫v-混合器中混合9分鐘(3分鐘無增強器、3分鐘用增強器和3分鐘無增強器)。將硬脂酸鎂用#20篩子過篩，然后加入到混合物中，混合2分鐘。將該混合物轉移至Korsh PH100或Key DB-16壓片機中，應用9/32英寸圓盤/平凹工具(tooling)壓成目標重量為160mg、目標硬度為約8-10kP的片劑。將各個芯片置于MP-1Multi處理器(購自馬里蘭州哥倫比亞Niro-Aeromatic，并裝有Wurster column insert)中包衣。將片劑用Opadry Clear(Colorcon YS-1-7472)進行內包衣。干燥后，將各個芯原型用含有Eudragit L-30 D-55或Aquacoat CPD-30的溶液包衣。按照上述片劑的方法制備原型制劑和包衣溶液。應用乳糖316作為填充劑在乳糖配合物上噴霧制備20mg強度的原型物。如上所述制備片劑，用Opadry White(Colorcon YS-1-7003)進行內包衣。干燥后，用含有Eudragit L-30 D-55的溶液對芯原型包衣。
            
起始原型的穩定樣品包裝由10mg和20mg片劑組成，其被置于60cc白色HDPE瓶中，該瓶有帶感應封條(induction seal)和聚酯圈的聚丙烯蓋。將該瓶在40℃下和75％相對濕度下儲存、25℃和60％相對濕度下儲存和5℃下儲存。
            
原型制劑10mg片芯I20mg片芯制劑  A  B  C  K   L  M冷凍干燥  43.75％配合物在乳糖上噴霧 87.50％87.50％50.90％ 95.80％95.80％(spray on Lactose)乳糖316   32.75％9.75％46.35％ 1.45％ 1.45％Avicel PH102  20.00％   9.75％
            
Acesulfame K   2.00％  2.00％  2.00％  2.00％  2.00％  2.00％硬脂酸鎂   0.50％  0.50％  0.50％  0.50％  0.50％  0.50％Cabosil1.00％  0.25％  0.25％  0.25％  0.25％  0.25％總量   100％   100％   100％   100％   100％   100％原型制劑制劑 D   E  F  G H芯成分mg/片mg/片mg/片mg/片mg/片活性成分 10.010.0   10.0   10.0  10.0HPβCD   60.060.0   60.0   60.0  60.0乳糖316  52.485.6   85.6   52.4  85.6Avicel PH 10232.0  32.0Acesulfame K 3.2 3.23.23.2   3.2硬脂酸鎂 0.8 0.80.80.8   0.8膠體 1.6 0.40.41.6   0.4二氧化硅芯總重   160 160160160   160包衣成分制劑 D   E  F  G Hmg/片mg/片mg/片mg/片mg/片Opadry Clear 4.8 4.84.84.8   9.6Eudragit 16.824.0   24.0L30D 55Aquacoat CPD   9.1   17.6滑石 16.824.0   24.0檸檬酸   3.4 4.81.31.9   3.5三乙酯總量(mg) 201.8   217.6  214.1  175.8 190.7
            
制劑 I  J  N O芯成分mg/片mg/片mg/片mg/片活性成分 10.0   10.0   20.0  20.0HPβCD   60.0   60.0 142.9乳糖316  70.0   52.4   143.6 2.5Avicel PH 10215.6   32.0Acesulfame K 3.23.23.4   3.4硬脂酸鎂 0.80.80.9   0.9膠體 0.41.60.4   0.4二氧化硅交聯羧甲基 1.7纖維素鈉(Croscarmellose)芯總重   160160170   170包衣成分制劑 I  J  N Omg/片mg/片mg/片mg/片Opadry Clear 10.4   8.0Opadry White 7.7L30D 55  7.8Aquacoat 19.0   15.6CPD滑石 7.8檸檬酸   3.73.0  1.5三乙酯總重(mg) 193.1  186.6194.8包衣溶液配方Opadry Clear包衣 ％Opadry Clear 5.0凈化水95.0總量 100.0
            
Opadry White 包衣％Opadry Clear 12.0凈化水88.0總量 100.0Eudragit L30 D55 ％Eudragit L30 D   30.3滑石 9.1檸檬酸三乙酯 1.8凈化水58.8總量 100.0Aquacoat CPD-30  ％Aquacoat CPD-30  55.7檸檬酸三乙酯 3.3凈化水41.0總量 100.0實施例76-80含有羥丙基-β-環糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的固體物質的臨床原型制劑的制備通過將5(6)-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(″活性成分″)與HPβCD在溶液中配合并將溶液噴霧至乳糖上來制備臨床原型(Clinical prototypes)制劑。然后把乳糖上的噴霧物質與下表所列賦形劑混合，并壓成芯片。芯片重量為170mg-550mg，5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑與HPβCD的質量比為1∶4至1∶20，如下表中所示。
            
芯片的定量配方1∶41∶61∶10  1∶15   1∶20成分mg/片mg/片mg/片mg/片mg/片活性成分20.020.020.0   20.020.0HPβCD  80.0120.0   200.0  300.0   400.0乳糖316 68.728.753.7   228.7   128.7硬脂酸鎂0.9 0.9 0.90.9 0.9膠體二氧化硅0.4 0.4 0.40.4 0.4總量(mg)170.0   170.0   275.0  550.0   550.0所有片劑用Opadry White包衣溶液作為內包衣層包衣后，總固體重量增加4.5％。干燥后，以Eudragit L30或D-55包衣溶液作為腸溶包衣層包衣，固體總增重10％。
            
穩定臨床原型樣品包裝由被裝入60cc白色HDPE瓶中的20mg片劑，和帶有感應封條和聚酯圈的聚丙烯CRC瓶帽組成。將該瓶在40℃和75％相對濕度、30℃和60％相對濕度、25℃和60％相對濕度和5℃下儲存。
            
實施例81-85含有羥丙基-β-環糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的固體物質的臨床原型制劑的制備重復實施例76-80的方法，但以Eudragit FS3D(前面被稱為Eudragit Praparation 4110D)包衣溶液作為腸溶包衣使固體總增重15％。
            
實施例86溶解度測定將5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑作為HPβCD在水中濃度的函數測定。發現5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑在水中的溶解度約0.3mg/mL(0.9mM)。通常來說，溶液的pH值影響該活性成分的溶解度。經發現溶解度作為HPβCD濃度的函數呈線性增加。
            
實施例87溶解度測定重復實施例86的方法，但應用含有硼酸鹽緩沖劑的水(pH8)。發現溶解度作為HPβCD濃度的函數呈線性增加。
            
實施例88溶解度測定重復實施例86的方法，但應用含有磷酸鹽緩沖劑的水(pH11)。經發現溶解度作為HPβCD濃度的函數呈線性增加。
            
實施例89-985(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和HPβCD的原型制劑應用乳糖或Avicel作為填充劑，制備5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(″活性成分″)的10mg芯的原型制劑。制劑為實施例中所述表中52-75“原型制劑”項下列出的那些。下表中列出其物理特性。任何制劑未觀測到加工方面的顯著性差異。所有制劑壓制成約7kP硬度，含有約4.6％濕度，在11分鐘之內崩解。
            
起始10mg原型制劑的物理特性10mg活性成分制劑 
            
NT＝未測試*除非另有說明，崩解介質是水1開始在人工胃液(SGF)中放置1小時，在人工腸液(SIF)中崩解。
            
圓括號中數字為標準偏差實施例95-1015(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和HPβCD的原型制劑僅僅用乳糖作為填充劑，制備起初的20mg芯原型。將其壓制成平均硬度為8.7和16.5kP(16.5kP硬度需要約3000Ibs壓力)的片劑。這兩種原型的平均崩解時間均小于8分鐘。下表中濕度含量發現為5.14％和5.64％。
            
把Eudragit L 30 D-55作為腸溶包衣的Opadry White內包衣用于20mg片劑強度。該系統顯示幾乎沒有或沒有變色，用于臨床原型制劑。
            
起始20mg原型制劑的物理特性20mg活性成分制劑 
            
NT＝未測試*除非另有說明，崩解介質是水1開始在人工胃液(SGF)中放置1小時，在人工腸液(SIF)中崩解。
            
圓括號中數字為標準偏差。
            
實施例102-1065(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和HPβCD原型制劑的溶解測定實施例81-85中列出的各種原型制劑的溶解作用，將其與含有腸溶包衣顆粒的膠囊形式的Prilosec制劑進行比較。該Prilosec制劑不含有環糊精。將溶解過程在酸中進行60分鐘，然后在pH7.4的緩沖液中進行60分鐘。本發明中含有質量比為1∶4和1∶6的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]1H-苯并咪唑/HPβCD的本發明原型制劑顯示的溶解行為與Prilosec制劑相當。
            
實施例107-109生物利用度的測定(Cmax，AUC和Tmax)在正常健康受試者(六受試者/研究)中進行禁食狀態生物利用度研究，將本發明的三種制劑以2-way交叉設計與Prilosec比較。在整夜禁食后，立即以單個20mg劑量施用所有制劑。在研究的第0.0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、7.0和8.0小時收集血樣，在第10小時和第12小時再收集。進行該研究，將三種20mg片劑與Prilosec進行比較。該比較包括6個不同受試者，其中三種制劑含有質量比為1∶6、1∶6、1∶10的活性成分/HPβCD，和其包衣分別為Eudragit FS30D，L30D和L30D(分別為制劑A、B和C)。與革新制劑(即Prilosec)相比，本發明制劑通常顯示增高的生物利用度，結果如下表所示。
            
生物利用度研究結果 
            
實施例110-112生物利用度測定(Cmax，AUC和Tmax)重復實施例107-109的方法，但以47個受試者進行這些研究。把三種含有質量比為1∶4、1∶15和1∶20的活性成分/HPβCD的20mg片劑(分別稱為D、E和F制劑)中的一種片劑給藥于每研究組中的15或16個受試者。所有片劑用Eudragit L30D包衣。所有47個受試者接受Prilosec。在第10和12小時不進行收集血樣。
            
與革新制劑(即Prilosec)相比，本發明的制劑通常顯示生物利用度提高，結果如下表所示。
            
生物利用度研究結果 
            
本說明書中所詳細記載的實施例和實施方案僅僅用于舉例說明本發明，其不能用于限制本發明的范圍，本發明的范圍由權利要求書確定。
            
實施例113腸溶包衣片劑按照下列配方制備使用活性成分的制劑芯物質g活性成分  225甘露糖醇  1425羥丙基纖維素  60微晶纖維素40無水乳糖  80十二烷基硫酸鈉5磷酸氫二鈉二水合物8凈化水350隔離層g芯物質300羥丙基纖維素  30滑石  51硬脂酸鎂  4水600腸溶包衣層g用隔離層覆蓋的小丸279甲基丙烯酸共聚物  140檸檬酸三乙酯  42甘油單酯和二酯7多乙氧基醚80  0.7水300片劑g
            
腸溶包衣層小丸352微晶纖維素1,052十八烷基富馬酸鈉  3將十八烷基硫酸鈉溶解于凈化水中形成制粒液體。將用于制備芯的活性成分和其它干燥成分進行干混。把制粒液體加入到上述粉末混合物中，捏和得到的物料，將其制粒成合適堅松度(consistency)。
            
將該濕物料壓入裝有篩的擠出機。將該擠出物置于成球(spheronizing)設備中制成球狀物(spheronized)。將該芯料置于流化床干燥器中干燥，分級成合適顆粒范圍。用含有滑石和硬脂酸鎂的羥丙甲基纖維素溶液在流化床中使制備的芯料包上隔離層。
            
在流化床設備中，把腸溶包衣層從甲基丙烯酸共聚物、甘油單酯和二酯、檸檬酸三乙酯和多乙氧基醚的水分散體噴霧至被包覆隔離層的小丸上。
            
把該腸溶包衣層包衣的小丸、微晶纖維素和十八烷基富馬酸鈉相混合，用旋轉壓片機將其壓制成片劑。
            
實施例114片劑從下列成分制成片劑成分g活性成分400-430無水乳糖1,400-1,420聚乙烯吡咯烷酮  100無水碳酸鈉  15甲基纖維素  12蒸餾水  200硬脂酸鎂30把活性成分、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和碳酸鈉混勻，加入甲基纖維素和蒸餾水制粒。在流化床干燥器中干燥該濕物料入口空氣溫度為+50℃，干燥30分鐘。經干燥的混合物通過0.5mm孔徑的篩。與硬脂酸鎂混合后，用6mm沖壓機在壓片機上將該顆粒壓片。片重為100mg。該片劑可任選地按照實施例113所述被包上隔離層和/或腸溶包衣層。
            
實施例115膠囊由下列成分制備含有30mg活性成分的膠囊成分g活性成分300乳糖700微晶纖維素  40低取代的羥丙基纖維素62磷酸氫二鈉  2凈化水  適量將活性化合物與干燥成分混合，用磷酸氫二鈉溶液制粒。將該濕物料施入到擠出機中，制成球狀物，在流化床干燥器中干燥。將得到的小丸填充至膠囊中。在填充至膠囊之前，可將小丸按實施例114所述任選地用隔離層和/或腸溶包衣層包衣。
            
上面詳細描述的實施例和實施方案僅僅用于舉例說明本發明，其不能限制本發明的范圍。
            
權利要求
            
1.一種組合物，包含(a)至少一個式(Ia)化合物的分子或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體 其中Sx表示手性硫原子，它包括至少一種Sxa和Sxb所示的非對映體，其中Sxa是(-)非對映體，Sxb是(+)非對映體；R是甲氧基；R1和R2各自是氫；R3、R4和R5可以相同或不同，各選自氫、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，其中當R4是烷氧基并且R3和R5不是氫時，該烷氧基的烷基取代基選自至少一種R4q和R4z表示的非對映體；其中R4q是(-)非對映體并位于手性平面之上；而R4z是(+)非對映體并位于手性平面之下，和(b)至少一個另外的式(Ia)化合物或式(Ib)化合物的分子或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體 其中Sx表示手性硫原子，它包括至少一種Sxa和Sxb所示的非對映體，其中Sxa是(-)非對映體，Sxb是(+)非對映體；R是甲氧基；R1和R2各自是氫；R3、R4和R5可以相同或不同，各選自氫、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，其中當R4是烷氧基并且R3和R5不是氫時，該烷氧基的烷基取代基選自至少一種R4q和R4z表示的非對映體；其中R4q是(-)非對映體并位于手性平面之上；而R4z是(+)非對映體并位于手性平面之下，其中所述化合物相同或不同。
            
2.權利要求1的組合物，其還包含至少一種金屬陽離子。
            
3.權利要求1的組合物，其中所述式(Ia)化合物是6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
4.權利要求1的組合物，其中所述式(Ib)化合物是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
5.權利要求1的組合物，其中所述組合物包含低于約7％(w/w)的式(Ib)化合物。
            
6.權利要求1的組合物，其中所述組合物包含大于7％(w/w)的式(Ib)化合物。
            
7.權利要求1的組合物，其中所述組合物包含純凈的式(Ia)化合物。
            
8.權利要求1的組合物，其中所述組合物包含基本上不含式(Ib)化合物的式(Ia)化合物。
            
9.權利要求1的組合物，其中所述組合物任選包含對于所述化合物的至少兩個分子的每一個而言，至少一種溶劑殘留物。
            
10.權利要求1的組合物，其中所述組合物包含所述式(Ia)化合物的分子與所述至少一個另外的式(Ia)化合物或式(Ib)化合物的分子的外消旋混合物。
            
11.權利要求1的組合物，其中存在于所述組合物中的每一化合物包含相同或不同的選自Sxa-R4q和Sxa-R4z的非對映體。
            
12.權利要求1的組合物，其中存在于所述組合物中的每一化合物包含相同或不同的選自Sxb-R4q和Sxb-R4z的非對映體。
            
13.權利要求1的組合物，其中所述金屬陽離子選自鋰離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、鈦離子(4+)、N+(R1)，其中R1是含有1-4個碳原子的烷基，和
            
14.一種藥物制劑，包含權利要求1的組合物和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
            
15.權利要求14的藥物制劑，其中所述藥物制劑是片劑。
            
16.權利要求14的藥物制劑，其中所述片劑是包有腸溶衣的。
            
17.一種抑制哺乳動物胃酸分泌的方法，包括給需此治療的哺乳動物施用治療有效量的權利要求14的藥物制劑。
            
18.一種藥物制劑，包含權利要求10-12的組合物和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
            
19.一種組合物，包含(a)至少一個式(Ia)化合物的分子或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體 其中Sx表示手性硫原子，它包括至少一種Sxa和Sxb所示的非對映體，其中Sxa是(-)非對映體，Sxb是(+)非對映體；R是甲氧基；R1和R2各自是氫；R3和R5各自是甲基；R4是甲氧基，其中該甲氧基的甲基取代基選自至少一種R4q和R4z表示的非對映體；其中R4q是(-)非對映體并位于手性平面之上；而R4z是(+)非對映體并位于手性平面之下，和(b)至少一個另外的式(Ia)化合物或式(Ib)化合物的分子或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體 其中Sx表示手性硫原子，它包括至少一種Sxa和Sxb所示的非對映體，其中Sxa是(-)非對映體，Sxb是(+)非對映體；R是甲氧基；R1和R2各自是氫；R3和R5各自是甲基；R4是甲氧基，其中該甲氧基的甲基取代基選自至少一種R4q和R4z表示的非對映體；其中R4q是(-)非對映體并位于手性平面之上；而R4z是(+)非對映體并位于手性平面之下，其中所述化合物相同或不同。
            
20.權利要求1和19的組合物，其中每種組合物包含至少一種環糊精。
            
21.權利要求20的組合物，其中所述至少一種環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精。
            
22.權利要求20的組合物，其中所述至少一種環糊精選自羥丙基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、G2-α-環糊精、G2-β-環糊精、γ-環糊精和甲基-β-環糊精及其組合體。
            
23.權利要求20的組合物，其中所述組合物是羥丙基-β-環糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
24.一種組合物，包含(a)至少一個式(Ia)化合物的分子或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體 其中Sx表示手性硫原子，它包括至少一種Sxa和Sxb所示的非對映體，其中Sxa是(-)非對映體，Sxb是(+)非對映體；R是甲氧基；R1和R2各自是氫；R3和R5各自是甲基；R4是甲氧基，其中該甲氧基的甲基取代基選自至少一種R4q和R4z表示的非對映體；其中R4q是(-)非對映體并位于手性平面之上；而R4z是(+)非對映體并位于手性平面之下，和(b)至少一個另外的式(Ia)化合物或式(Ib)化合物的分子或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體 其中Sx表示手性硫原子，它包括至少一種Sxa和Sxb所示的非對映體，其中Sxa是(-)非對映體，Sxb是(+)非對映體；R是甲氧基；R1和R2各自是氫；R3和R5各自是甲基；R4是甲氧基，其中該甲氧基的甲基取代基選自至少一種R4q和R4z表示的非對映體；其中R4q是(-)非對映體并位于手性平面之上；而R4z是(+)非對映體并位于手性平面之下，其中所述化合物相同或不同，和至少一個原子的金屬陽離子，其中所述金屬陽離子選自鋰離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、鈦離子(4+)、N+(R1)，其中R1是含有1-4個碳原子的烷基，和
            
25.以固態存在的組合物，包含多個配合物，其中每個配合物包含(a)至少一個式(Ia)化合物的分子或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體 其中Sx表示手性硫原子，它包括至少一種Sxa和Sxb所示的非對映體，其中Sxa是(-)非對映體，Sxb是(+)非對映體；R是烷氧基；R1選自氫、烷基、鹵素、烷氧基羰基、烷氧基和鏈烷酰基；R2是氫或烷基；且R3、R4和R5可以相同或不同，各選自氫、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，其中當R4是烷氧基并且R3和R5不是氫時，該烷氧基的烷基取代基選自至少一種R4q和R4z表示的非對映體；其中R4q是(-)非對映體并位于手性平面之上；而R4z是(+)非對映體并位于手性平面之下，和(b)至少一個另外的式(Ia)化合物或式(Ib)化合物的分子或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體 其中Sx表示手性硫原子，它包括至少一種Sxa和Sxb所示的非對映體，其中Sxa是(-)非對映體，Sxb是(+)非對映體；R是烷氧基；R1選自氫、烷基、鹵素、烷氧基羰基、烷氧基和鏈烷酰基；R2是氫或烷基；且R3、R4和R5可以相同或不同，各選自氫、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，其中當R4是烷氧基并且R3和R5不是氫時，該烷氧基的烷基取代基選自至少一種R4q和R4z表示的非對映體；其中R4q是(-)非對映體并位于手性平面之上；而R4z是(+)非對映體并位于手性平面之下，其中所述化合物相同或不同，和對于所述化合物的兩個所述分子的每一個而言，至少一個原子的金屬陽離子。
            
26.權利要求25的組合物，其中所述至少一個另外的分子包括式(Ia)化合物。
            
27.權利要求25的組合物，其中所述至少一個另外的分子包括式(Ib)化合物。
            
28.權利要求27的組合物，其中所述每個配合物包含低于約7％(w/w)的式(Ib)化合物。
            
29.權利要求27的組合物，其中所述每個配合物包含約0％(w/w)-約4％(w/w)的式(Ib)化合物。
            
30.權利要求27的組合物，其中所述每個配合物包含大于7％(w/w)的式(Ib)化合物。
            
31.權利要求30的組合物，其中所述每個配合物包含大于9％(w/w)的式(Ib)化合物。
            
32.權利要求30的組合物，其中所述每個配合物包含大于18％(w/w)的式(Ib)化合物。
            
33.權利要求25的組合物，其中所述金屬陽離子是鎂離子。
            
34.權利要求24的組合物，其中所述陽離子是N+(R1)4或 其中R1是含有1-4個碳原子的烷基。
            
35.一種基本上保持藥物制劑中的組合物中所需活性成分比例的方法，所述組合物包含6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和任選的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者一種或多種它們的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體，所述基本上保持是指相比于所述藥物制劑中所使用的活性藥物成分中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例而言，該方法包括干混所述活性藥物成分的組合物與至少一種可藥用載體、稀釋劑、賦形劑，其中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑以大于約89％(w/w)的濃度存在于所述組合物中。
            
36.一種基本上保持藥物制劑中的組合物中所需活性成分比例的方法，所述組合物包含6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和任選的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者一種或多種它們的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體，所述基本上保持是指相比于所述藥物制劑中所使用的活性藥物成分中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例而言，該方法包括干混所述活性藥物成分的組合物與至少一種可藥用載體、稀釋劑、賦形劑，其中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑以大于約95％(w/w)的濃度存在于所述組合物中。
            
37.一種粒狀混合物，其每劑量單位包含約5mg-約60mg的純凈的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體的活性藥物成分，和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述藥物制劑中的所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑保持是純凈的或者基本上不含5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，所述單位劑量形式的藥物制劑適于以膠囊或片劑的形式口服給藥。
            
38.一種粒狀混合物，其每劑量單位包含約5mg-約60mg的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體的活性藥物成分，其基本上不含5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述藥物制劑中的所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑保持基本上不含所述5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，所述單位劑量形式的藥物制劑適于以膠囊或片劑的形式口服給藥。
            
39.一種粒狀混合物，其每劑量單位包含活性藥物成分的量為約5mg-約60mg的包含6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和任選的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者它們的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體的組合物，和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述藥物制劑中的所述組合物的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑與5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例基本上與所述藥物制劑所使用的活性藥物成分中所述的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑與5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例相同，所述單位劑量形式的藥物制劑適于以膠囊或片劑的形式口服給藥。
            
40.根據權利要求37-39的粒狀混合物，它為適于給藥治療哺乳動物的與胃酸有關的疾病的形式。
            
41.根據權利要求37-39的粒狀混合物，其中在所述每劑量單位中的所述活性成分的量選自約10mg、20mg和40mg。
            
42.根據權利要求39的粒狀混合物，其包含無毒、治療有效量的純凈的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體，和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
            
43.根據權利要求39的粒狀混合物，其包含無毒、治療有效量的基本上不含5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體，和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
            
44.根據權利要求39的粒狀混合物，其包含無毒、治療有效量的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者一種或多種它們的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體的組合物，與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑以低于約83％(w/w)的濃度存在于所述組合物中。
            
45.根據權利要求39的粒狀混合物，其包含無毒、治療有效量的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者一種或多種它們的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體的組合物，與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑以大于約89％(w/w)的濃度存在于所述組合物中。
            
46.根據權利要求37的粒狀混合物，其中所述制粒是濕法制粒或干法制粒。
            
47.一種單位劑量形式的粒狀藥物制劑，其每劑量單位包括約5mg-約60mg的純凈的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體的活性藥物成分，和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述藥物制劑中的所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑保持是純凈的或者基本上不含5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，所述單位劑量形式的藥物制劑適于以膠囊或片劑的形式口服給藥。
            
48.一種單位劑量形式的粒狀藥物制劑，其每劑量單位包括約5mg-約60mg的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體的活性藥物成分，其基本上不含5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述藥物制劑中的所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑保持基本上不含所述5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，所述單位劑量形式的藥物制劑適于以膠囊或片劑的形式口服給藥。
            
49.一種單位劑量形式的粒狀藥物制劑，其每劑量單位包括活性藥物成分的量為約5mg-約60mg的包含6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和任選的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者它們的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體的組合物，和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述藥物制劑中的所述組合物的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑與5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例基本上與所述藥物制劑所使用的活性藥物成分中所述的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑與5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例相同，所述單位劑量形式的藥物制劑適于以膠囊或片劑的形式口服給藥。
            
50.根據權利要求47-49的藥物制劑，其中所述膠囊或片劑是包有腸溶衣的。
            
51.根據權利要求50的藥物制劑，它為適于給藥治療哺乳動物的與胃酸有關的疾病的形式。
            
52.根據權利要求51的藥物制劑，其中在所述單位劑量形式中的所述活性成分的量選自約10mg、20mg和40mg。
            
53.根據權利要求49的粒狀藥物制劑，其包含無毒、治療有效量的純凈的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體，和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
            
54.根據權利要求49的粒狀藥物制劑，其包含無毒、治療有效量的基本上不含5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體，和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
            
55.根據權利要求49的粒狀藥物制劑，其包含無毒、治療有效量的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者一種或多種它們的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體的組合物，與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑以低于約83％(w/w)的濃度存在于所述組合物中。
            
56.根據權利要求49的粒狀混合物，其包含無毒、治療有效量的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者一種或多種它們的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體的組合物，與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑以大于約89％(w/w)的濃度存在于所述組合物中。
            
57.一種基本上保持藥物制劑中的組合物中所需活性成分比例的方法，所述組合物包含6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和任選的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者一種或多種它們的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體，所述基本上保持是指相比于所述藥物制劑中所使用的活性藥物成分中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例而言，該方法包括機械處理所述活性藥物成分的組合物與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
            
58.一種基本上保持藥物制劑中的組合物中所需活性成分比例的方法，所述組合物包含6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和任選的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者一種或多種它們的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體，所述基本上保持是指相比于所述藥物制劑中所使用的活性藥物成分中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例而言，該方法包括將所述活性藥物成分的組合物與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑制粒。
            
59.權利要求57-58的方法，其中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑以純凈形式存在。
            
60.權利要求57-58的方法，其中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑基本上不含5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
            
61.權利要求57-58的方法，其中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑以低于約83％(w/w)的濃度存在于所述組合物中。
            
62.權利要求57-58的方法，其中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑以大于約89％(w/w)的濃度存在于所述組合物中。
            
63.權利要求57的方法，其中所述機械處理是研磨。
            
64.權利要求57的方法，其中所述機械處理是過篩。
            
65.權利要求58的方法，其中所述制粒是濕法制粒。
            
66.權利要求58的方法，其中所述制粒是干法制粒。
            
67.權利要求58的方法，其中所述制粒基本上是干法制粒。
            
68.一種單位劑量形式的干混藥物制劑，其每劑量單位包括活性藥物成分的量為約5mg-約60mg的包含6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者它們的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體的組合物，和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述藥物制劑中的所述組合物的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑與5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例基本上與所述藥物制劑中所使用的活性藥物成分中所述的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑與5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例相同，所述單位劑量形式的藥物制劑適于以膠囊或片劑的形式口服給藥，并且所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑以大于或等于83％(w/w)且小于或等于89％(w/w)的濃度存在于所述組合物中。
            
69.根據權利要求68的藥物制劑，其中所述膠囊或片劑是包有腸溶衣的。
            
70.根據權利要求68的藥物制劑，它為適于給藥治療哺乳動物的與胃酸有關的疾病的形式。
            
71.根據權利要求69的藥物制劑，其中在所述單位劑量形式中的所述活性成分的量選自約10mg、20mg和40mg。
            
72.一種基本上保持藥物制劑中的組合物中所需活性成分比例的方法，所述組合物包含6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和任選的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者一種或多種它們的可藥用鹽、溶劑化物、水合物或它們的組合體，所述基本上保持是指相比于所述藥物制劑中所使用的活性藥物成分中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例而言，該方法包括干混所述活性藥物成分的組合物與至少一種可藥用載體、稀釋劑、賦形劑，其中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑以大于或等于約83％(w/w)且小于或等于約89％(w/w)的濃度存在于所述組合物中。
            
73.一種單位劑量形式的藥物制劑，其每劑量單位包括約5mg-約60mg的純凈的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體的活性成分，其中所述單位劑量形式的藥物制劑適于以膠囊或片劑的形式口服給藥。
            
74.一種單位劑量形式的藥物制劑，其每劑量單位包括約5mg-約60mg的基本上不含5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者一種或多種其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體的活性成分，其中所述單位劑量形式的藥物制劑適于以膠囊或片劑的形式口服給藥。
            
75.一種單位劑量形式的藥物制劑，其每劑量單位包括活性成分的量為約5mg-約60mg的包含6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者它們的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體的組合物，其中6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑以約96％-約100％(w/w)的量存在于所述組合物中，其中所述單位劑量形式的藥物制劑適于以膠囊或片劑的形式口服給藥。
            
76.一種單位劑量形式的藥物制劑，其每劑量單位包括活性成分的量為約5mg-約60mg的包含6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或者它們的一種或多種可藥用鹽、溶劑化物、水合物或其組合體的組合物，其中6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑以約0％-約89％(w/w)的量存在于所述組合物中，其中所述單位劑量形式的藥物制劑適于以膠囊或片劑的形式口服給藥。
            
77.根據權利要求73-76的藥物制劑，其中所述膠囊或片劑是包有腸溶衣的。
            
78.根據權利要求77的藥物制劑，它為適于給藥治療哺乳動物的與胃酸有關的疾病的形式。
            
79.根據權利要求77的藥物制劑，其中在所述單位劑量形式中的所述活性成分的量選自約10mg、20mg和40mg。
            
80.根據權利要求77的藥物制劑，其還包含金屬陽離子，其中所述金屬陽離子是鎂。
            
全文摘要
            
本發明公開了式(Ia)化合物，式(Ia)化合物任選與式(Ib)化合物組合，以及它們的組合物和配合物。還公開了制備和使用這些化合物的藥物制劑和方法。
            
文檔編號G01N21/65GK1636564SQ200410094648
            
公開日2005年7月13日 申請日期2000年8月25日 優先權日1999年8月26日
            
發明者R·R·懷特勒, F·D·桑茨利奧, G·W·斯托維爾, D·J·詹金斯, L·懷塔爾, G·A·梅耶, S·A·豐塔納 申請人:艾伊法馬公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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