專利名稱：制備5－氨基水楊酸的方法
技術領域：
本發明涉及通過將磺苯基偶氮苯酚衍生物直接電化學還原而制備對氨基苯酚類，特別是5-氨基水楊酸的新方法。所述方法優選在低溫下進行并優選采用特殊的電極。
對氨基苯酚類在技術上是很重要的化合物，特別是下式的5-氨基水楊酸(5-ASA) 具有許多應用，例如，在電子照相術中，用于制備色料和顏料；尤其是在最近，還作為用于治療多種疾病的藥物中的活性物質。長期以來已知多種不同的制備這些化合物特別是5-ASA的方法。
在技術上特別重要的是通過還原下式的水楊酸的5-偶氮芳族衍生物來制備5-ASA EP-A-0 253 788描述了基本上以下列方法制備5-ASA 由此，水楊酸首先與對氨基苯磺酸的重氮鹽反應，然后5-(對-磺苯基偶氮)水楊酸通過催化氫化而轉化為5-ASA。氫化是在超過50℃的升高的溫度下用氫氣在催化劑上完成的。
在該反應中，必須利用氫氣這一點是最大的缺點。盡管用氫氣進行氫化在工業規模上是可能的，這種方法并不理想，因為存在爆炸的危險，并需要采取廣泛安全措施，其使得該方法更為昂貴。此外，出于經濟方面的原因，在升高的溫度下操作是不可取的。而且，氫化過程中的終產物的雜質含量相對較高并且需要更多費用進行純化。
例如，WO 86/03194描述了用于制備各種對氨基苯酚類及5-ASA的電化學方法。當闡述5-ASA的生產時，該方法基本上根據以下反應方案進行 該方法必須在超過50℃的溫度下進行，并且優選的溫度范圍為70-100℃。
WO 86/03194的方法的缺陷在于被認為對健康有害的苯胺以與對氨基苯酚相同的比例形成。特別是當目標化合物旨在用于醫藥用途時，形成的苯胺必須被分離出去，其程度達到嚴格的法定限值。這難于實現并且花費很高。另外，該方法必須在明顯超過50℃的溫度下進行，出于費用的原因也是不理想的。此外，從該公開出版物的實施例顯而易見，該電化學反應是不完全的，并且該電化學反應之后通過加入連二亞硫酸鈉來完成反應。連二亞硫酸鈉的加入量太高而不能如該公開出版物中所述僅僅作用于使反應脫色。而顯而易見的是該添加的另一個原因是通過用連二亞硫酸鈉進行化學還原而完成未完全進行的電化學還原。
因此，本發明的目的是提供用于制備對氨基苯酚類特別是5-ASA的方法，所述方法沒有現有技術的缺點，并且通過該方法可以有利地價格低廉地制備例如5-ASA。特別是，該反應還將在低溫下進行，因為這會減少副產物的形成。
該目的通過權利要求的主題實現。
本發明基于以下驚人的發現，即以下通式的磺酸酯類 其中R1可以是氫、C1-C6烷基、羥基、磺酰基或氨基，或鹵原子；殘基R2可以是OR5或NHR5，其中R5可以代表氫或C1-C4烷基；而各個R1殘基可以相同或不同；殘基R3和R4獨立地代表氫原子、C1-C4烷基、鹵原子、COOH基團、SO3H基團或NO2基團；或者它們的鹽，特別是它們的堿金屬鹽，可以以特別有利的方式被電化學還原，該過程可以在低于50℃的溫度下進行。與在WO 86/03194方法中獲得的苯胺產物相比，作為副產物獲得的磺胺產物未被列為有毒，并且其中某些甚至作為抗菌劑在治療中應用。因此，在根據本發明的方法中，取決于期望的應用，不需要將副產物分離至當形成苯胺時所需的如此高程度。但是，通常可以說所形成的產物不含苯胺。
根據本發明，在制備式I的化合物的電化學方法中 優選使用式II的化合物，其中至少3個殘基R1代表氫原子。最優選所有4個殘基R1均代表氫原子。還優選式II的化合物，其中SO2R2基團相對于偶氮基團處于對位。還特別優選殘基R2代表OH基團。由此，特別優選的化合物中，所有的殘基R1均代表氫原子，并且殘基-SO2R2為-SO3H基團相對于偶氮基團處于對位。
還特別優選的化合物中，殘基R3代表氫原子。還優選的化合物中，殘基R4代表COOH基團，其依次優選相對于OH基團處于鄰位。還優選這些化合物的鹽。
由此，作為最優選的式II的化合物，在本發明的方法中采用下式的化合物或其鹽。 式II的起始化合物可以通過本身已知的方法制備，原則上如在EP-A-0 253 788中所述。對于制備上述特別優選的式II的化合物，起始化合物為對氨基苯磺酸，而對于制備其它式II的化合物，采用對氨基苯磺酸的相應衍生物或相應的對氨基苯酚類。
式II化合物的電化學反應可以以本身已知的方式進行。優選該電化學反應如EP-A-618 312所述在裝置中進行并使用電極，該文獻在此引作參考。還特別優選該電化學反應如EP-A-778 360所述在裝置中進行并使用電極，該文獻在此引作參考。除非明確指出，在本說明書中，優選如EP-A-618 312和EP-A-778 360中所述的裝置和操作條件將式II化合物電化學還原成式I化合物。
式II化合物的電化學還原優選在溶液中，特別是在水溶液中進行。優選該溶液的pH值應該大于8，更優選大于9。在如此強堿性溶液中，式II化合物將以離子化形式存在，從而當然也可以直接使用相應的鹽，特別是堿金屬鹽，而不是游離酸。用于進行電化學還原的溶液的pH值優選通過加入堿金屬氫氧化物來調節。可選擇地，也可以使用給出堿性反應的其它化合物。
特別優選通過使用三維陰極，特別是三維碳陰極，來進行本發明的電化學還原，所述電極具有一個金屬收集器。這種陰極在EP-A-618312和EP-A-778 360中有述，并且也可購得。三維電極是一種多孔電極，其結構例如類似于玻璃棉或金屬網，因此具有大的活性表面積。
通過使用這種陰極，由于表面積大，真實的電流密度可以保持在低水平，并且對于該電化學反應達到高的電流效率。盡管化學還原劑如連二亞硫酸鈉仍優選在反應末加入用于脫色，其量與從WO 86/03194所知的方法相比可以顯著減少，因為不再需要通過用連二亞硫酸鈉進行化學還原而完成反應。
使用本發明優選的三維陰極，還可以在整個電解期間維持恒定的電流密度。
在本發明的電化學方法中，可以使用常規的場分隔膜(fieldseparator membrane)。更優選地，所述分隔膜是陰離子交換劑，其優選被全氟化。這種場分隔膜可購得。可再次參考EP-A-618 312和EP-A-778 360中公開的場分隔膜。
可以使用的陽極沒有特別限制，但應該使用甚至在高pH值也能發揮滿意作用的陽極。鎳陽極可以作為這些陽極的例子。可再次參考EP-A-618 312和EP-A-778 360中公開的陽極。
根據本發明，電流密度優選在500至2500A/m2之間，并優選在整個反應期間是恒定的。至于其余的，可再次參考EP-A-618 312和EP-A-778 360中公開的電流密度。
本發明方法的一個本質優點是電化學還原可以在低溫下進行。WO86/03194的方法必需要求超過50℃的溫度，在實踐中甚至必需高于70℃，而本發明的方法優選在低于50℃的溫度下進行，更優選在40℃或以下的溫度，特別是30℃或以下。
反應時間取決于電化學過程的各參數。本領域的技術人員用常規方法可以容易地確定反應結束，所述方法如HPLC。電化學還原完成后，可以用現有技術中已知的常規化學方法分離所得到的式I化合物。
以下實施例舉例說明本發明。
實施例1通過電化學還原5-(對-磺苯基偶氮)-水楊酸制備5-ASA 將230kg 5-(對磺苯基偶氮)-水楊酸(其可以按照“GrundlegendeOperationen der Farbenchemie，8，第5版，Vienna 1983，150-151頁”制備)和85kg氫氧化鈉溶于1500l水中。將該溶液充入與電化學反應器(“REIM 330 of I.D.Electroquimica S.L.，Alicante，Spain)接觸的容器中。該溶液可以以恒定速率通過電化學反應器并代表陰極液。
該反應器基本上由市售的具有高特定表面積并含有鉛收集器的三維碳陰極組成。不考慮該具體實施例的其它參數，帶金屬收集器的碳陰極是本發明最優選的陰極。作為金屬，可以使用鉛，如本實施例，但也可以使用銅、鋼或不銹鋼。作為陽極，使用可以在pH值為12時采用的陽極，例如可從PERMELEC購得的名為DSA-O2的陽極。該電化學反應器還含有場分隔膜，其工作區域為4m2。該場分隔膜是陽離子的并具有選擇性。購自Dupont其名為NFION 450的場分隔膜可以作為一個示例。
作為陽極液，使用900l氫氧化鈉溶液，其pH值在10到11之間。將該氫氧化鈉溶液引入與電化學反應器相連的容器中。
在整個過程中通過有控制地添加50％氫氧化鈉溶液使陽極液的pH值保持恒定在10-11之間。
在整個過程中，確保25℃-40℃的溫度。使陰極液和陽極液以5000升/小時的速率通過電化學反應器。激活電源，平均電流密度為1500A/m2。該過程進行14小時。循環了4.4F/mol起始化合物的總電荷，其相當于110％的理論化學計量電荷。
轉化14小時后，溶液的顏色明顯改變了，其指示轉化完成。切斷電源，并將溶液轉移至常規反應器中，加入32％鹽酸水溶液至pH值為3-5；5-ASA沉淀并將其濾出。干燥后，獲得90kg純度大于96％(根據HPLC)的5-ASA。該5-ASA不含苯胺。
陽極液可用于另一輪轉化。
權利要求
1.制備式I的對氨基苯酚類的方法， 其中殘基R3和R4獨立地代表氫原子、C1-C4烷基、鹵原子、COOH基團、SO3H基團或NO2基團；該方法通過電化學反應進行，其特征在于式II的化合物或其鹽用作所述電化學反應的起始化合物 其中R1可以是氫、C1-C6烷基、羥基、磺酰基或氨基，或鹵原子；殘基R2可以是OR5或NHR5，其中R5可以代表氫或C1-C4烷基；而各個R1殘基可以相同或不同；并且殘基R3和R4如上所定義。
2.權利要求1的方法，其特征在于該方法在低于50℃的溫度下進行。
3.前述權利要求之一的方法，其特征在于該方法在7或以上，優選9或以上的pH值下進行。
4.前述權利要求之一的方法，其特征在于式II化合物中所有的殘基R1均代表氫原子。
5.前述權利要求之一的方法，其特征在于式II化合物中的殘基-SO2R2代表相對于偶氮基團處于對位的-SO3H基團。
6.前述權利要求之一的方法，其特征在于式II化合物中和式I化合物中的殘基R3代表相對于羥基處于鄰位的COOH基團。
7.權利要求6的方法，其特征在于式I的化合物是5-氨基水楊酸 而式II的化合物是以下化合物 或其鹽。
8.前述權利要求之一的方法，其特征在于該方法在40℃或以下，優選30℃或以下的溫度下進行。
9.前述權利要求之一的方法，其特征在于在所述電化學方法中使用三維陰極。
10.權利要求9的方法，其特征在于所述三維陰極是碳陰極，其包含金屬收集器，優選包含鉛收集器。
全文摘要
本發明涉及用于電化學制備對氨基苯酚類，特別是5－氨基水楊酸的新方法。該方法可以在低于50℃的低溫下進行。
文檔編號C25B3/04GK1436165SQ01811119
公開日2003年8月13日 申請日期2001年6月12日 優先權日2000年6月15日
發明者G·桑切斯－卡努 申請人:諾沃恩Ip控股公司