新納米材料造影劑及其應用的制作方法
【專利摘要】由于目前常用含有釓(Gd3+)元素的核磁共振造影劑在一定條件下會有金屬釓的泄漏，對人體有毒性，尤其是腎功能不全的病人，其毒性可能是致命的，開發穩定無毒的新一代造影劑是全球各大制藥企業所迫切要解決的難題。本發明是利用納米技術的最新進展，合成一種含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍納米材料造影劑，包括其合成方法，材料特性，造影效果等；相比于目前常用的含釓(Gd3+)元素造影劑，該發明具有無毒，高效，低成本等一系列優勢，具有廣闊的應用前景。
【專利說明】新納米材料造影劑及其應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種新型的納米化合物以及在造影方面的應用，具體地講，本發明涉及一種含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料，其適于人類的器官組織造影以及藥物運載方面的應用。
【背景技術】
[0002]近二十年來，隨著高、精、尖診斷設備的不斷問世，醫用診斷造影技術不斷提高，推動了造影劑市場的發展。2000年全球暢銷的前400種藥物中10種造影劑銷售額僅為16.11億美元，目前已達到30多億美元，其中主要代表性造影劑品種如碘海醇、釓雙胺等。由于核磁共振成像不使用對人體有害的放射源，如X-射線和輻射，該成像技術正在趕超CT和PET，而成為最為常規的醫用診斷技術，這使細胞外液型順磁性造影劑釓雙胺成為增速很快的一個品種，年增長率高達20-30%。相對于納米氧化鐵類負對照試劑，釓雙胺及其同類胺羧絡合物，為正對照試劑(使影像變亮的對照試劑)，在目前醫用的中低磁場核磁共振儀(1.5T以下)上具有對比度好的明顯優點。但其特有的毒副作用已引起國外生產企業以及美國食品藥品監督管理局(FDA)的關注。如:FDA于2007年5月在其網站上發出通告，要求生產企業對所有含釓核磁共振成像(MRI)對照試劑加入一個新的黑框警告。提醒說有腎功能不全的患者在使用含禮造影劑時會有發生腎源性系統纖維化(Nephrogenic SystemicFibrosis, NSF)的風險。具不完全統計，截止2008年底，在世界范圍內已有260名患者在接受該類試劑注射后造成死亡，數百名患者落下終生殘疾。為此，該類試劑能否繼續生產和使用前景不明。可見，市場急需安全可靠，影像清晰的新一代造影劑產品的問世。再者，目前這類對照試劑在高磁場核磁共振儀(3.0T以上)上使用時靈敏度不夠理想，必須在加大溶度的情況下才能產生一定的對比度。為此，這將會進一步加大其毒副作用。最后，釓的胺羧絡合物在胃酸條件下產生分解，釋放出金屬釓。所以，目前所有的這類試劑不能口服，只能注射。
[0003]該發明利用納米技術的最新進展，開發成功與現有造影劑完全不同的新一代納米材料正對照試劑，不僅成像效果遠遠好于氧化鐵類負對照試劑，靈敏度也大大高于釓雙胺類對照試劑。而且通過了安全性測試，沒有顯示任何毒副作用，是極具發展潛力的新一代對照試劑。
[0004]隨著中國經濟的快速發展，國內大中型醫院的造影裝備技術不斷加強，造影和對照劑從品種研發到市場份額均有了快速增長，同時帶動了這一類藥物的更新換代。造影和對照劑在我國統計分類藥物中平均增幅已超過了 30%，直接拉動了造影和對照劑銷售金額的上升。例如釓噴酸葡胺注射液在國內對照試劑市場份額居第三位，是廣泛用于磁共振成像對比增強的順磁性對照試劑。該品為腦、脊髓及中樞神精系統的病變定位、定性診斷提供了比平掃更多具有診斷價值的信息，同時也用于腹、胸、盆腔、四肢等人體組織的磁共振成像及腎功能的全面性評估，以及藥物運載等多種形式的實際應用價值。
【發明內容】
[0005]本發明的目的是提供一種既具有良好的造影效果，同時對機體機能損害低的新一代造影和對照劑。
[0006]本發明上述的發明目的可通過式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的形式予以實現:
[0007]AxBy [Fe11 (CN) 6] ζ.ηΗ20
[0008]或者
[0009]AxBy [Fe111 (CN) 6] ζ.ηΗ20
[0010](I)
[0011]式中，其中A的組成可以是=Li+, Na+，K+，Rb+，Cs+，NH:，Ti+，或者組合物；X, Y，Z為自然數O至10 ;11為I至24
[0012]其中B的組成可以是:Ga2+，Ga3+，或者:Fe2+，Fe3+
[0013]上述式(I)所示的化合物可通過如下的制備方法制得:
[0014]在酸性條件下，含有釓(Gd3+)元素的鹽與含鐵或者含鎵的鹽，以及水溶性的氰化鐵[Fein(CN)6]3_反應，或者
[0015]含有釓(Gd3+)元素 的鹽與含鐵或者含鎵的鹽，以及水溶性的亞氰化鐵[Fe11 (CN)6]4_反應，形成含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料
[0016]與現有技術的造影和對照劑相比，本發明的造影和對照劑具有副作用小，效果顯著，生產工藝簡單，具有多種廣泛用途的特點。
[0017]以下結合實施例，來進一步說明本發明，但本發明并不局限于這些實施例，任何依照本發明的基本精神的改進或替代，仍屬于本發明權利要求書中所要求保護的范圍。
【具體實施方式】
[0018]下列實施例1-3為制備本發明化合物的實施例:
[0019]實施例1納米材料A的制備
[0020]Ga3++Gd3.+ [Fe11 (CN) 6] 羧酸=納米材料 A
[0021]在檸檬酸條件下，合成含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料:將20毫升濃度為1.0毫摩耳的三氯化鎵與三氯化釓(摩耳比例為9:1)以及0.5毫摩耳的檸檬酸的混合物慢慢加入相同摩耳的亞鐵氰化鉀1(4[?6化的6]以及0.5毫摩耳的檸檬酸的混合物中，該溶液在室溫下劇烈攪拌3分鐘，離心分離，以水與丙酮的混合液(30: 70V/V)沖洗3次后，得到所需的納米材料。X光衍射得到立方體的微結構(Fm3m類)，電鏡分析其為非常有序的立方片結構，孔徑分布非常集中，平均納米孔徑約為14納米，動態光散射儀分析其鈴動力直徑約為20納米。
[0022]實施例2納米材料B的制備
[0023]Ga3++Gd3.+ [Fe111 (CN) 6] 3I 羧酸=納米材料 C
[0024]在檸檬酸條件下，合成含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料:將20毫升濃度為1.0毫摩耳的三氯化鎵與三氯化釓(摩耳比例為6: 4)以及0.5毫摩耳的檸檬酸的混合物與相同摩耳的鐵氰化鉀KJFe(CN)6]以及0.5毫摩耳的檸檬酸的混合物在黑暗中慢慢混合,再暴露在陽光下30分鐘，納米材料逐步形成，溶液在5到10分鐘時間內由淺綠變成深藍色，離心分離，以水與丙酮的混合液(30: 70V/V)沖洗3次后，得到所需的納米材料。其微結構與A極其相似。
[0025]實施例3納米材料C的制備
[0026]Fe2++GcT+ [Fe111 (CN) 6] 羧酸=納米材料 B
[0027]在檸檬酸條件下，合成含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料:將20毫升濃度為1.0毫摩耳的二氯化鐵與三氯化釓(摩耳比例為5: 5)以及0.5毫摩耳的檸檬酸的混合物慢慢加入相同摩耳的鐵氰化鉀KJFe(CN)6]以及0.5毫摩耳的檸檬酸的混合物中，該溶液在室溫下劇烈攪拌3分鐘，離心分離，以水與丙酮的混合液(30: 70V/V)沖洗3次后，得到所需的納米材料。其微結構與A極其相似。
[0028]本發明的含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料具有多種多樣廣泛的用途，例如光譜學中的分子與細胞示蹤探針，核磁共振的造影劑等。
[0029]下列實施例為本發明化合物應用的實施例:
[0030]極其微量(200微升10毫摩耳濃度含10%釓(Gd3+)元素)的上述納米材料以尾靜脈注射給藥方式注射給小鼠，在高磁場核磁共振儀(7.0T)上進行注射前與注射后的圖像對比，在約20分鐘內得到清晰的造影效果圖，在約120分鐘時代謝完成；因此該造影劑可以作為分析生物體內組織結構的有效造影劑；而目前普通造影劑在高磁場核磁共振儀(比如7.0T)上效果很差，幾乎無法使用，體內代謝也很短，有效使用時間很少。
[0031]本發明的含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料不局限于上述用途，該類材料及合成方式還可以用于醫療影像，藥`物運載，疾病診斷以及生物醫療研究。
【權利要求】
1.一種納米材料:其組成為普魯士藍與釓元素。
2.如權利要求1所述納米材料的普魯士藍的組成形式為:AXBY[Fe11(CN) 6]ζ.ηΗ20，或者為:AxBY[Fein(CN)6]z.ηΗ20 其中A的組成可以是:Li+，Na+，K+，Rb+，Cs+，NH4+, Ti+，或者組合物；X，Y，Z為自然數O至10 ;n 為 I 至 24 其中B的組成可以是=Ga2+, Ga3+，或者=Fe2+, Fe3+。
3.如權利要求2所述納米材料的普魯士藍的B(可以是Ga2+，Ga3+，或者:Fe2+，Fe3+)可以以1%至100%的比例被釓(Gd3+)元素代替，該種納米材料的大小可以是大約2至300納米。
4.如權利要求3所述納米材料的釓(Gd3+)元素的含量可以是10%至50%的比例被釓(Gd3+)元素代替，該種納米材料的大小可以是大約10至100納米。
5.如權利要求4所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍納米材料的大小可以是大約10至50納米。
6.如權利要求1所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍納米材料在1.5馳宇率的ι值為6.5 至 175。
7.如權利要求5所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍納米材料在1.5馳宇率的T1值為12 至 25。
8.如權利要求1所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料在pH值為2至7.5的水溶液中，由電感耦合等離子體質譜監測的釓(Gd3+)元素溶解度小于百萬分之二百。
9.如權利要求4所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料在pH值為2至7.5的水溶液中，由電感耦合等離子體質譜監測的釓(Gd3+)元素溶解度小于百萬分之二百。
10.如權利要求7所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料在pH值為2至7.5的水溶液中，由電感耦合等離子體質譜監測的釓(Gd3+)元素溶解度小于百萬分之十五。
11.如權利要求1所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料可以用于造影儀器中。
12.如權利要求4所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料可以用作核磁共震造影儀的造影劑。
13.如權利要求7所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料可以用作核磁共震造影儀的造影劑。
14.如權利要求1所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料可以用作光譜造影劑或微光譜造影劑。
15.合成造影劑的方式:在酸性條件下，含有釓(Gd3+)元素的鹽與含鐵或者含鎵的鹽，以及水溶性的氰化鐵[Fem(CN)6]3_反應，或者 含有釓(Gd3+)元素的鹽與含鐵或者含鎵的鹽，以及水溶性的亞氰化鐵[Fe11 (CN)6]4-反應，形成含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍的納米材料。
16.如權利要求15所述的酸可以是羧酸，包括單一羧酸，多聚羧酸，各種羥基羧酸，或者其組合， 其鐵鹽可以是二價，三價 其鎵鹽可以是二價，三價 其釓(Gd3+)元素的鹽可以是水溶性的。
17.如權利要求16所述的羧酸，包括乙酸，乙二酸，檸檬酸，酒石酸，己二酸，葡糖酸，或者其組合， 其鐵鹽可以是二價，三價，其含量可以是10_3至IO3摩耳 其鎵鹽可以是二價，三價，其含量可以是10_3至IO3摩耳 其釓(Gd3+)元素的鹽可以是水溶性的，其含量可以是10_3至IO3摩耳。
18.如權利要求15所述的該種納米材料的大小可以是大約2至300納米，釓(Gd3+)元素的鹽的含量可以是I %至100%。
19.如權利要求16所述的該種納米材料的大小可以是大約10至150納米,禮(Gd3+)元素的鹽的含量可以是5%至90%。
20.如權利要求17所述的該種納米材料的大小可以是大約10至50納米，釓(Gd3+)元素的鹽的含量可以是10%至50%。
21.如權利要求15所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍納米材料在1.5馳宇率的T1值為 6.5 至 175。
22.如權利要求17所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍納米材料在1.5馳宇率的T1值為 6.5 至 175。
23.如權利要求18所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍納米材料在1.5馳宇率的T1值為 6.5 至 175。
24.如權利要求20所述含有`釓(Gd3+)元素的普魯士藍納米材料在1.5馳宇率的T1值為10至25。
【文檔編號】B82Y40/00GK103449477SQ201210184185
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年5月29日 優先權日:2012年5月29日
【發明者】顧世海 申請人:顧世海