專利名稱：pH敏感性金屬納米粒子及其制造方法
技術領域：
本發明涉及PH敏感性粒子及其制造方法和用途，具體來說，涉及PH敏感性金屬納 米粒子及其制造方法和利用光熱治療的殺滅細胞的治療用途。
背景技術：
如癌細胞的非正常細胞的周邊環境，與顯示出pH7. 2 7. 4的體內環境不同，為 PH6. 0至7. 2的弱酸性。正在研究利用這樣的癌細胞的特性，治療癌癥的方法。成均館大學校產學協力團享有的韓國專利第802080號中如下的方法，即，由具有 PH敏感性的生物分解性聚(β-氨酯)化合物和親水性聚乙烯醇類化合物共聚而形成共聚 物，由此利用自體內持有的雙親性和根據PH不同而變化的離子化特性形成膠束結構，并通 過該膠束結構利用PH變化的目標指向，向癌細胞傳遞藥物，從而殺滅癌細胞。在102002/^20510號中記載了包括酸敏感性的環正酯以及一種以上親水性取代體 的酸敏感性化合物及其鹽。該化合物與治療性分子形成接合體(脂質體、復合物、納米粒子 等)后，向PH為酸性的細胞組織或區域放出治療性分子。金屬納米粒子由于其特有的表面等離子性具有獨特的光學性質。表面等離子性是 指在作為導體的金屬納米粒子表面和空氣、水等電介質之間入射光時，由于與光所具有特 定能量的電磁場的共振，金屬表面的電子集中振動的現象。這樣的光和金屬納米粒子的相 互作用很強，所以與通常的有機顏料相比，在共振波長下的吸光系數大。另外，根據粒子的 大小、形態、所分散的溶劑等的不同，共振波長也不同，正在進行制造具有多種大小、形態、 表面特性的金屬納米粒子，應用于光學傳感器或聚光裝置。最近，作為生物學上的引用，利用金納米粒子的聚光效果的光熱治療的可能性受 到了關注。光熱治療師將光能轉化為熱能而攻擊癌細胞的方法。在金納米粒子的表面聚光 的光會通過多種路徑放出，其中，電子-點陣振動、電子-電子散射等是伴隨熱的放出過程。 此時，局部放出的熱能，由于金納米粒子的突出的聚光效果和大的體表面積，對于殺滅細胞 來說是充分的能力。另外，通常癌細胞與正常細胞相比耐熱性弱，所以通過調整在金納米粒 子中聚光的光量，控制局部的熱量，可以在不損傷正常細胞的情況下選擇性地殺滅癌細胞。在韓國2006年專利申請第1(^604號中公開的粒子，在50 500nm大小的二氧化 硅粒子上形成包含磁體粒子的金涂布層，形成了癌細胞目標指向型配體。癌細胞目標指向 型配體與癌細胞結合，可以診斷癌癥或利用磁體的磁性得到磁共振圖像，而且放射出近紅 外線區域的電磁波脈沖，利用吸收能量的金納米外殼放出的熱，選擇性地殺滅癌細胞。這種 方式存在需要開發能夠識別特定癌細胞的有效的生物配體，并將其與金屬接合的問題。如上所述，正持續研究能夠選擇性地識別多余多種癌細胞的金屬納米粒子。
發明內容
本發明的目的在于提供一種新的PH敏感性粒子。本發明的其他目的在于提供一種pH敏感性金屬納米粒子。
本發明的其他目的在于提供一種PH敏感性納米粒子的制造方法。本發明的其他目的在于提供利用pH敏感性金屬納米粒子殺滅非正常細胞的方法。本發明的其他目的在于提供一種新的pH敏感性化合物。本發明的其他目的在于提供一種新的PH敏感性化合物的合成方法。本發明的其他目的在于提供一種pH敏感性粒子作為傳感器的用途。為了達到上述目的，本發明的pH敏感性納米粒子，其特征在于，在表面形成根據 PH的不同電荷發生變化的化合物。在本發明中，上述金屬納米粒子可以是在如金屬粒子或二氧化硅等的物質上涂布 金屬的粒子。上述金屬可以是單一金屬或合金，也可以附著根據PH的不同電荷發生變化的 化合物，優選為金粒子。在本發明中，上述金屬納米粒子的表面所形成的化合物具有根據pH的不同而化 合物的電荷發生變化的結構，可以以配體形態與在金屬粒子表面露出的金屬原子結合。在本發明中，上述化合物優選是以pH7.0為基準化合物的電荷發生變化的化合 物。在本發明的一實施例中，上述化合物在PH從堿性或中性變化為酸性時從負電荷變為正 電荷。在本發明中，上述化合物可以由下述化學式(I)表示權利要求
1.一種金屬納米粒子，其特征在于，在表面形成有根據PH的不同電荷發生變化的化合物。
2.如權利要求1所述的金屬納米粒子，其特征在于，所述金屬納米粒子是金屬粒子或 金屬涂布粒子。
3.如權利要求1或2所述的金屬納米粒子，其特征在于，所述金屬為金。
4.如權利要求1或2所述的金屬納米粒子，其特征在于，所述化合物在中性和堿性條件 下為負電荷，在酸性環境下變為正電荷。
5.如權利要求4所述的金屬納米粒子，其特征在于，所述化合物由于水解而電荷發生變化。
6.如權利要求1或2所述的金屬納米粒子，其特征在于，所述化合物用下述化學式(I)
7.如權利要求1或2所述的金屬納米粒子，其特征在于，所述金屬納米粒子利用電荷變化凝聚。
8.如權利要求1或2所述的金屬納米粒子，其特征在于，所述金屬納米粒子，根據凝聚 度，吸光波長變長。
9.如權利要求1或2所述的金屬納米粒子，其特征在于，所述化合物作為金屬的配體結合 O
10.一種pH敏感性金屬納米粒子的制造方法，在金屬納米粒子的表面附著根據PH的不 同電荷發生變化的化合物。
11.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述金屬納米粒子是金屬粒子或金屬涂 布粒子。
12.如權利要求10或11所述方法，其特征在于，所述化合物用下述化學式(I)表示，
13.如權利要求12所述的方法，其特征在于，所述化合物被配體取代到金屬粒子中。
14.如權利要求13所述的方法，其特征在于，所述金屬納米粒子的表面用檸檬酸鹽穩定化。
15.一種殺滅非正常細胞的方法，其特征在于，投入pH敏感性金屬納米粒子并使其凝 聚，向凝聚的金屬納米粒子照射光。
16.如權利要求15所述的方法，其特征在于，所述非正常細胞顯示酸性pH。
17.如權利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述非正常細胞為癌細胞。
18.如權利要求15 或16所述的方法，其特征在于，所述金屬納米粒子被導入到細胞內 而凝聚。
19.如權利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述金屬納米粒子是金屬粒子或金 屬涂布粒子。
20.如權利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述化合物在酸性pH下至少一部分 電荷變化。
21.如權利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述化合物由于水解而電荷發生變化。
22.如權利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述化合物在酸性pH下由于配體的 水解而從負電荷轉變為正電荷。
23.如權利要求15或16所述的金屬納米粒子，其特征在于，所述化合物用下述化學式
24.如權利要求15或16所述的金屬納米粒子，其特征在于，所述金屬納米粒子的平均 直徑為20nm以下。
25.如權利要求15或16所述的金屬納米粒子，其特征在于，所述光為紅色光或紅外線。
26.如權利要求25所述的方法，其特征在于，所述光為激光。
27. —種pH敏感性化合物或其鹽，由下述化學式(I)表示
28. —種pH敏感性化合物的制造方法，其特征在于，包括如下步驟
29.一種傳感器，包括權利要求1 9中任一項所述的pH敏感性粒子。
30.一種癌癥診斷方法，其特征在于，投入權利要求1 9中任一項所述的粒子，拍攝暗 場顯微鏡照片，由此診斷癌癥。
31.一種造影劑，包括權利要求1 9中任一項所述的pH敏感性粒子。
32.一種癌癥診斷劑，包括權利要求1 9中任一項所述的pH敏感性粒子。
33.一種癌癥治療劑，包括權利要求1 8中任一項所述的pH敏感性粒子。
34.一種粒子發熱方法，使凝聚的金納米粒子吸收紅外線而使其發熱。
35.如權利要求34所述的粒子發熱方法，其特征在于，所述金納米粒子具有20納米以 下的平均直徑。
36.一種平均直徑為0. 5 2微米的金屬納米粒子束，由平均直徑為20納米以下的金 屬納米粒子組成。
37.如權利要求36所述的金屬納米粒子束，所述束吸收紫外線。
38.一種金屬納米粒子，其特征在于，具有1 50納米的平均直徑，含有pH敏感性化合 物，在酸性PH下凝聚。
39.如權利要求38所述的金屬納米粒子，其特征在于，所述pH敏感性化合物是pH敏感 性高分子和/或低分子化合物。
40.如權利要求38或39所述的金屬納米粒子，其特征在于，所述化合物通過涂布、取代 或混合的方式導入到金屬粒子。
41.一種化合物，用下述化學式(III)表示，
全文摘要
本發明涉及pH敏感性粒子及其制造方法和用途，具體來說，涉及pH敏感性金屬納米粒子及其制造方法，以及利用光熱治療的殺滅細胞的治療用途。本發明的pH敏感性金屬納米粒子，在金屬納米粒子上形成了根據pH的不同電荷發生變化的pH敏感性配體化合物，因此可以在如癌細胞的具有非正常pH環境的細胞中凝聚。本發明的pH敏感性金屬納米粒子在凝聚后可以通過光熱過程誘導殺滅細胞，所以可以進行如癌細胞治療的利用殺滅細胞的治療。
文檔編號B82B3/00GK102083741SQ200980125951
公開日2011年6月1日 申請日期2009年7月3日 優先權日2008年7月3日
發明者元那淵, 南周澤, 鄭孝均, 鄭祥和, 金圣智 申請人:浦項工科大學校產學協力團