專利名稱：微顆粒的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有更好的保存穩定性的微顆粒以及該微顆粒的制造方法。更具體的說，本發明涉及含有改善了保存期的控釋微顆粒的藥物組合物，該微顆粒含有用聚合物基質包囊的活性成分，并涉及形成該微顆粒的方法。
化合物可以通過多種已知方法以微顆粒(例如，顆粒的平均大小在毫微米到毫米范圍內，具體的說是1到500μm，特別是25到180μm)的形式包囊。用可與生物相容的、生物可降解的囊壁形成材料(例如聚合物)包囊生物活性或藥物活性成分從而提供緩釋或延遲釋放的藥物或其它活性成分是非常有利的。在這些方法中，使用已知的混合技術在含有囊壁形成材料的溶劑中將被包囊的材料(藥物或其它活性成分)充分溶解、分散或乳化。然后從微顆粒中回收溶劑，從而得到微顆粒產品。
在已知的微囊化過程中經常使用的溶劑是鹵代烴，特別是氯仿或二氯甲烷，它可以作為活性成分及包囊用聚合物的共同溶劑。但是，由于鹵代烴的毒性以及可能的致癌活性，在最后產品中殘留的少量但可檢出的鹵代烴是很不利的。
在WO-95/13799中公開了一種含有可生物降解、生物相容的聚合物粘合劑和生物活性成分的可生物降解、生物相容的微顆粒的制造過程，其中使用不含有鹵代烴的至少兩種基本上無毒的溶劑的混合物溶解活性成分及聚合物。將這種混合溶劑分散于水溶液中形成乳劑，然后加到優選包含混合溶劑中的至少一種溶劑的水性萃取介質，這樣每種溶劑的萃取率是可控制的，從而形成包含生物活性成分的可以生物降解、生物相容的微顆粒。
在WO95/13814中也公開了使用苯甲醇及乙酸乙酯溶媒系統制造包封了利哌酮的微顆粒。
但是發現這種微顆粒產品在儲存時降解。因此需要一種能降低降解率的方法，從而延長產品的保存期以及提高其商品化的可能性。
目前我們驚奇的發現通過減少殘留的制造用溶劑可以降低產品的降解率。我們認為所發生的降解過程至少部分是由聚合物基料水解造成的，并且水解速率直接受殘留的制造用溶劑量(例如苯甲醇)的影響。通過減少微顆粒中殘留溶劑的量可降低降解速率，從而延長保存期。
因而，本發明的目的之一是提供一種可生物降解、生物相容的微顆粒的制造方法，該方法包括將含有可生物降解、生物相容聚合物基質(該聚合物基質包含活性劑(藥物的或診斷的)以及有機溶媒)的微顆粒和水性溶劑體系混合，使得所述有機溶劑在所述微顆粒中的含量減少到該微顆粒重量的2％或以下，所述溶劑系統至少滿足(a)、(b)一個條件，(a)在與該微顆粒接觸的至少一部分時間內處于高的溫度(例如從25到40℃)，和(b)含有水和溶解所述的有機溶劑的與與水可混溶的溶劑；并從水性溶劑系統中回收該微顆粒。
在本發明的制備過程中，最初在顆粒中有機溶劑的含量一般高于3.5％，更普遍的是高于顆粒總重量的4.0％。有利的是，本發明的方法會將該含量減少到2％以下的，優選1.5％以下，低于1％最好。該有機溶劑優選包含至少有5個碳的疏水基團，例如芳基(如萘基或更優選苯基)。
在微顆粒中存在的有機溶劑是在顆粒形成過程產生的，該顆粒由形成基料的聚合物材料的有機溶劑或混合溶劑或含有有機溶劑的混合物的溶液產生的。該有機溶劑優選非鹵代溶劑，最好是至少部分與水混溶的溶劑，象醇(例如苯甲醇)、直鏈的或環狀的醚，酮或酯(例如乙酸乙酯)。該有機溶劑是一種混合溶劑時，在該混合溶劑中的任何其它溶劑優選非鹵代溶劑，最好是至少部分與水混溶的溶劑，象醇(例如C1-4鏈烷醇如乙醇)、直鏈或環狀的醚、酮或酯。
在水性溶劑系統(即洗滌液)中所使用的與水混溶的溶劑同樣優選非鹵代溶劑，最好是至少部分與水混溶的溶劑，象醇(例如C1-4鏈烷醇如乙醇)、直鏈或環狀的醚，酮或酯。
與水性溶劑系統的接觸可在一個或多個階段起作用，例如單次接觸或多次洗滌，可以有不同構成的水性溶劑系統。優選地，接觸時間總共為10分鐘到數小時，例如1到48小時。
當然，形成基料的聚合物材料在使用的水性溶劑系統中有非常有限的溶解度，使得在接觸過程中顆粒不會完全溶于該溶劑系統。
特別優選地，本發明的方法中使用的顆粒是通過產生一個雙相液體系統而制得的，其中第一種不連續的液相存在于第二種連續的液相中。第一液相含有溶解在第一溶劑系統中的形成基料的聚合物，在該溶劑系統中溶解或分散有活性成分。第一溶劑系統包含有機溶劑，可以而且最好是同時含有一種或多種共溶劑，該多種溶劑最好是醇、醚、酯或酮而且最好不含有任何鹵代的溶劑。優選第一溶劑系統中的一種溶劑具有親水基，例如苯基等芳基；最好是苯甲醇。優選在第一溶劑系統中存在有較高水溶性的第二種溶劑，如乙酸乙酯。第二種液相優選含有一種或多種溶劑，如水，優選的是在其中溶解的聚合物少于在第一種溶劑系統中溶解的，但第一種溶劑系統的溶劑至少可以部分溶解于其中，從而可以通過溶劑從第一液相向第二液相中擴散而形成顆粒。第二液相中優選包含親水膠或表面活性劑。
本發明的方法可以使用預先形成的顆粒而實施，或更優選地，本發明的方法還可以包含顆粒的制造，該顆粒方便地使用含有上述作為溶劑或共溶劑的有機溶劑和形成基料的聚合物及活性成分的液相來生產。然后，例如可以通過噴霧干燥形成顆粒，更優選的是，使用第二種液相(例如水相)形成乳劑而制得，如上所述該乳劑具有第一種不連續的液相和第二種連續的液相。
本發明的目的還在于提供一種含有微顆粒的顆粒物質，該微顆粒由包含活性成分和有機溶劑的可生物降解生物相容的聚合物基料構成，該有機溶劑以所述微顆粒總重量的2％或以下存在于所述微顆粒中。
另一方面，本發明還提供一種含有微顆粒的顆粒物質，該微顆粒由含有活性成分的可生物降解生物相容的聚合物基料構成，該微顆粒按本發明所述的方法來制備。
再一方面，本發明還提供一種含有本發明微顆粒及至少一種可藥用的載體或賦形劑的藥物組合物。
從另一方面來看，本發明還提供本發明的方法制備的顆粒在制備診斷和治療方法中使用的藥物中的應用。
從另一方面來看，本發明還在于提供一種治療人體或非人動物體(例如哺乳動物)的方法，該方法包括給予所述人體或非人動物體本發明的組合物。
本發明還提供一種改進的制備微顆粒形式的藥物組合物的方法，該微顆粒被設計成能在長的時間內控制釋放有效量的藥物，這樣該組合物的保存期增長。按本發明的方法制備的微顆粒使得具有實際意義的保存期可延長到約兩年或更長。本發明還涉及一種新的組合物本身，它包含至少一種活性成分、至少一種可生物降解生物相容的包囊用粘合劑以及重量低于2％的殘留溶劑，該殘留溶劑是由制造微顆粒過程中使用的溶劑所產生的。
在優選實施方案中，本發明的方法包括A)制備第一相，該相包括(1)可生物降解生物相容的包囊用聚合物粘合劑，和(2)溶解或分散于第一種溶劑中的，具有有限的水溶解度的活性成分；B)制備水性的第二相；C)在混合器的影響下將所述第一相與所述第二相混合形成乳劑，其中所述第一相是不連續的，而所述第二相是連續的；D)從所述連續的第二相中分離所述不連續的第一相；E)使用下列溶劑洗滌所述不連續的第一相(1)溫度范圍從約25℃到約40℃之間的水，或(2)含有水及溶解在所述第一相中殘留的第一種溶劑的第二種溶劑的水性溶液，從而將殘留的第一種溶劑減少到微顆粒重量的約2％以下。
上述過程更優選的是在步驟C)和D)中再加入一個驟冷步驟。
該水性第二相可以是親水膠體或表面活性劑的水溶液。該水性第二相可以是水。
在另一優選實施方案中，本發明的方法包括制備第一種不連續相(本文也稱作“油相”或“有機相”)，該不連續相含有約5％重量到約50％重量的固體，其中約5-95重量％是在溶劑混合物中的可生物降解生物相容的聚合物包囊用粘合劑和混合在其中的，約5-95重量％(以此聚合物粘合劑計算)的活性成分的溶液，該溶劑混合物含有第一種和第二種可互溶共溶劑，20℃時每種溶劑在水中的溶解度約為0.1到25重量％；形成在1到10份重量乳劑加工介質中的含有1份重量第一相的乳劑，從而在連續的或“水性的”第二相加工介質中形成不連續的第一相組分的小滴；將混合的第一和第二相加入到水性萃取驟冷液中，其量為每克聚合物和活性成分中加入約0.1到20升水性驟冷液，在驟冷液中含有水溶性更大的共溶劑混合物，即在使用溫度下該水溶性更大的共溶劑在驟冷液中的飽和度約為20％到70％；從驟冷液中分離微顆粒；用水在較高溫度下(即高于室溫)洗滌不連續的第一相或用含有水和可溶解第一相中殘留溶劑的溶劑的水溶液洗滌，從而減少微顆粒中殘留溶劑的量。微顆粒中殘留溶劑的量優選減少到約為微顆粒重量的2％。
在另一優選實施方案中，本發明的方法包括A)制備第一相，它包含1)可生物降解生物相容的聚合物包囊用粘合劑，選自聚乙醇酸、聚d,1-乳酸、聚1-乳酸及上述物質的共聚物，和2)活性成分選自利哌酮、9-羥基利哌酮及其可藥用鹽，該活性成分溶解或分散于含有乙酸乙酯和苯甲醇的混合溶劑中，該混合溶劑中不含有鹵代烴；B)制備含有聚乙烯醇水溶溶液的第二相；C)在靜態混合器中將所述第一相與第二相混合形成乳劑，其中所述第一相是不連續的，而第二相是連續的；D)將所述第一相和第二相浸泡于驟冷液中；E)以微顆粒形式分離所述不連續的第一相；和F)用含有水和乙醇的水性溶液洗滌所述不連續的第一相，使得苯甲醇的含量減少到大約微顆粒重量的2％以下。
在另一優選實施方案中，本發明的方法包括A)制備第一相，該第一相含有活性成分(例如生物活性成分)、可生物降解生物相容的聚合物和第一種溶劑；B)制備第二相，該相與所述第一相基本上是不相混溶的；C)使所述第一相在第一種流速下流過靜態混合器；D)使所述第二相在第二流速下流過靜態混合器，以便使得所述第一相和第二相同時流過靜態混合器，從而形成含有所述活性成分的微顆粒；E)分離所述微顆粒；和F)用水在升高溫度下洗滌該微顆粒，或者用含有水及第二種溶解所述微顆粒中殘留的第一種溶劑的溶劑的水溶液洗滌，從而使得殘留的第一種溶劑減少到約為所述微顆粒重量2％以下。
在本發明更進一步的實施方案中，所述第一相可通過下述方法來制備將聚合物溶解于不含有鹵代烴的溶劑中形成溶液，再將生物活性成分溶解于該溶液中，以及制備在聚合物溶液中含有活性成分的分散系，或制成在聚合物溶液中含有活性成分的乳劑。
另一方面，本發明涉及含有在藥用載體中的可生物降解生物相容的微顆粒的藥物組合物。所述微顆粒包含在其中分散或溶解了活性成分的聚合物包囊用粘合劑和低于約2％重量的殘留溶劑，其中殘留溶劑是由制造微顆粒過程中使用的溶劑所產生的殘留物。
另一方面，本發明還涉及含有在藥用載體中的可生物降解生物相溶的微顆粒的藥物組合物，該微顆粒的粒子大小在約25到約180微米范圍內。所述微顆粒包含聚乙醇酸和聚d,1-乳酸形成的共聚物，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比約為85∶15到50∶50，該共聚物中分散或溶解了約35-40％含有利哌酮或9-羥基利哌酮的活性成分，以及重量比約為0.5-1.5％的苯甲醇。
本發明方法的優點是它可以用于制造特別是可生物降解生物相容的體系，該體系可給患者注射。該方法使得混合含有不同藥物的微顆粒、制備不含有鹵代烴殘留成分的微顆粒、以及使藥物的釋放率可根據需要提高或減小(即能夠得到多相釋放模式)成為可能。此外，使用該方法還可以通過減少最后產品中的殘留溶劑而使保存期穩定性得到改善。
按照本發明的方法制造產品的優點是通過選擇微顆粒的類型可使其作用持續時間從7到超過200天，例如可持續14到100天。在優選實施方案中，該微顆粒可以被設計成在14到60天，20到60天，30到60天和60到100天的作用時間內給患者提供治療。作用時間為90天被認為是非常有利的。作用時間可以通過調整聚合物組合物、聚合物與藥物的比率、微顆粒的大小，以及處理后殘留在微顆粒中溶劑的濃度來控制。
按本發明的方法制備的微顆粒的另一個重要的優點是由于在本發明的方法中使用的聚合物是可生物降解的，因而使得幾乎所有的活性成分都能釋放給患者。
按本發明的方法制備的微顆粒還有一個重要的優點，那就是存在于微顆粒最終產品中的殘留溶劑可大致減少一個數量級，這樣有實際意義的保存期可從產品制造過程中沒有本發明方法中的洗滌即，接觸步驟而具有的約6個月延長到產品制造過程中有洗滌步驟的約兩年或更長。
本發明的另一優點是它可以控制活性成分在體內的釋放特性或者減少不良或可能有害的溶劑。
為了使描述清楚，下面給出一些定義。“微顆粒”或“微球”是指含有活性成分的固體顆粒，所述活性成分分散或溶解在可生物降解生物相容的聚合物中，該聚合物可用作顆粒的基質。“有限的水溶解度”是指在20℃時水中的溶解度范圍從約0.1到25重量％。“鹵代烴”是指鹵代的有機溶劑，如C1-4鹵代烷烴，例如二氯甲烷、氯仿、氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯化乙烯、2,2,2-三氯乙烷等。“可生物降解”是指該物質可通過生物體內過程降解生成易被生物體處理的產物，而且在體內沒有有害的積聚。該生物降解產物也應是與生物相容的。“生物相容”是指所涉及的物質對于人體是無毒的、可藥用的、不會致癌并且不會導致體內組織嚴重發炎的。“重量％”或“重量百分比”是指其重量與微顆粒的總重量的比。例如，10重量％成分是指10份重量的成分與90份重量的聚合物。如果沒有另外的指定，百分比均是指重量百分比，除非從上下文中可以明確的看出不是這種情況。
在本發明的方法中，溶劑可以用來生產至少含有一種生物活性成分的可生物降解生物相容的微顆粒，該溶劑優選是不含鹵代烴的溶劑。更優選的溶劑是含有至少兩種溶劑的溶劑混合物。該混合溶劑中的第一種溶劑優選是活性成分的不良溶劑，但它是可生物降解生物相容聚合物的良好溶劑。該混合溶劑的第二種溶劑優選是活性成分的良好溶劑。該活性成分溶解或分散于該溶劑中。按比例將聚合物基質材料加入含有藥物的溶媒中，以提供載有需求量的活性成分的產品。可選擇的是，微顆粒產品的所有成分都可以在混合溶劑中一起混合。
所述優選的溶劑系統是至少兩種溶劑的混合物。所述混合溶劑中的溶劑優選(1)與另一種溶劑容易混合的，
(2)混合時能溶解或分散活性成分的，(3)混合時能溶解聚合物基質材料的，(4)對于活性成分是化學惰性的，(5)生物相容的，(6)與所采用的任何驟冷液基本上是不混溶的，例如具有約0.1到25％的溶解度，且(7)除鹵代烴之外的溶劑。
包囊活性成分的理想混合溶劑對于包囊用聚合物成分具有較高的溶解度，通常在20℃時至少約為5重量％，優選的是至少約20重量％。溶解度的上限并不是關鍵的，但是如果包囊用聚合物超過了溶液重量的50％，該溶液就會變得很粘以致于不能有效地和便利地處理。當然這有賴于包囊用聚合物的特性及其分子量。
所述溶劑系統雖然基本上不與一般是水或含水的連續相加工介質及任何驟冷液相混溶，但優選有一定的溶解度。如果溶劑系統可以無限地溶于加工介質，微顆粒就不能從乳劑中形成；但是，如果溶劑系統在萃取用驟冷介質中的溶解度太低，就會需要大量的驟冷介質。一般來說，溶劑在加工介質中的溶解度約從0.1到25％是可以接受的，驟冷介質可以使用任何一種。如果采用，含有約為飽和點70-20重量％的第一種溶劑(即在驟冷介質中有較高溶解度的溶劑)的驟冷介質，以控制第一種溶劑從微顆粒中轉移到驟冷介質時的損失率通常是有利的。
另外一點需考慮的是，對本發明的混合溶劑的組成成分的選擇包括沸點(即，如果需要該溶劑易于蒸發以制成最終產品)和比重(在乳化和驟冷時不連續相或油相有上浮趨勢)。最后，該溶劑系統應是低毒性的。
一般來說，由兩種成分組成的混合溶劑組合物含有約25-75重量％的第一種溶劑和相應的約75-25重量％的第二種溶劑。
僅使用苯甲醇作為溶劑的試驗可以控制粒子的大小，其大小的測定是通過顯微鏡目測驟冷容器中的成分來進行的。然而，干燥時常發現質量較差。一由于其粘性，常常很難回收。同時殘留溶劑趨于增高。使用由乙酸乙酯和苯甲醇組成的混合溶劑系統形成的不連續相或油相可提高微顆粒的質量及釋放特性。
本發明的混合溶劑更優選由至少兩種下述溶劑組成的酯、醇和酮。優選的酯的結構是R1COOR2，其中R1和R2獨立地選自1到4個碳原子的烷基部分，即甲基、乙基、丙基、丁基及其異構體。作為本發明實際采用的混合溶劑的一種成分的最優選的酯是乙酸乙酯。
優選的醇的結構是R3CH2OH，其中R3選自氫、1到3個碳原子的烷基、6到10個碳原子的芳基。更優選的是，R3是芳基。作為本發明實際采用的混合溶劑的一種成分的最優選的醇是苯甲醇。
優選的酮的結構是R4COR5，其中R4選自1到4個碳原子的烷基部分，即甲基、乙基、丙基、丁基及其異構體，R5選自有2到4個碳原子的烷基部分，即乙基、丙基、丁基及其異構體。作為本發明實際采用的混合溶劑的一種成分的最優選的酮是甲基乙基酮。
按照本發明的方法制備的微顆粒的聚合物基質材料是可生物降解生物相容的。基質材料應是可生物降解的是指它可以通過體內過程被降解形成易被機體處理的物質，并且不在體內積聚。生物降解的產物應是與生物機體相容的，就象殘留溶劑一樣可以存留在微顆粒中。
聚合物基質材料的優選例子包括聚乙醇酸、聚-d,l-乳酸、聚-l-乳酸、前面所述單體的共聚物等。在本發明的方法中可以使用各種商品化的產品聚乙丙交酯材料(PLGA)。例如，可從MedisorbTechnologies International L.P.購得(d,l-乳酸與乙醇酸)的共聚物，如50∶50聚-d,l-乙丙交酯，被稱作MEDISORB50∶50 DL。這種產品的摩爾百分組成是50％丙交酯和50％乙交酯。其它合適的商品化產品是MEDISORB65∶35DL、75∶25DL、85∶15DL和聚-d,l-丙交酯(d,l-PLA)。也有Boehringer Ingelheim生產的聚乙丙交酯，例如PLGA 50∶50(ResomerRG 502),PLGA75∶25(ResomerRG 752)和d,l-PLA(ResomerRG206)以及Birmingham Polymers生產的產品。這些共聚物的分子量和乳酸與乙醇酸的比可以是寬范圍的。
本發明實際采用的最優選的聚合物是，聚-d,l-乙丙交酯共聚物。在這種共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比優選的是約85∶15到35∶65，更優選的是約75∶25到50∶50，例如85∶15,75∶25,65∶35或50∶50。
我們可以知道活性成分與基質聚合物的作用所引起的保存期縮短是本發明方法所要解決的一個問題，這是由于在制造微顆粒時使用的溶劑或混合溶劑中的至少一種溶劑以足夠的濃度殘留在最終產品中，導致加劇了活性成分與聚合物的相互作用而降解。例如，這種問題存在于具有堿性部分的活性成分(如利哌酮)和具有易受堿催化水解影響的基團或鍵的基質聚合物之間。但是，本領域技術人員可以理解本發明的概念寬于所述的保存期的問題，同時指出了一種更普遍的洗滌產品的溶液，使用含有水和可溶解產品中粘滯溶劑的可與水混溶的溶劑的該洗液洗滌具有特殊粘性的殘留溶劑的產品。
聚合物基質材料的分子量是較重要的。分子量應該足夠大以便形成符合要求的聚合物包衣，即聚合物應具有好的成膜性。一般來說，合適的分子量范圍為5000到500000，優選的是50000到400000，更優選的是100000到300000，最好是100000到200000，特別是約150000道爾頓。但是，由于膜的性質部分依賴于所使用的特定的聚合物基質材料，所以合適的聚合物的分子量范圍難以具體指定。由于分子量影響聚合物的降解速率，使得聚合物的分子量也很重要。
由于藥物釋放的擴散機理，聚合物應保持不變直到使用的藥物都從微顆粒中釋放出來，然后再降解。藥物也可以因聚合物賦形劑的生物腐蝕而從微顆粒中釋放出來。通過對聚合物材料的合適的選擇，可以產生微顆粒制劑，從而使得微顆粒呈現出既可擴散釋放又可生物降解釋放的性質。這對提供多相釋放模式是有益的。
本領域的技術人員可以理解通過本發明的洗滌步驟除去殘留溶劑可影響藥物的釋放速率，根據具體情況它可能是有害的也可能是有益的。例如，殘留溶劑在基質聚合物中用作增塑劑時，可發現玻璃化溫度降低，其中可能提高活性成分的釋放速率。如果在一定的情況下，高的釋放率是合乎需要的，其結果將是有益的。但是如果該速率快到足以消極地影響活性成分對患者的所需的作用，配方設計師的任務將是采用降低加快了的釋放速率的方法。在需要時，對該方法的這些改進在相關領域的普通技術人員的能力范圍之內，而且可以不需要過多的試驗。
按本發明的方法制備的制劑含有分散在微顆粒聚合物基質材料中的活性成分。摻入微顆粒中的這種活性成分的量的范圍一般是約1重量％到90重量％，優選的是30-50重量％，更優選的是35-40重量％。重量％是指微顆粒的總重量中活性成分的重量所占的百分比。例如10重量％的活性成分是指10份重量的藥物和90份重量的聚合物。
本發明方法中包括微顆粒的形成，在溶液乳化時包囊用聚合物應基本上能100％溶于溶劑或混合溶劑。當將活性成分加入連續相加工介質中時，該活性成分能分散或溶解于溶劑或溶劑混合物中。在首次乳化時，固體材料(活性成分加包囊用聚合物)在混合溶劑中的含量通常應至少是5重量％，優選的是至少為20重量％。不連續相或油相中溶劑最大限度地減少能產生質量好的微顆粒，并且只需要少的萃取介質。
能按本發明的方法包囊的活性成分優選的是含有至少一個堿性部分，例如叔氨基。能按本發明的方法包囊的活性成分特別優選的是1,2-吲哚；更優選的是3-哌啶基-取代的1,2-苯并異噁唑和1,2-苯并異噻唑。通過本發明的方法進行這種處理的活性成分最優選的是3-〔2-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并〔1,2-a〕嘧啶-4-酮(“利哌酮”)和3-〔2-〔4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)1-哌啶基〕乙基〕-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并〔1,2-a〕嘧啶-4-酮(“9-羥基利哌酮”)及其可藥用鹽。利哌酮(在這里所使用的包括其可藥用鹽)是最優選的。
其它使用本發明的方法可以摻入的活性成分包括腸胃治療劑，如氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鈉等；非甾族的抗生殖劑；擬副交感神經藥；精神治療劑，如氟哌啶醇、溴哌利多、氟奮乃靜、舒必利、卡匹帕明、氟帕卡明、mosapramine、olanzepine和sertindole；重要的鎮靜藥，如鹽酸氯丙嗪、氯氮平、美索噠嗪、甲哌硫氮卓、利血平、硫利噠嗪等；較不重要的鎮靜藥，如利眠寧、安定、眠爾通、羥基安定等；抗鼻充血劑；鎮靜劑，如可卡因、苯巴比妥、戊巴比妥鈉、司可巴比妥鈉等；甾體化合物，如睪丸素、睪丸素丙酸鹽；磺胺類藥物；擬交感神經藥；疫苗；維生素及營養素，如必需的氨基酸、必需的脂肪等；抗瘧藥，如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉、息瘧定等；抗偏頭疼藥物，如馬吲哚、芬物明、summatriptan等；抗帕金森藥物，如L-多巴；鎮痙藥，如阿托品、甲東莨菪堿的溴化物等；鎮痙藥及抗膽堿能藥，如膽汁療劑、助消化藥、酶等；鎮咳藥，如右甲嗎喃、那可丁等；支氣管擴張藥；心血管藥，如抗高血壓化合物、蛇木根生物堿、冠狀血管擴張藥、硝酸甘油、有機的硝酸鹽、季戊四醇四硝酸鹽等；電解質，如氯化鉀；麥角生物堿，如有和沒有咖啡因的麥角胺、氫化麥角生物堿、二氫麥角克烈斯汀堿的甲磺酸鹽、二氫麥角科寧堿的甲磺酸鹽、二氫麥隱亭甲磺酰鹽及其組合物；生物堿，如硫酸阿托品、顛茄、東莨菪堿的氫溴酸鹽等；鎮痛藥；麻醉藥，如可待因、二氫可待因、度冷丁、嗎啡等；非麻醉藥，如水楊酸鹽、阿司匹林、撲熱息痛、d-普絡帕芬等；抗生素，如頭孢菌素、chloranphenical、慶大霉素、卡那霉素A、卡那霉素B、青霉素、氨芐青霉素、鏈霉素A、抗霉素A、chloropamtheniol、甲硝唑、土霉素、青霉素G、四環素等；抗癌藥；抗驚厥藥，如美芬妥因、苯巴比妥、三甲噁唑烷二酮；止吐藥，如硫乙拉嗪；抗組胺藥，如chlorophinazine、暈海寧、苯海拉明、奮乃靜、去敏靈等；抗炎藥，如激素類藥氫化可的松、氫化潑尼松、潑尼松，非激素類藥物，別嘌呤醇、阿司匹林、消炎痛、保泰松等；前列腺素；細胞毒素藥物，如噻替哌、苯丁酸氮芥、環磷酰胺、左旋溶肉瘤素、氮芥、甲氨喋呤等；微生物抗原，如淋病奈瑟氏菌屬、肺結核分枝桿菌屬、皰疹病毒(humonis,1型和2型)、白色念珠菌、熱帶假絲酵母、陰道毛滴蟲、陰道嗜血桿菌、StreptococcusecoliB群、Microplasma hominis、杜克雷氏嗜血桿菌、Granulomainguinale、Lymphopathia venereum、蒼白密螺旋體、流產布魯氏菌、馬爾他布魯氏菌、豬布魯氏菌、狗布魯氏菌、胚胎彎曲桿菌、胚胎彎曲桿菌腸亞種、波蒙那鉤端螺旋體、單核細胞增多性李司恁氏菌、羊布魯氏菌、馬皰疹病毒1、馬動脈炎病毒、IBR-IBP病毒、BVD-MB病毒、鸚鵡熱衣原體、牛毛滴蟲、鼠弓形體、大腸桿菌、馬駒放線桿菌、綿羊流產沙門氏菌、馬流產沙門氏菌、綠膿桿菌、馬棒狀桿菌、化膿棒狀桿菌、種子放線桿菌、牛生殖道枝原體、煙曲霉、分枝犁頭霉、馬類性病錐蟲、Babesia caballi、破傷風桿菌等；與上述微生物作用的抗體；酶，如核糖核酸酶、神經氨酸酶、胰蛋白酶、糖元磷酸化酶、乳酸鯨蠟油脫氫酶、精子透明質酸酶、三磷酸腺苷酶、堿性磷酸酶、堿性磷酸酯酶、氨肽酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、淀粉酶、溶菌酶、頂體蛋白酶、二酯酶、谷氨酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶、β糖磷酸酶(glycophosphatase)、酯酶、ATP酶、α肽γ谷氨酰轉肽酶、甾醇-3-β-醇脫氫酶和DPN-二-aprorase。
其它合適的活性成分包括雌激素，如二乙基己烯雌酚、17-β-雌二醇、雌酮、乙炔基雌二醇、美雌醇等；孕酮，如炔諾酮、炔諾孕酮、二乙酸炔諾醇、炔雌烯醇、乙酸甲羥孕酮、二甲炔睪酮、乙酸甲地孕酮、乙酸氯地孕酮、肟炔諾酯、炔諾酮、炔孕酮、甲烯雌酚、異炔諾酮等；和殺精子化合物，如壬基苯氧基聚氧乙烯基乙二醇、氯化芐乙胺、氯茚銨等。
可選擇的其它用于摻入的大分子生物活性成分還可包括，但不限于凝血因子、造血因子、細胞因子、白介素、集落刺激因子、生長因子等和片段。
所述微顆粒可以按大小或類型混合，從而通過多相方式和/或一種方式為患者提供活性成分，所述一種方式是指在不同時間為患者提供不同的活性成分或在同一時間為患者提供活性成分的混合物。例如，無論以微顆粒形式存在還是以普通的未包囊的形式存在，第二種抗生素、疫苗或任何需要的活性成分都可以與主要的活性成分混合，并提供給患者。
不連續相或油相溶劑系統中的組分混合物在連續相加工介質中被乳化；連續相介質使得含有所述成分的微顆粒分散體在連續相介質中形成。
雖然不是絕對必需的，但優選使用形成不連續相或油相溶劑系統的至少一種溶劑使連續相加工介質飽和。這可以提供一種穩定的乳劑，防止驟冷前溶劑從微顆粒中轉移出來。類似地，在美國專利4389330可使用真空。溶劑系統的成分是乙酸乙酯和苯甲醇時，乳劑的水相或連續相優選含有1-8重量％的乙酸乙酯和1-4重量％的苯甲醇。
一般來說，在連續相加工介質中加入表面活性劑或親水膠體，以防止溶劑的微球凝聚，并控制乳劑中溶劑微球的大小。可以用作表面活性劑或親水膠體的化合物例子包括但不局限于聚乙烯醇、羧甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、吐溫80、吐溫20等。表面活性劑或親水膠體在加工介質中的濃度應使乳劑充分穩定并且影響微顆粒的最終大小。一般地，根據使用的表面活性劑或親水膠體、不連續相或油相溶劑系統以及加工介質，表面活性劑或親水膠體在加工介質中的濃度約為加工介質重量的0.1％到10％。優選的分散介質是0.1重量％到10重量％的聚乙烯醇水溶液，更優選的是0.5重量％到2重量％。
可以通過機械攪拌混合相或者通過在連續相加工介質中加入含有活性成分和壁形成材料的不連續相的小液滴來形成乳劑。形成乳劑的溫度并不是特別關鍵，但它可以影響微顆粒的大小和質量以及連續相中活性成分的溶解度。當然，在連續相中具有盡可能少的活性成分是可取的。此外，由于實際用途，根據使用的混合溶劑和連續相加工介質，溫度一定不要太低以避免使溶劑或加工介質成為固體或變得太粘。另一方面，溫度不能過高以致使加工介質蒸發或使得液體加工介質不能維持。此外，乳劑的溫度不能過高，過高會對摻入微顆粒中的特定活性成分的穩定性產生不良影響。因此，根據所選擇的活性成分和賦形劑，分散過程可以在維持穩定操作條件的任何溫度下實施，優選的是約20℃到60℃。
根據上述說明，為了產生含有活性成分的微顆粒，將有機相或油相(不連續相)與水相混合。有機相大部分或基本上與形成乳劑連續相的水相不相混溶。有機相包括活性成分和壁形成材料，即聚合物基質材料。有機相是通過在本發明的有機溶劑系統中溶解或分散活性成分而制得的。有機相和水相的混合優選在混合器影響下進行，優選的是靜態混合器。優選的是，將混合的有機相和水相泵過靜態混合器，形成含有包囊于聚合物基質材料中的活性成分的微顆粒乳劑，然后加入到大量的驟冷液中以獲得包含包囊于聚合物基質材料中的活性成分的微顆粒。優選的是，為了從微顆粒中除去大部分的有機溶劑，在一個裝有驟冷液的容器中攪拌微顆粒，最后形成硬化的微顆粒。使用靜態混合器混合的最優選的方法是由Ramstack等人在WO95/13799中公開的方法。
使用靜態混合器的一個優點是在實現包含生物或藥物活性成分的微顆粒的粒子大小分布范圍比較窄而且比較好的同時，可以準確而可靠的定標從實驗室到商業上批量生產的粒子的大小。該方法的另一個優點是同樣的裝置可以用于生產規模大小不同的含有活性成分的微顆粒，該微顆粒的粒子分布較好。除了改善加工工藝，靜態混合器費用低，而且比動態混合器節約空間，能量需求較低并且投入的成本相對較低。
微顆粒從靜態混合器出來并進入驟冷容器后，稀釋連續相加工介質，并萃取而除去微顆粒中的大量溶劑。在該萃取驟冷步驟中，在有或沒有表面活性劑或親水膠體的條件下，將微顆粒懸浮在乳化時使用的相同的連續相加工介質中或懸浮在另一種液體中。萃取介質可以從微顆粒中除去大部分溶劑，但并不溶解微顆粒。在萃取過程中，含有溶解于其中的溶劑的萃取劑可以除去也可以用新鮮的萃取劑替換。
當驟冷步驟完成之后，微顆粒可如上分離，如果需要，然后可以通過暴露于空氣中或使用其它常規的干燥工藝使之干燥，如真空干燥、干燥劑干燥等。由于可以獲得高達80重量％的載藥核，優選達到50重量％，這種方法在包囊活性成分方面是非常有效的。
當混合溶劑被用來形成乳劑中的有機相或油相液滴時，混合溶劑中的一種溶劑在驟冷步驟中可以比其它溶劑更快地提出，例如優選的乙酸乙酯/苯甲醇混合溶劑中其第一溶劑乙酸乙酯被先提出。因此，剩余量高的后一種溶劑(這里是苯甲醇)被留在后面。由于苯甲醇的沸點較高，采用將微顆粒暴露在空氣中或其它常規的蒸發方法并不容易除去。為了提高該步驟的效率，在加入乳劑之前，將一些較易萃取的溶劑加入到驟冷萃取劑中。較易萃取的溶劑在驟冷萃取介質中的濃度一般是在萃取溫度下溶劑在萃取介質中飽和點的約20-70％。因此當乳劑加入到驟冷液中時，較易萃取溶劑的萃取被延緩，而更多地將第二種，萃取較慢的溶劑除去。
加入到驟冷液中的較易萃取的溶劑“摻料”的精確量對最終微顆粒的質量是重要的。過多的溶劑(即在飽和點附近)會導致在表面可以看到活性成分的帶孔的微顆粒，從而引起我們所不期望的過高的釋放速率。驟冷液中的溶劑過少會導致較難萃取溶劑的高的殘留量，而且微顆粒的質量較差。由于驟冷液的溫度會影響溶劑的溶解度和萃取率，因而也是很重要的。
溶劑摻料的量和溫度都可以調節，以使所期望得到的最終產品具有有益的特性，即多孔的、快速釋放的微顆粒，或孔較少的釋放較慢的微顆粒。
該驟冷液可以是普通的水、水溶液、或其它適當的液體，其體積、用量和類型取決于在乳相中使用的溶劑。驟冷液優選水。一般地，驟冷液的體積相當于10倍飽和的體積(即完全吸收乳劑中溶劑所需驟冷液的10倍)。但是根據溶劑系統，驟冷液的體積可以在飽和體積的約2到20倍之間改變。另外，可以相對于批量大小(微顆粒產品)方便地描述所需驟冷液體積。該比率可以指示萃取步驟的效率，同時在一些情況下可以表示已有設備的批量規模。比率越高，每份重量產品所需的體積越大。另一方面，比率越小，則可以從相同的驟冷液體積中得到更多的產品。這個比率可以在每克微顆粒產品約0.1到10升驟冷液之間改變。在生產中這個比率優選的是小于每克1升。
當使用由苯甲醇和乙酸乙酯組成的優選溶劑時，驟冷液中乙酸乙酯的量似乎可以影響微顆粒產品中殘留溶劑的量。驟冷液中乙酸乙酯的量少時，乙酸乙酯幾乎檢測不到，但在微顆粒中殘留的苯甲醇量較高。驟冷液中乙酸乙酯的量高時，在微顆粒中殘留的乙酸乙酯的量比苯甲醇高。0-10℃條件下，當每克被驟冷的活性成分和包囊用聚合物基質使用約1升驟冷液時，在驟冷液中有2-4重量％的乙酸乙酯是最優的。
驟冷步驟之后，可以通過任何常規的分離方法-將液體從微顆粒中傾倒出來或將懸浮的微顆粒過濾的方法將微顆粒從水性溶液中分離出來，例如使用過濾柱。如果需要，也可以結合使用其它各種常規的分離技術。優選的是過濾。
將微顆粒過濾后下一步是本發明的洗滌步驟，從而進一步減少其中殘留溶劑的量，優選使之達到約0.2-2.0％的范圍。實際上，我們發現在優選的乙酸乙酯/苯甲醇兩種溶劑的情況下，如沒有本發明的洗滌步驟，殘留的苯甲醇的量一般仍在4-8％范圍內。微顆粒中殘留溶劑的量似乎足以加速降解過程，從而降低保存期。例如，微顆粒的降解可因堿性活性成分引起基質聚合物中易水解鍵的不需要的水解而產生。因此，使用本發明的洗滌步驟以減少微顆粒中殘留的苯甲醇或其它溶劑的量，從而阻抑降解過程。
如上所述，洗滌液可以只含有水，優選的是水和可溶于水的溶劑，此外它還是微顆粒中殘留溶劑的良性溶劑。在本發明優選方法中，殘留溶劑是苯甲醇的情況下洗滌液優選的是C1-C4脂肪醇。這些醇是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，及其異構體。最優選的醇是乙醇。
醇在洗滌液中的含量可隨特定的情況而改變。一般地，醇的含量低于50％(重量比)，下限是約5％。因此，正常醇含量的優選范圍是約5％到50％(重量)。更優選的是含量范圍落在約15％到30％的范圍中。
洗滌液的溫度對洗滌步驟的效率也很重要。一般地，升高溫度會使洗滌剩余的殘留溶劑到所期望的水平所需時間減少。
另一方面，溫度過高是有害的，因為接近或超過微顆粒中基質聚合物的軟化溫度會導致聚集或粘性增加。相反，溫度過低會使基質材料變得很硬，從而降低殘留溶劑的萃取率，致使該過程變得不可想象的昂貴。我們發現溫度范圍在約5℃到40℃是合理的而且有效的。優選的是，使用的溫度為室溫，即約10℃到30℃。在僅以水作為洗滌液時，需要在較高溫度下使用，即高于室溫，優選的范圍是約25℃到40℃，最優選的是約37℃。
正常情況下，洗滌步驟多于一次是可取的，比較典型的是二至三次。在每次洗滌之后，通過公知的分離方法將微顆粒從洗液中分離出來，例如過濾、傾析、離心過濾等。過濾是優選的。
在每個分離步驟之后，如果需要，可以在與前述的洗液大體上相同的溫度下通過常規的干燥方法將微顆粒充分或部分干燥。使用溫度范圍在約10℃到30℃的干燥壓縮空氣被認為是特別有益的、合適的并且是優選的。
微顆粒產品一般被制成由球形顆粒，但有時微顆粒可以是不規則形狀的。微顆粒大小可以在粒徑為亞微米到毫米范圍內改變。優選制備1-500微米的微顆粒，更優選的是25-180微米，這種微顆粒可以通過標準計量針頭注射給患者。
優選的是，將載有藥物的微顆粒一次給予患者，通過連續或脈沖方式把藥物釋放給患者，而無需反復注射。
含有活性成分的微顆粒可以以干燥材料的形式獲得和儲存。在給予患者之前可將干燥微顆粒懸浮在可接受的藥用液體介質中，如2.5wt.％羧甲基纖維素溶液，然后將懸浮液注射到人體。
微顆粒可以按照大小或類型混合，從而以多相的方式將活性成分釋放給患者，和/或在不同的時間將不同的活性成分提供給患者或在相同的時間將活性成分的混合物提供給患者。例如，次要的抗生素、疫苗或任何需要的活性成分可以以微顆粒形式或常規的未包囊的形式與主要的活性成分混合，并提供給患者。
由于這些材料不具有對基質聚合物的完整性有害的基團，證明本發明附加的洗滌步驟是有益的，如控制活性成分在體內的釋放特性，或者減少不期望有的或可能有害的溶劑。
下面結合非限定性的實施例和附圖對本發明作進一步的說明，其中
圖1表示以在乙醇∶水洗液中乙醇濃度(5％、15％、20％、25％)為函數的最終產品中苯甲醇量減少的曲線；圖2表示微顆粒濃度對最終產品中殘留的苯甲醇(BA)量影響的曲線；圖3表示洗滌步驟的溫度對最終產品中殘留的苯甲醇(BA)量影響的曲線；圖4表示殘留溶劑(苯甲醇)的量對基質聚合物分子量衰減影響的曲線。
實施例1在典型的125克批量生產中，將75g的75∶25Medisorb丙交酯∶乙交酯共聚物及50g利哌酮溶解到作為有機相的275g苯甲醇及900.25g乙酸乙酯中。水相含有90.0g聚乙烯醇、8910g水、646.4g乙酸乙酯和298.3g苯甲醇。將有機相與水相泵過靜態混合器而形成乳劑。將形成的乳劑加入到含有17kg水、4487.8g乙酸乙酯、371.0g碳酸鈉和294.0g碳酸氫鈉的驟冷液中。在大約10℃放置20小時之后，將形成的微顆粒過濾，并在10℃用含有11.25kg乙醇和33.75kg水的第一種洗液洗滌2小時。然后將微顆粒過濾，并在25℃用由11.25kg乙醇和33.75kg水組成的溶液洗滌6小時。在25℃用由756g檸檬酸、482g磷酸鈉和45.0kg水組成的第三種洗液洗滌過濾后的產品1小時。然后將產品用水漂洗，過濾并且干燥。按這個方法生產的三批產品中利哌酮的含量分別是37.4％、37.0％和36.6％(重量)。苯甲醇的量是1.36％、1.26％和1.38％(重量)。乙酸乙酯的量是0.09％、0.08％和0.09％(重量)。
實施例2洗滌步驟對微顆粒特性的影響對載有利哌酮的微顆粒試樣作一系列洗滌試驗以確定對最終產品特性的影響，并找出優良的洗滌條件。含有利哌酮的試樣是用75∶25Medisorb丙交酯∶乙交酯共聚物包囊的。在進行洗滌試驗之前，藥物含量是36.8％(重量)，苯甲醇的量是約5.2％(重量)。將微顆粒轉移到洗滌液中，然后在選擇好的時間內將試樣分離出來并真空干燥。
圖1表示以在乙醇∶水洗液中乙醇含量(5％、15％、20％和25％)為函數的最終產品中苯甲醇量的減少。乙醇量越高，最終產品中苯甲醇的量越低。
圖2表明在每克微顆粒中有0.1到1.0升溶液時，在洗滌步驟中微顆粒的含量并不影響最終產品中殘留的苯甲醇(BA)的量。
圖3表明洗滌步驟的溫度對最終產品中殘留的苯甲醇的量的影響。
表1表明隨洗滌時間的增加，和乙醇濃度的增加以及相應的苯甲醇濃度的減小而引起的玻璃化溫度(Tg)的升高。<
在室溫下對含有不同苯甲醇量的載有利哌酮的微顆粒作穩定性試驗。圖4表明由可生物降解生物相容的聚合物的水解率表示的降解過程受最終產品中殘留溶劑量的強烈影響。以10種不同的微顆粒試樣中殘留苯甲醇的量與分子量衰減常數作圖。
權利要求
1．制備可生物降解生物相容的微顆粒的方法，該方法包括將含有包含了活性成分和有機溶劑的可生物降解生物相容的聚合物材料微顆粒與水性溶劑系統混合，這樣使該微顆粒中所述有機溶劑的濃度減少到該微顆粒重量的2％或更少，該溶劑系統至少滿足(a)、(b)一個條件(a)與所述微顆粒接觸的至少一部分時間內處于高的溫度，(b)含有水和與水混溶的溶解所述有機溶劑的溶劑；并將該微顆粒從水性溶劑系統中分離出來。
2．如權利要求1所述的制備可生物降解生物相容的微顆粒的方法，包括A)制備第一相，該相包括(1)可生物降解生物相容的包囊用聚合物粘合劑，和(2)溶解或分散于第一相中的，具有有限水溶性的活性成分；B)制備水性的第二相；C)在混合器的影響下將所述第一相與所述第二相混合形成乳劑，其中所述第一相是不連續的，而所述第二相是連續的；D)從所述連續的第二相中分離不連續的第一相；E)使用下列溶劑洗滌所述不連續的第一相(1)溫度范圍從25℃到40℃之間的水，或(2)含有水及溶解在所述第一相中殘留的第一種溶劑的第二種溶劑的水性溶液，從而將殘留的第一種溶劑減少到微顆粒重量的約2％以下。
3．如權利要求2所述的方法，還包括在步驟C)和D)中間的一個驟冷步驟。
4．如權利要求1所述的制備可生物降解生物相容的微顆粒的方法，包括A)制備第一相，所述第一相含有活性成分、可生物降解生物相容的聚合物和第一種溶劑；B)制備第二相，該相與所述第一相是基本不相混溶的；C)使所述第一相在第一種流速下流過靜態混合器；D)使所述第二相在第二種流速下流過靜態混合器，使得所述第一相和第二相同時流過靜態混合器，從而形成含有所述活性成分的微顆粒；E)分離所述微顆粒；F)用水在升高的溫度下洗滌所述微顆粒，或者用含有水及第二種溶解在所述微顆粒中殘留的第一種溶劑的溶劑的水性溶液洗滌所述微顆粒，從而使得殘留的第一種溶劑減少到微顆粒重量的約2％以下。
5．如權利要求2至4的任意一方法，其中所述第一種溶劑是至少兩種可混溶的有機溶劑的溶劑混合物，所述第二相包括水和可有可無的親水膠體或表面活性劑。
6．如權利要求5所述的方法，其中所述有機溶劑的一種是酯而另一種是苯甲醇。
7．如權利要求5和6任意一項的方法，其中所述混合溶劑包括乙酸乙酯和苯甲醇，所述第二相包括聚乙烯醇，所述聚合物或粘合劑選自聚乙醇酸、聚d,1-乳酸、聚1-乳酸及其共聚物。
8．如前述權利要求的任一方法，其中所述活性成分含有至少一個堿性部分。
9．如前述權利要求的任一方法，其中所述活性成分選自利哌酮、9-羥基利哌酮及其可藥用鹽。
10．如前述權利要求的任一方法，其中所述水溶液或水性溶劑系統含有水和C1-C4醇。
11．如權利要求10所述的方法，其中該C1-C4醇是乙醇。
12．如權利要求1所述的制備可生物降解生物相容微顆粒的方法，包括A)制備第一相，該相含有1)可生物降解生物相容的包囊用聚合物粘合劑，它選自聚乙醇酸、聚d,1-乳酸、聚1-乳酸及上述物質的共聚物，2)活性成分，選自利哌酮、9-羥基利哌酮及其可藥用鹽，該活性成分溶解或分散于含有乙酸乙酯和苯甲醇的混合溶劑中，該混合溶劑中不含有鹵代烴；B)制備含有聚乙烯醇水溶液的第二相；C)在靜態混合器中將所述第一相與第二相混合形成乳劑，其中第一相是不連續的，而第二相是連續的；D)將第一相和第二相浸泡于驟冷液中；E)以微顆粒形式分離所述不連續的第一相；F)用含有水和乙醇的水性溶液洗滌所述不連續的第一相，使得苯甲醇的含量減少到微顆粒重量的約2％以下。
13．一種顆粒材料，含有包囊了活性成分和有機溶劑的可生物降解生物相容聚合物基質的微顆粒，所述有機溶劑在微顆粒中的含量是微顆粒總重量的2％或更少。
14．按權利要求1至12的任一項方法制備的含有包囊了活性成分的可生物降解生物相容的聚合物基質的微顆粒。
15．一種藥物組合物，含有權利要求13或14的微顆粒和至少一種可藥用的載體或賦形劑。
16．如權利要求15所述的組合物，其中所述聚合物粘合劑是乙醇酸和d,1-乳酸的共聚物。
17．如權利要求15和16的任一組合物，其中所述殘留溶劑在微顆粒中的含量是在0.5到1.5％重量范圍內，且該殘留溶劑是苯甲醇。
18．如權利要求15所述的組合物，它含有可生物降解生物相容的微顆粒和可藥用載體，粒徑大小為從25到180微米，該微顆粒包括聚乙醇酸和聚d,1-乳酸的共聚物，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比范圍是85∶15到50∶50，并具有溶解或分散在其中的35％到40％的活性成分，它選自利哌酮、9-羥基利哌酮及其可藥用鹽，還有0.5％到1.5％重量的苯甲醇。
19．權利要求1至12的任一方法制備的微粒在制造診斷或治療用藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供了一種可生物降解生物相容微顆粒的制備方法,該方法包括:將含有包含了活性成分(例如藥物或診斷劑)和有機溶劑的可生物降解生物相容的聚合物基質的微顆粒與水性溶系統混合,這樣使微顆粒中的所述有機溶劑的含量減少到該微顆粒重量的2%或更少,所速溶劑系統至少滿足(a)、(b)一個條件:(a)與所述微顆粒接觸的至少一部分時間內處于高的溫度(例如從25℃到40℃),(b)含有水和與水混溶的溶解所述有機溶劑的溶劑;并將該微顆粒從水性溶劑系中分離出來。
文檔編號B01J13/04GK1226821SQ97196219
公開日1999年8月25日 申請日期1997年5月6日 優先權日1996年5月7日
發明者M·E·里克, J·M·拉姆斯塔克, D·H·勒維斯, J·L·梅森斯 申請人:阿爾克邁斯控制醫療第二公司, 詹森藥業有限公司