專利名稱：麻醉用二氧化碳吸收劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及低流量或閉環麻醉過程中所用的二氧化碳吸收劑。
自1789年人們已從A.Lavoisier獲悉，關閉在密閉容器中的動物還可以繼續呼吸一段時間，假如該容器中裝有二氧化碳氣體吸收劑的話。在1880年代早期，巴黎的Bert教授曾用密閉容器中的小動物做過實驗，用三氯甲烷蒸汽作麻醉劑和氫氧化鉀作二氧化碳吸收劑并報告了對這些動物的毒性影響，隨后，他認為這是由于三氯甲烷與氫氧化鉀反應所產生的分解產物所致。
1914年，D.E.Jackson第一次將二氧化碳吸收劑恢復呼吸的原理應用到吸入麻醉中并在此期間開始尋找效率高的二氧化碳吸收劑，當時，最終是選擇了堿石灰顆粒作為這種物質。自1914年以來，堿石灰就一直與恢復呼吸麻醉聯系在一起，在此期間已制造出了多種氫氧化鈉和/或氫氧化鉀不同含量的化學組合物，試圖防止當吸熱的氣體吸收過程發生時該顆粒產生過熱并最大限度地減少顆粒的破碎和粉塵的生成。
堿石灰仍然是二氧化碳吸收劑的選擇，但離理想的選擇還相距甚遠。例如，含有有機鹵麻醉蒸汽的循環過程，由于堿的水解或脫氫鹵化作用而很容易與堿石灰顆粒中的氫氧化鈉和/或氫氧化鉀發生化學反應，產生副產物，這些副產物的毒性比麻醉劑本身還要大得多。在采用了三氯乙烯(Trilene(TM))之后，1966年有人報告了這種情況。在堿石灰二氧化碳吸收劑的存在下使用三氯乙烯時，堿的水解產物是二氯乙炔，其恢復呼吸會導致某些個人頭部神經麻痹。
據認為，堿石灰也會與現代的氟氯麻醉劑蒸汽發生反應。1992年，麻醉劑Sevoflurane(TM)表明，在堿石灰的存在下，它會發生分解，產生一種有毒的烯烴，我們稱之為“化合物A”，其結構為CF2＝C(CF3)OCH2F，該烯烴的濃度為60～100 ppm時，對腎有一定毒性作用，當濃度為350～400 ppm時，是致死的。
從更廣泛的范圍來看，有文獻指出，麻醉劑Enflurane(TM)、Isoflurane(TM)和Desflurane(TM)在某些條件下都會與堿石灰發生反應而導致某些個人發生一氧化碳中毒。實驗證據表明，一氧化碳是在吸入的麻醉劑與干的堿石灰一起使用時生成的，因在該過程中會產生甲酸，這可能就是一氧化碳的前身。然而，確切的反應過程還未得到證實，據認為，過程中產生了三氟甲烷(CHF3)，在堿的條件下，它會產生一氧化碳。因此，建議使用新鮮的或濕的堿石灰，以免產生一氧化碳。
因此，在醫療實踐中很需要一種能有效地脫除二氧化碳的助劑，該助劑對麻醉劑本身是惰性的(良性的)。
本發明的一個目的是為了滿足這種需求而提供一種用于麻醉過程的二氧化碳吸收劑，其中包含至少一種基本上不含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀的藥物上能接受的氫氧化物，優選的是一種低水溶性的氫氧化物，更優選的是氫氧化鈣，和一種二氧化碳有吸收有效量的可配伍保濕劑。
本發明的第二個目的是提供一種制備二氧化碳吸收劑的方法包括先形成一種由下列組分構成的糊狀物至少一種基本上不含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀的藥物上能接受的氫氧化物，一種可配伍的保濕劑，一種可配伍的沉降劑(如果存在的話)和一種用于內部產生氫的配伍劑(如果存在的話)；將該糊狀物擠壓成顆粒；對這些顆粒進行干燥，使其達到符合顆粒強度要求的適當水分含量。
上述二氧化碳吸收劑在顆粒強度方面可以從物理上得到提高，其方法，優選的是往混合物中加入有效量的可配伍沉降劑，該沉降劑優選的是Plaster of Paris(硫酸鈣半水合物)，以提高顆粒的抗碎強度。
應當懂得，本發明的吸收劑中可以使用任何適當的沉降劑。還應當懂得的是，隨著沉降劑用量的增加，吸收劑的抗碎強度也會提高，但吸收劑的吸收效率則會下降。因此，沉降劑的用量應保持盡可能地低，以便在提高吸收劑破碎強度的同時，不會顯著地降低吸收劑的吸收效率。因此，對plaster of paris來說，其優選加入量為4～5.5％(w/w)，更優選的是4.5～5％(w/w)。
二氧化碳吸收劑中還可另外包含一種用于內部發生氫氣的配伍劑，例如，適當量的金屬鋁粉，以便在硬化之前使其顆粒膨脹或“充氣”，因此而提高該顆粒的反應表面積。金屬鋁粉的優選用量為0.5～1％(w/w)。
本發明的基本概念是使用一種氫氧化物，優選的是一種低水溶性氫氧化物(例如氫氧化鈣，在900份水中它只能溶解1份)，然而，這種氫氧化物具有很高的二氧化碳吸收容量(即保有酸中和的能力)，假如它在什么時候都能保持潮濕的話。如果在含氫氧化物(優選的是氫氧化鈣)的吸收劑基質中能達到這樣一種永久的內在水分含量，而無需依賴堿石灰的氫氧化鈉或氫氧化鉀的吸濕性，那么，在低流量或密閉循環的麻醉過程中就會發生二氧化碳的吸收作用，既不會產生“化合物A”，也不會產生一氧化碳。使上述吸收劑達到這種永久內在水分含量的方法是往混合物中加入吸濕性或潮解性物質作為保濕劑—這些物質在本質上既可以是無機的，也可以是有機的。
無機保濕劑必須是吸濕性的(吸收大氣中的水分)和潮解性的(吸收大氣中的水分并溶解在所吸收的水分中)。優選的無機保濕劑是吸濕性或潮解性水合物。蒸發一種形成水合物的化合物水溶液就可得到合適的水合物。優選的無機保濕劑是氯化鈣六水合物，但是，氯化鎂水合物也是適用的。雖然氯化鎂六水合物會與氫氧化鈣反應生成氫氧化鎂，但其反應的副產物是氯化鈣，因此，該吸收劑的基質便成為氫氧化鈣和氫氧化鎂的混合物，由反應生成的氯化鈣永久性地保持其水分。
優選的無機保濕劑是氯化鈣六水合物，其用量，優選的是以分子量計，應能產生7.5～20％(w/w)水，優選的是大約10％(w/w)水。
許多合適的有機吸濕性或潮解性保濕劑都可加入到本發明的二氧化碳吸收劑中。優選的有機保濕劑是二羥基或多羥基物質。甘油是優選的，但使用其它二羥基和多羥基化合物也同樣可以取得成功，其中包括，但不限于，丙二醇、三甘醇、己烷-1，2，6-三醇、聚乙二醇200(PEG 200)、PEG 300和PEG 1540。關于聚乙二醇(PEG′s)，Martindale的“特種藥典”(27版)將其吸濕率與甘油的吸濕率(當作100)作了比較，按這種等級，PEG 200被列為90，PEG 1540被列為30。因此，分子量較低的(液體)PEG′s優于固體類的PES′s。對甘油而言，其優選加入量為2.5～25％(v/w)，更優選的是2.5～10％(v/w)，再優選的是約5％(v/w)。
有關的技術人員將會知道，沒有必要將本發明的吸收劑限定在各別引用的無機和有機保濕劑上，至于前者，諸如氯化鎂等潮解性物質可被用來賦予該混合物保濕特性，既使它的加入會導致復分解反應，使鎂的部分變成氫氧化物而氯化物部分則變成氯化鈣—最終的保濕劑。對有機保濕劑而言，情況也是如此，任何一種耐堿的非反應性的吸濕性或潮解性有機物質都可用于水溶液，作為粉末的摻和介質。
二氧化碳吸收劑的水含量最好為，例如，17.5～30％，優選的是20～30％，按“定量化學分析”(pp 485-6；第二版；Daniel C.Harris；W.H.Freeman and Company，New，York)中所描述的Karl Fischer滴定法進行測定。
本發明二氧化碳吸收劑優選的是直徑為1-8mm的顆粒狀吸收劑，更優選的是直徑為1-4mm的。
現將通過下述配方實例并參照其中的附圖對本發明的具體實施方案進行說明
圖1中示出的是氫氧化鈣和實例1吸收劑對二氧化碳的吸收容量；圖2示出的是，對堿石灰和實例1中的吸收劑而言，“化合物A”的含量；圖3示出的是，實例2的吸收劑對二氧化碳的吸收容量；圖4示出的是，實例3吸收劑對二氧化碳的吸收容量；圖5示出的是，與商品吸收劑對比，實例4吸收劑的吸收容量；圖6示出的是，對例2吸收劑和“變干后”的堿石灰而言，一氧化碳的含量；圖7示出的是例6吸收劑的吸收容量；和圖8示出的是例7吸收劑的吸收容量。
例1氫氧化鈣粉末750g氯化鈣碎片 200gPlaster of Paris45g金屬鋁粉末 5g
在制備顆粒狀二氧化碳吸收劑時，將上述干固體混合物(1公斤)與1升水摻和成均勻的糊狀物，然后盡快擠壓或成型成顆粒并在烘箱或熱空氣室中，在70℃下干燥1小時，使卡爾·費舍(KarlFisher)水分含量達22～25％。在潤濕的3～4分鐘內，含氫氧化鈣的糊狀物的堿性會與金屬鋁粉末起反應，在內部產生氫氣，但糊狀物的堿性會延遲Plaster of Paris的固化，因此，在Plaster of Paris發生水合作用和固化之前有足夠的時間將該混合物擠壓或成型成直徑1-4mm的顆粒。
在例1固體混合物與水摻和后，商品級無水氯化鈣碎片溶于水產生熱量，使顆粒干燥，轉化成氯化鈣六水合物。該六水合物大致上是50％(重量)CaCl2和50％(重量)水(CaCl2的分子量是111，六水合物的分子量是219.1)。當環境相對濕度(R.H.)低于20％時，該六水合物具有很容易風化的物理特性，當R.H.高于30％時，容易潮解。
堿石灰之所以會吸收二氧化碳是因為其中含有氫氧化鈉/或氫氧化鉀的緣故。只是干的氫氧化鈣不是二氧化碳的良好吸收劑。本發明制備基本上不含氫氧化鈉或/和鉀高活性二氧化碳吸收劑的基本獨特步驟可從，例如圖1的吸收曲線中看到，圖中，同樣重量氫氧化鈣顆粒和例1的顆粒關于二氧化碳穿透時間相差約300分鐘。此外，例1顆粒沒有水解劑的特性—在同樣條件下與堿石灰顆粒比較時，在麻醉劑Sevoflurane(TM)的密閉循環中可以觀察到的“化合物A”(參見圖2)的量可忽略。圖2中的痕量是根據每次實驗的密閉循環中的循環氣流的氣相色譜圖算出。從例1吸收劑可觀察到化合物A的含量基線是由于母體藥物SevofluraneTM中總是含有少量化合物A的緣故。
堿石灰也有某些缺點，即它會被與吸收的二氧化碳相互作用而產生的一層碳酸鈉所覆蓋，使其活性迅速下降。與此相反，本實例的組合物所生成的碳酸鈣是二氧化碳吸收過程的最終產物—碳酸鈣不溶于水而且是非結晶的，因此不會形成堵塞間隙晶體表面的塊狀物。
氯化鈣六水合物的保濕特性表明，當用于密閉循環的麻醉過程時，例1所制備的顆粒總是潮濕的，因此，其中所含的氫氧化鈣用作二氧化碳氣體吸收劑是最有效的。實驗表明(參見例3)，吸收劑顆粒中的水分含量(以CaCl2·6H2O含量計)的最佳范圍為5～20％(w/w)，優選的是7.5％～17.5％(w/w)，更優選的是10～15％(w/w)。
用多羥基有機化合物來取代顆粒混合物中的氯化鈣六水合物也可以獲得保水性。
這種效果可從下述實例中看出例2氫氧化鈣粉末89.50gPlaster of Paris5.00g甘油5.00ml金屬鋁粉末 0.50g將5ml甘油溶解在95ml水中，然后用100ml這種溶液來摻和95g干的固體混合物，使成稠粘的糊狀物，該糊狀物可擠壓或成型成直徑1-4mm的顆粒。然后，將這些顆粒于70℃下干燥1小時，使其達到大約24-28％的卡爾·費舍水分含量。在該甘油溶液與95g粉末摻和之后，如有必要，可多加些水。例2的二氧化碳吸收劑可做進一步改善，使每90、85和80g干固體物中含有10ml、15ml和20ml甘油，其方法是相應地減少各自的氫氧化鈣含量—這些吸收劑在下文將稱為含5％(w/w)、10％(w/w)、15％(w/w)和20％(w/w)甘油的吸收劑，上述百分數是以有機組分(不包括水)計。
含5％、10％、15％和20％甘油的吸收劑的二氧化碳吸收效率示于圖3。所有試驗過的吸收劑，當FE’CO2水平達到0.5kPa時，當與相當的不含保濕劑的吸收劑對比時，均表明其吸收容量得到提高(面積與曲線的關系)。
從圖3的數據可以看出，甘油是優選的保濕劑。甘油之所以受偏愛，有兩個原因，第一，該產品的吸收效率高(參見圖3)，第二，氫氧化鈣在甘油中的溶解度比在水中高，因而導致較高的(吸收劑)吸收效率，因為在固相和液相的顆粒基質中均會發生氣體吸收。
例3重量(g)A B C D E氫氧化鈣粉末90 80 70 60 79氯化鈣六水合物 10 20 30 40 20金屬鋁粉末 - - - - 1將100g干固體物進行混合，制成二氧化碳吸收劑A-E。用100g干Ca(OH)2粉末制成一種對比吸收劑。吸收劑A-E中以分子量計，分別含約5、10、15、20和10％(w/w)的水。
立即按下述方法對這些二氧化碳吸收劑的二氧化碳吸收效率進行測定。
將氧和氧化亞氮的50/50混合物以1升/分的流速通過一個裝有100g被試吸收劑的罐。往該氣體中加入55～60ml/分流量的二氧化碳，以保持約4.5kPa的最終漲落(end-tidal)值。立即在含吸收劑的罐下游連續取樣，對二氧化碳的含量進行測定。
如果觀察到0.5kPa的FE’CO2，就說明二氧化碳吸收劑是無效的。這就被定義為二氧化碳的穿透。
應當懂得，本發明吸收劑的吸收容量是取決于它的氫氧化鈣含量。在此引用的二氧化碳穿透圖是關于上述實驗條件下的100g吸收劑的。
表1示出的是對比吸收劑(僅含干的氫氧化鈣)和本發明吸收劑A-E的二氧化碳穿透值。
表1二氧化碳穿透值(分)對比吸收劑 10A 20B 340C 165D 30E 880
圖4示出的是對比吸收劑和本發明吸收劑A-E二氧化碳吸收容量與時間(分)的關系。各種物質的吸收容量由有關曲線下的面積來表示。與對比吸收劑相比，吸收劑A顯示出有較早的穿透，同時，曲線下的面積(吸收容量)也稍有提高。吸收劑B顯示出在吸收容量方面有極大的提高—曲線下的面積有很大提高；在5小時內未發現穿透。與對比例相比，吸收劑C顯示出吸收容量有所提高，而且在2小時內顯示延遲穿透。與對比吸收劑相比，吸收劑D顯示出吸收容量有所提高，在大約30分鐘處有延遲穿透現象。另外含有金屬鋁粉的吸收劑E顯示出吸收容量有極大的提高，而且在整個其穿透延長到14小時后很久。
例4重量(g)氫氧化鈣粉末845氯化鈣絮片 100Plaster of Paris45金屬鋁粉末 10將1kg干固體物與1升水摻和成均勻的糊狀物并立刻將該糊狀物擠壓或成型成直徑1-4mm的顆粒，將這些顆粒置于烘箱或熱空氣室中在70℃下干燥1小時，使其水分含量達20～25％(按卡爾·費舍滴定法測定)并制成二氧化碳吸收劑。
應當懂得，顆粒狀的二氧化碳吸收劑能防止，至少能大大地減少粉塵散落到試驗器械中，還能最大限度地降低物流的阻力。
圖5示出的量例4吸收劑的吸收容量與時間的關系。在大約100分鐘后發生穿透，面積與曲線的關系表明具有良好的吸收容量。假定CO2的流速為55ml/分，吸收容量就可以估計為流速乘以穿透前的時間，即5.5升CO2。
圖5也示出100g由Drager公司供應的商標為Dragersorb的商品吸收劑的吸收容量。在相同的條件下進行比較時，本發明吸收劑顯示出較好的吸收能力和延遲的穿透。
例5例2吸收劑(含5％(v/w)甘油)與麻醉劑Enflurane(TM)、Isoflurane(TM)和Desflurane(TM)反應生成一氧化碳的能力可通過下述方法進行評價。
在1 MAC(最高容許濃度)的每1種麻醉劑存在下，用例3所述試驗器械將100g“變干”的堿石灰暴露于50/50(v/v)氧化亞氮/氧混合物中。一氧化碳水平用CO測試儀立即在罐出口的下游進行測定。如圖6所示，在這種條件下，enflurane、isoflurane和desflurane與“變干”的堿石灰反應會生成一氧化碳。與此相反，如圖6所示，當用例2吸收劑來取代“變干”堿石灰時，無明顯的一氧化碳生成。當用例1吸收劑來取代例2吸收劑時，也可觀察到類似的結果(圖中未示出)。特別是在enflurane、isoflurane或desflurane的存在下也無明顯的一氧化碳生成。
例6重量(g)氫氧化鈣粉末 81.2氯化鎂六水合物18.8將上述干固體物混合至水的含量為10％(w/w)，(以分子量計)，制成二氧化碳吸收劑。
圖7示出在例3實驗條件下進行評價的例6吸收劑吸收容量與時間的關系。約70分鐘的穿透曲線和曲線下的面積表明該吸收劑具有良好的吸收容量。
例7氫氧化鈣粉末95g甘油5ml將5ml甘油溶解在95ml水中，然后將該甘油溶液與95g氫氧化鈣粉末混合。當剛剛制出時，該混合物的水含量為35％，采用的測定方法為卡爾·費舍滴定法，該方法是一種靈敏的方法，可用于測定提純溶劑中的殘留水和晶體中的水合水。這種剛剛制得的混合物在例3實驗條件下未顯示出任何CO2吸收現象。在70℃下干燥1小時后，該混合物的水含量降至28％(卡爾·費舍滴定法)，CO2穿透前的時間周期延長至3小時(如圖8中的A所示)。在70℃下干燥2小時后，該混合物的水含量降至19％(卡爾·費舍滴定法)，CO2穿透前的時間周期為30分鐘(如圖8中的B所示)。在70℃下干燥4小時后，該混合物的水含量降至15％(卡爾·費舍滴定法)，CO2穿透前的時間周期僅為7分鐘(如圖8中的C所示)。圖8示出與例7吸收劑相同的樣品干燥至卡爾·費舍水含量分別為28％、19％或15％時，例7吸收劑吸收容量與時間的關系。假定CO2流速為55ml/分，吸收劑A、B和C各自吸收容量的測定值為9.91、1.651和0.3851。
權利要求
1.一種麻醉用二氧化碳吸收劑，其中至少包含一種基本上不含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀的藥物上能接受的氫氧化物；和一種可配伍的保濕劑，其量為二氧化碳有效吸收量。
2.權利要求1的二氧化碳吸收劑，其中的氫氧化物是低水溶性的氫氧化物。
3.權利要求1或2的二氧化碳吸收劑，其中的氫氧化物是氫氧化鈣。
4.權利要求1-3中任一權利要求的二氧化碳吸收劑，其中的保濕劑是無機保濕劑。
5.權利要求4的二氧化碳吸收劑，其中的無機保濕劑是吸濕性的或潮解性的水合物。
6.權利要求4或5的二氧化碳吸收劑，其中的無機保濕劑選自氯化鈣六水合物或氯化鎂六水合物。
7.權利要求6的二氧化碳吸收劑，其中的無機保濕劑是氯化鈣六水合物。
8.權利要求7的二氧化碳吸收劑，其中，氯化鈣六水合物的含量足以產生，以分子量計，7.5～20％(w/w)，優選的是約10％(w/w)的水。
9.權利要求1-3中任一權利要求的二氧化碳吸收劑，其中的保濕劑是一種有機保濕劑。
10.權利要求9的二氧化碳吸收劑，其中的有機保濕劑是二羥基或多羥基物質。
11.權利要求9或10的二氧化碳吸收劑，其中的有機保濕劑選自甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇1540、丙二醇、三甘醇或己烷-1，2，6-三醇。
12.權利要求11的二氧化碳吸收劑，其中的有機保濕劑是甘油。
13.權利要求12的二氧化碳吸收劑，其中的甘油含量為2.5～25％(v/w)，優選的是2.5～10％(v/w)，更優選的是約5％(v/w)。
14.權利要求1-13中任一權利要求的二氧化碳吸收劑，其中的水含量，按卡爾·費舍滴定法測定為17.5～30％，優選的是20～30％。
15.權利要求1-14中任一權利要求的二氧化碳吸收劑，其中的吸收劑另外包含有效量的可配伍沉降劑。
16.權利要求15的二氧化碳吸收劑，其中的沉降劑是硫酸鈣半水合物。
17.權利要求16的二氧化碳吸收劑，其中存在4～5.5％(w/w)，優選的是4.5～5％(w/w)硫酸鈣半水合物。
18.權利要求1-17中任一權利要求的二氧化碳吸收劑，其中的吸收劑還另外包含用于內部發生氫氣的配伍劑。
19.權利要求18的二氧化碳吸收劑，其中用于內部發生氫氣的配伍劑是金屬鋁粉末。
20.權利要求19的二氧化碳吸收劑，其中的金屬鋁粉含量為0.5～1％(w/w)。
21.一種麻醉用二氧化碳吸收劑的制備方法，該方法包括形成一種糊狀物，該糊狀物中至少有一種基本上不含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀的藥物上能接受的氫氧化物、一種可配伍的保濕劑、一種可配伍的沉降劑(如果有的話)和一種用于內部發生氫氣的配伍劑(如果有的話)；將該糊狀物擠壓成顆粒；和將該顆粒干燥至顆粒強度所要求的適當水含量。
全文摘要
本發明涉及一種用于麻醉過程的二氧化碳吸收劑,其中的吸收劑包含至少一種基本上不含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀的藥物上能接受的氫氧化物和一種二氧化碳吸收有效量的可配伍的保濕劑。氫氧化鈣是優選的氫氧化物。保濕劑可以是有機物或無機物。此外,本發明二氧化碳吸收劑中還可包含一種有效量的沉降劑,優選的是硫酸鈣半水合物和/或一種用于在內部產生氫氣的配伍劑,優選的是金屬鋁粉。本發明二氧化碳吸收劑在化學上對麻醉劑sevoflurane以及enflurane、isoflurane和desflurane都是惰性的。
文檔編號B01J20/04GK1244817SQ97181466
公開日2000年2月16日 申請日期1997年11月25日 優先權日1996年11月25日
發明者J·R·阿姆斯特隆, J·默里 申請人:阿姆斯特朗醫療有限公司