專利名稱：制造醋酸纖維半透膜及其醫療產品的改進方法
技術領域：
本發明涉及半透膜，特別是用于純化如血液的生物流體的膜，以及包含這些膜的醫療儀器。
本申請是1994年10月21日申請的共同未決的美國專利申請流水號08/327,431的延續，該專利是92年11月16日申請的美國專利申請流水號07/976,949的延續。
傳統的生產醋酸纖維膜和醫用中空纖維的方法包括一步將膜浸漬于高濃度的丙三醇的水溶液的過程，這一步是為了保持直到使用之前醋酸纖維的水合作用。因為通常認為丙三醇對于保持醋酸纖維膜的滲透性是很重要的，醫療設備(例如血液透析器、血液過濾器、血液透析過濾器等)通常在包裝、運輸、貯藏的時候都要浸漬于大量的丙三醇中。去掉丙三醇或以別的物質代替丙三醇通常被認為會引起滲透能力不合格以及由此導致膜的性能的下降。
不幸的是，按照通常的實踐，膜中的一定濃度的丙三醇浸漬劑在使用膜之前必須通過徹底漂洗基本清除掉。在使用前必須完成的這樣一個清除過程是很麻煩、很不方便的，且要消耗繁忙的臨診時的寶貴時間和資源。
因此，需要一種生產醋酸纖維膜和生產裝配有這些膜的醫療儀器的方法，這種方法使法得從生產到使法用期間在膜中不必保持高濃度的丙三醇。
也需要一種生產醋酸纖維膜及裝配有這些膜的醫療儀器的方法，該方法包含一種基本上是由水組成的浸漬劑用于保持從生產到醫療使用時膜的滲透能力。
同樣需要一種醋酸纖維膜及裝配有這種膜的醫療儀器，這種膜能夠浸漬有一種為醫療使用做準備的填充液且該填充液不必被清除掉。
本發明提出的生產醋酸纖維膜及裝配有這種膜的醫療儀器的方法能滿足上述各項要求。本發明亦提供醋酸纖維膜及裝配有這種膜的醫療儀器，其含有一種基本上由水組成的浸漬劑。該浸漬劑能在貯藏期保持膜的滲透能力。因為該浸漬劑基本上由水組成，這些膜及儀器可通過浸漬一種在使用前不需除去的填充液而制備用于醫療使用。
根據本發明的一個方面，提出了一種生產醋酸纖維(CA)半透膜的方法，該方法中提供一種由CA、一種CA的溶劑和一種CA的非溶劑組成的熔融液體。熔融液體擠壓延伸形成擠壓膜，溶劑與非溶劑被移去后形成具有水滲透能力的半透膜。最后，此半透膜被填充有一種基本上有水組成的液體；使得膜從貯藏到使用期間不喪失其水滲透能力。
根據本發明的另一個方面，用上述方法制法備CA半透膜，在膜被填充有一種基本上由水組成的液體之前，而將膜裝配在箱體上以生產醫療儀器。接下來，以基本上由水組成的液體清洗該醫療設備，然后在該設備的膜中填充水，以保證設備從貯藏到使用期間不喪失膜的水滲透能力。
根據本發明的再一方面，用上述方法制成一個CA半透膜。另外，在膜中填充有基本上由水組成的液體之前，膜被重塑。重塑膜的一部分區域暴露于除去水的條件下以使該區域能和粘合劑進行粘合反應。重塑膜通過粘合劑粘合至少一部分區域而被裝配在箱體中，由此制成醫療儀器。最后，用基本上由水組成的液體清洗重塑本膜，以除去膜中的重塑劑并在膜中浸漬水。這樣，此醫用儀器在貯藏期間就可以不喪失水滲透能力。
據本發明的其它方面，提出一種CA半透膜及結合有該種膜的醫用儀器，它們可通過以上講解的方法制備。
本發明的前述特征及優點，以及別的特點的詳細討論參見后面的詳細描述，并伴有參考圖解。
圖1為通常的連結包含CA中空纖維膜的醫用儀器和水力回路以從膜中除去丙三醇的優選方法的圖解。
本發明提出的包括CA中空纖維膜的CA半透膜，能夠以水為浸漬劑而保存至使用。換句話說，與傳統的方法相反，此CA膜可以不填充高濃度的丙三醇而進行貯藏保存，保藏期可長至膜所能承受的干燥程度(即干得使膜的滲透能力發生不可接受的改變)。盡管在貯藏期間沒有加入丙三醇，根據本發明的CA膜不會發生性能的明顯下降。此類的保藏常在生產后和將膜裝配于醫用設備(例如血液透析器，血液過濾器，血液透析過濾器，血液濃縮器或類似的儀器)后進行，但也會在裝配前進行，例如當膜在一個地方制成而運輸到另一個地方裝配生產醫用儀器時。
根據本發明的CA膜有水力(即水)滲透能力與擴散(即溶質)滲透能力不同組合的各種性能。就擴散滲透能力而言，通常的含水生物流體(例如血)水溶液中的溶質可以滲透過膜。這樣，膜在被應用于象醫藥分離過程或血的純化過程時具有適合的操作特點。
本發明亦包括制備具有前述特點和優點的CA膜與中空纖維的方法。
除了前述特性外，根據本發明所制的CA膜還能夠抗血凝，且無毒性。
根據本發明的制備CA膜的方法，醋酸纖維被液化(即熔化)，并和一種溶劑及非溶劑相結合。溶劑和非溶劑在CA的熔化溫度時必須為液態。同樣，特別當膜被用于醫用或涉及直接或間接與活細胞相接觸的使用場合時，溶劑和非溶劑應為無毒的且是非血凝性的。將此熔融物混合攪拌均勻并在熔融狀態下通過合適的擠壓模板擠壓成型。
按照下面的討論，熔融混合物可被擠壓兩次。第一次使用適合形成固體絲束的模，然后用適合制成膜的模。擠壓兩次可以易于控制最終所成的膜的組成及特性。
在熔融的過程中，溶劑和非溶劑組分的分子與CA分子被很均勻地分散在一起。在擠壓和隨后的冷卻過程中，CA分子經歷相對于溶劑與非溶劑組分而言一定程度的熱力學的自我排序的過程。(此過程稱為“熱引導的相分離過程”簡寫為“TIPS”)結果，CA分子在擠壓形成象迷宮一樣的網狀的過程中相互連結在一起。
在膜的擠壓后冷卻后，溶劑和非溶劑分子通過使膜經過熱水的方法而從膜中被浸取出來。這樣的浸取過程在膜中產生了具有極細的平均孔徑的又多又密的復雜的網孔結構。這些上孔貫穿整個膜厚，為使用時水和溶質穿過膜提供了路徑。起初占據空穴位置的溶劑和非溶劑分子基本上在膜通過熱水的時候被除去。因為這些組分本身不是以共價鍵與CA分子聯在一起的。
例如，但并不以此為限，根據本發明的CA中空纖維可以由基本上三種化合物混合組成的組合物制備(a)CA聚合物，用于形成膜的結構；(b)丙三醇，作為室溫時CA的非溶劑；(c)聚乙二醇作為室溫時CA的溶劑。一個優選的制備適用于血液透析的“高通量”(即較高的水滲透能力)的CA中空纖維的混合物組成為大約32％到40％(w/w)的醋酸纖維，大約5％到10％(w/w)的丙三醇，和余量為分子量范圍從大約150到大約600道爾頓的聚乙二醇。在熔解過程中此三種化合物相對量的改變可使CA中空纖維具有其它的一些滲透性特點，例如Kell等人的美國專利4,276,173號中所一般公開的，在此引以為參考。
優選的制備CA膜的“雙擴展”方法包括一個典型的“化合”步驟，在此步驟中，將CA、溶劑、非溶劑在適合熔解醋酸纖維的溫度(大約165至180攝氏度)混合均勻。接下來熔融液首先通過模擠壓成固體絲束。這些固體絲束被冷卻下來，并用傳統的方法造粒。這些顆粒在組成上相同于起初的熔融液的組成。由顆粒而制成CA膜是通過加熱顆粒至形成第二次熔融液后經由合適的模擠壓而成。
依據本發明，CA膜亦可由第一次的熔融液直接擠壓而成，這樣可以免去制備第二次熔融液的過程。
優選的膜的形狀包括片狀和中空纖維。擠壓模及相關制作這些構型的技術是本技術領域內眾所周知的。例如，做一個中空纖維膜，要用環形的噴絲頭擠壓熔融液。以這種方式形成中空纖維在工藝中稱為“熔融紡絲法”。
在擠壓成膜的過程中，熔融溫度是影響膜的水力滲透能力的關鍵參數。例如，就CA中空纖維而言，擠壓溫度每上升一攝氏度會引起相應的水力滲透能力下降大約2ml/min/mmHg/m2。因此控制CA膜的水力滲透能力的一個方法是簡單地控制溫度。
離開擠壓模具后CA膜被冷卻過程時的條件是相當重要的，此條件保持基本恒本定可以保證由模具中出來的整段膜的性能一致。這些條件，并不以此為限，包括用于冷卻膜的空氣的溫度，經過膜的空氣的流速，以及，如果存在，施加在出模膜上的縱向張力。當膜離開模具時相對于膜的縱向速度而言膜的冷卻速度，用于冷卻膜的空氣的濕度。就根據本發明制備的中空纖維CA膜而言，縱向張力對纖維的縱向拉伸不應超過百分之二十。
擠壓成形后，CA膜應迅速冷卻，優選在空氣中冷卻。接下來，將膜通過熱水浴以浸出其中的溶劑和非溶劑。熱水浴的溫度優選為80到95℃。
通過熱水浴后，膜應在潮濕狀態下置于卷軸成類似的裝置中等待下一步的加工工序。
保持CA膜不干燥是很重要的。否則，對膜可能發生不可逆轉的破壞(例如膜中孔穴的過度的收縮)。
一直到膜的使用，一個CA膜必須含有一種物質能基本保證其所需要的滲透能力。按照以前的工藝，這種物質必須是或者包括高濃度的丙三醇，我們發現CA膜的滲透能力可以用水而不需丙三醇進行保持，甚至可以保持超過貯藏期。
但是，將膜裝配于一定醫療儀器上(例如象血液透析器一類的中空纖維儀器)的一定的生產步驟(例如使用粘合劑或“定位”物質于膜)中，要求操作過程中CA膜的所選部分中不含大量水。在此例中，可以暫時在膜中填充親水物質，以保持膜的滲透能力，甚至于當從膜中移走大量水以利于合適的粘合的時候。這種暫時填充稱為膜的“重塑”。
舉一個例子，濕的CA膜可以通過浸入或使用一種大約30％到40％(w/w)的丙三醇水溶液在大約25℃條件下進行重塑，其中，丙三醇充當“重塑劑”。重塑后的膜接下來暴露于適合從膜中去除水的條件下，而不是除去重塑劑的環境下。優選地，移去水的條件為將膜暴露于空氣中加熱至70到80℃，此后CA膜中丙三醇的平衡濃度為大約45％至50％(w/w)，水為15％-18％(w/w)。
一個重塑膜可以纏繞于滾筒、卷筒或類似的裝置上，作為暫時保藏，負到做醫用儀器時使用。
下述為制中空纖維儀器的典型方法，已為本技術領域所周知的，重塑的CA中空纖維被正常地排列成一些獨立的絲束，每束包含多股彼此基本平行排列的中空纖維。這些絲束被修剪至長度足夠插入剛性的管套中。接下來將每一絲束的尾端“裝定”于套中通常是用聚氨酯或別的合適的固定劑。象前面所討論的那樣，為了使得絲束尾端的每一根纖維都能易于被粘接，至少是絲束尾端的水要被去除掉。(例如，作為參考，可見美國專利No.5,182,868，特別公開了一種“干燥絲束末端”的方式)。在每一管套的端部加蓋端帽后就完成了設備的裝配過程。
在包裝醫用儀器前，基本上所有的丙三醇以水洗步驟從膜中被除去，而不管CA膜是否被重塑過。水洗步驟通常在減壓下進行以使丙三醇易于從膜的孔穴中出來。
圖1描述了一優選的從醫療儀器10中去除丙三醇的方法，此儀器中裝有根據本發明所制的膜、設備10以典型的血液透析器、血液透析過濾器或類似儀器的構型來表示。圖1的方法尤其適于自動化操作。參照圖1，裝置10具有第一個“血”通道12，第二個“血”通道14，第一個“透析液”通道16，第二個“透析液”通道18。第一個“血”通道12連接于一個水(優選為去離子水或蒸餾水)源20；第二個“血”通道14連接于第一個“滲析液”通道16；第二個“滲析液”通道18通過管道22被直接至吸氣器24，例如文丘里或“真空”吸氣器。吸氣器可控制地使用負壓至設備10，這樣不但易于清洗膜的大部分表面而且易于水通過膜的孔穴。閥門26被裝于管道22中用于控制負壓作用于設備10的時間。
為了從CA膜中去除所有的丙三醇，用水清洗的時候使用負壓是特別有利的，因為這使得從膜的孔穴及膜的表面移去丙三醇變得容易。負壓產生一個橫穿膜厚的“透膜壓力”，其產生一個通過膜的孔穴的水的凈流動。水通過孔穴的流動把丙三醇從孔穴中帶走。這樣，即使膜未被重塑過，用負壓法清洗丙三醇是必須的。因為在熱水中浸出步驟后，以上述方法清洗能去除留在膜的孔穴中的丙三醇。
從水源20處出來的水優選不含有有熱原物質，而且對絕大多數中空纖維醫用儀器，優選供水的壓力為5psig，流量為1L/min，溫度為60-750°F。水首先通過CA中空纖維的內隙，然后并流穿過該儀器的腔室，在其中水可清洗纖維的外表面。
按照圖1所示的水清洗圖解，使用前面設定的壓力和流速參數，在裝置中的丙三醇的初始濃度為24000ppm，在3分鐘的水清洗時間內，能降至大約90ppm。
在通常的生產限制下完全地清除CA膜中的丙三醇通常是不可能的。但是，完全地清除丙三醇對于維護設備醫用安全并不是必需的。這樣，如此處所用的，從膜中“基本上全部”清除丙三醇是指離開設備的清洗水中的丙三醇濃度為大約300ppm或更低。這在醫用上是可以接受的。在各種測試中，使用前述操作步驟，我們得丙三醇的濃度大約為20ppm。
清洗CA膜中的丙三醇可以在生產醫用儀器的任何階段進行，這取決于在儀器的制造過程中膜是否需要重塑，還依賴于所使用的生產條件和設備的實際考慮。用重塑膜時，丙三醇的去除通常在重塑膜的所有粘接工序完成后的制造階段的某一點。最方便的是在設備制成后、包裝前進行丙三醇的清洗工序。
如上所討論，制備CA膜的現有工藝需要膜中被浸漬以一定量的丙三醇以保持所需的膜的水滲透能力和溶質空隙直至使用前。另一方面，我們發現，對于保持膜的滲透能力，丙三醇填充劑并不是必須的，甚至當膜貯存已超過貯存期限的時候。而且，根據本發明，保持CA膜中填充以水，在貯存期間不會引起任何顯著的水滲透能力的下降。按照本發明所制備的CA膜的溶質空隙，對比于以傳統的方法制法成的同樣的CA膜的溶質空隙而言，范圍是從不變到降低大約5％-10％，這在當前醫學使用中是可以接受的。對于使用于血液濃縮器中的CA膜而言，任何溶質空隙的下降都是不重要的，因為血液濃縮器使用時僅是為了從象血一類的生物流體中移去水，而不是溶質。
根據本發明所制的CA膜(含這些膜的儀器同樣如此)的一個重要的優點是膜可以為使用而填充浸漬液，而不必預先清洗和去掉浸漬液。儀器可以簡單地做準備后而立即使用。傳統的CA膜(包含這些膜的儀器亦如此)要求預先清洗。因此，清洗液或浸漬液，其含有大量的從膜中移出的丙三醇，必須被棄掉。能在臨診的時候使用含有不必預先清洗或不必去掉浸漬液的CA膜的儀器在節省繁忙的臨診時間方面有特別明顯的好處。而且，這樣的膜和相關的儀器設備不需要另外的預先清洗和去掉丙三醇的設備。
本發明以優選實施例進行描述時，要明白的是本發明并不以此為限。相反，本發明意在覆蓋，如后附權利要求書所定義的本發明的精神和范圍所包括的所有的替代物，改進物和等價物。
權利要求
1.一種制備醋酸纖維半透膜的方法，該方法包含以下步驟(a)提供一種熔融液，該熔融液含有醋酸纖維，及醋酸纖維的溶劑和非溶劑；(b)擠壓熔融液制成擠壓膜；(c)移去擠壓膜中的溶劑和非溶劑，制成具有水滲透性能的半透膜；(d)在(c)步操作后，在膜中浸漬基本上同水所組成的液體以保持膜保存至使用時不顯著地喪失水滲透能力。
2.一種制備包含有醋酸纖維半透膜的醫用儀器的方法，該方法包含以下步驟(a)提供一種熔融液，熔融液中含有醋酸纖維、醋酸纖維的溶劑和非溶劑且混合得均勻一致的混合物。(b)擠壓熔融液制成擠壓膜。(c)移去擠壓膜中的溶劑和非溶劑制成具有水滲透能力的半透膜。(d)裝配半透膜于箱體上以制備醫用儀器。(e)以基本上由水組成的液體清洗醫用儀器，以使儀器的半透膜浸漬于水以保證儀器貯存至使用時半透膜不明顯地喪失水滲透能力。
3.根據權利要求2中的方法，其中溶劑為聚乙二醇，非溶劑為丙三醇。
4.根據權利要求3的方法，該方法進一步包括在(c)步驟后重塑半透膜這一步。
5.根據權利要求2的方法，該方法進一步包括在(c)步驟后重塑半透膜。
6.根據權利要求2的方法，其中在步驟(e)中，用液體清洗儀器以便對于半透膜應用透膜壓力。
7.一種制備含有醋酸纖維半透膜的醫用儀器的方法，此方法包含下面的步驟(a)提供一種由醋酸纖維、醋酸纖維的溶劑、醋酸纖維的非溶劑組成的熔融液；(b)擠壓熔融液制成擠壓膜；(c)移去擠壓膜中的溶劑和非溶劑以制備具有水滲透能力的半透膜；(d)重塑半透膜；(e)暴露重塑膜的一部分區域于除水狀態以使該區域能夠與粘合劑進行粘接反應；(f)使用粘合劑于上述膜的區域的至少一部分，把重塑膜裝配于箱體上，以制備醫用儀器；(g)以基本上由水組成的液體清洗重塑膜以除去膜中的重塑劑，在膜中浸漬水以使此醫用儀器在貯存的時候膜不顯著地喪失水滲透能力。
8.根據權利要求7的方法，其中溶劑為聚乙二醇，非溶劑為丙三醇。
9.根據權利要求7的方法，在步驟(d)中，用丙三醇組成的重塑液重塑膜。
10.根據權利要求7的方法，在步驟(g)中，以液體清洗設備以便對于半透膜應用透膜壓力。
11.一種制備含有醋酸纖維中空纖維半透膜的醫用儀器的方法，該方法包括以下步驟(a)提供由醋酸纖維、醋酸纖維的溶劑、醋酸纖維的非溶劑組成的熔融液；(b)用熔融紡絲法將熔融液制成擠壓中空纖維；(c)移去擠壓中空纖維中的溶劑和非溶劑；(d)以含有抗干燥的重塑劑的液體浸漬中空纖維；(e)干燥中空纖維的至少一部分，以使被干燥部分易于粘接；(f)粘接中空纖維的干燥區域的一部分于箱體中以制備醫用儀器；(g)以基本上由水組成的液體清洗中空纖維以除去重塑劑，在中空纖維中浸漬水以保證醫用儀器在貯存期間中空纖維不顯著地喪失滲透能力。
12.一種以權利要求1中描述的方法制成的醋酸纖維半透膜。
13.一種以權利要求2中描述的方法制成的醫用儀器。
14.一種以權利要求7中描述的方法制成的醫用儀器。
15.一種以權利要求11中描述的方法制成的醫用儀器。
全文摘要
公開了醋酸纖維半透膜及其制備方法。制備了一種包括醋酸纖維溶劑和非溶劑的醋酸纖維組合物。將該組合物熔融擠出形成膜，并移走溶劑及非溶劑。將膜在基本上由水組成的液體中浸漬使膜能貯存至使用時也不會出現水滲透力的明顯下降。浸漬過程可以在將膜裝入如血液透析儀的醫療儀器的箱體中后再進行。因此，可在用粘合劑將膜粘附于箱體上后再進行浸漬。
文檔編號B01D69/02GK1154870SQ9610778
公開日1997年7月23日 申請日期1996年5月30日 優先權日1995年6月1日
發明者J·M·雷德韋奇, M·羅斯伯爾, G·華盛頓 申請人:阿爾森醫藥公司