使用水力旋流器加工微球的制作方法

使用水力旋流器加工微球的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)涉及一種處理微球的系統(tǒng)。容器容納凝固的、含有聚合物和活性劑的微球的懸浮液。水力旋流器具有流體入口、第一流體出口和第二流體出口。該流體入口與該容器流體連通，并且接收該懸浮液。第二流體出口容納具有濃縮的微球的懸浮液流。第一流體出口容納與來自第二流體出口的流相比相對(duì)大量的液體流。還涉及使用水力旋流器處理微球的方法。
【專利說明】使用水力旋流器加工微球
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2011年2月16日提交的美國專利申請(qǐng)13/028，764號(hào)的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過引用包含在本申請(qǐng)中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本申請(qǐng)的【技術(shù)領(lǐng)域】是緩釋藥品的加工。
【背景技術(shù)】
[0004]可注射的緩釋微顆粒由于其若干優(yōu)點(diǎn)而受到關(guān)注。它們由于不那么頻繁的注射而具有很高的病人依從性和方便性。由于藥物在血液中保持緩釋和有效的濃度，所以通常利用較低的劑量就可實(shí)現(xiàn)較高的功效。如果需要，可以使用這種劑型來實(shí)現(xiàn)較高的局部濃度，以治療特殊的病癥。然而，加工這些劑型是種挑戰(zhàn)，因?yàn)楫a(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是無菌的。標(biāo)準(zhǔn)的滅菌方法無助于這種產(chǎn)品，或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。因此，應(yīng)當(dāng)在無菌條件下加工這種產(chǎn)品。微顆粒產(chǎn)品的無菌加工是種挑戰(zhàn)。如幾項(xiàng)專利中報(bào)告的(5，945，126; 6, 270，802; 6, 361，798; 7, 300, 671和6，939，033)，已經(jīng)提出通過連續(xù)作業(yè)加工微顆粒。當(dāng)制造微球時(shí)，優(yōu)選地，以連續(xù)作業(yè)產(chǎn)生這種顆粒，例如，將顆粒濃縮到期望的水平，通過洗滌去除不想要的顆粒，并且還去除不想要的溶劑和表面活性劑。為了以連續(xù)的流水作業(yè)生產(chǎn)微顆粒，可以利用各種尺寸范圍的設(shè)備。例如，可以從廠商獲得各種尺寸的直列式(in-line)動(dòng)態(tài)混合器，如Silverson機(jī)器和Ross混合器。類似地，可以從廠家獲得直列式靜態(tài)混合器，如各種尺寸的Ross混合器、Sulzer和Komax。然而,對(duì)于以較快的速率處理微球,沒有太多的設(shè)備選項(xiàng)。處理包含去除不想要的成分，如還包含溶液和未裝入膠囊的藥物的超連續(xù)相。垂直流過濾(dead-end filtration)設(shè)備(例如，Swecco 的 PharmSep、MiIIipore 的 Stir-Cell 裝置)、連續(xù)流離心機(jī)(Alfa Lavel的離心機(jī))和跨膜過濾(例如,GE Healthcare, Spectrum的中空纖維過濾器)等設(shè)備可以處理微球懸浮液。然而，垂直流過濾不能處理大的量，需要大表面面積，并且使用具有活動(dòng)部件的笨重設(shè)備。此外，過濾器和篩網(wǎng)的堵塞是垂直流過濾期間的常見問題，這會(huì)犧牲處理期間的效率。對(duì)于較大規(guī)模的生產(chǎn)，必須更換堵塞的過濾器/篩網(wǎng)，這種介入會(huì)影響無菌生產(chǎn)。連續(xù)流離心機(jī)會(huì)有顆粒塞滿(聚集)的問題，并且還難以在無菌條件下工作?？缒み^濾由于針對(duì)再循環(huán)的大表面面積要求和非常高的流量要求而具有局限性。對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)來說，過濾膜堵塞也是一個(gè)問題。另外，在有些情況下，從產(chǎn)品中去除小的顆粒是必須的，因?yàn)檩^小的顆粒會(huì)由于巨噬細(xì)胞而引起炎癥。Sartorius的旋轉(zhuǎn)式過濾器和Swecco的振動(dòng)篩網(wǎng)是可用于去除小顆粒的選項(xiàng)。然而，篩網(wǎng)堵塞是這兩種裝置的主要問題；因此它們未被廣泛使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]水力旋流器(hydrocyclone)因?yàn)槟軌蚩焖偬幚泶蟮牧坎⑶铱蛇m于無菌加工而被使用。水力旋流器占用無菌區(qū)中很小的空間，沒有任何活動(dòng)部件，并且能夠以較快的速率處理微球懸浮液，消除了現(xiàn)有設(shè)備的缺點(diǎn)。另外，發(fā)現(xiàn)水力旋流器可去除會(huì)危害產(chǎn)品質(zhì)量的不想要的顆粒碎片。盡管在本申請(qǐng)中使用術(shù)語“微球”，但是應(yīng)當(dāng)理解，該術(shù)語可以與術(shù)語“微顆?！焙汀拔⒛z囊”互換，因?yàn)轭w粒可以不是嚴(yán)格球形的，并且活性劑可以分散于各處，或者通過聚合物裝入膠囊。
[0006]微球的加工產(chǎn)生具有寬顆粒尺寸分布的顆粒。較小的顆粒會(huì)造成突釋和較快的釋放速率等問題。與較大的顆粒相比，小顆?？赡懿话^高的藥載荷。另外，較小的顆?？赡苡捎诰奘杉?xì)胞襲擊而引起免疫反應(yīng)。因此，對(duì)于某些應(yīng)用來說，劑型不含例如小于10微米，優(yōu)選地，小于5微米的顆粒是很重要的。作為一個(gè)例子，對(duì)于通過將微顆粒注入滑膜組織來治療關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用，產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)沒有小于20微米的顆粒。水力旋流器可以去除這些小顆粒。
[0007]雖然也可以通過篩分處理來實(shí)現(xiàn)不想要的顆粒尺寸的去除，但是篩分在無菌加工條件下是很難的，特別是從產(chǎn)品中去除顆粒碎片。水力旋流器可被用于通過以快得多的速率消除連續(xù)相并且消除較小的顆粒來處理以較快的速率生產(chǎn)的微球。該裝置還可被用于消除較大的顆粒。水力旋流器可以與跨膜過濾(例如，中空纖維過濾器)結(jié)合，使得中空纖維過濾器能夠高效地工作。由于大多數(shù)連續(xù)相被水力旋流器消除，所以容易利用簡(jiǎn)單的并且較小的泵，例如，蠕動(dòng)泵，使中空纖維過濾器以較低的流量(再循環(huán)率)工作。另外，水力旋流器能夠消除可通過堵塞氣孔而堵塞過濾膜的較小顆粒。通過使用水力旋流器去除這些較小顆粒的大碎片，可以延長(zhǎng)過濾膜的工作壽命，從而提高大批量生產(chǎn)的能力。這在無菌加工期間是有用的，因?yàn)楦鼡Q中空纖維過濾器會(huì)危害無菌處理，這可使整批產(chǎn)品成為次品。
[0008]類似地，通過利用水力旋流器操作從微球懸浮液中消除較小顆粒的大碎片，可以使用垂直流過濾(例如，Swecco篩網(wǎng))以較小的難度處理所生產(chǎn)的微球。對(duì)于關(guān)于垂直流過濾的信息，參見:AAPS Pharm Sci Tech, 2001, 2(1) ;US20090104274o如果懸浮液基本沒有小顆粒，那么也可以使用篩網(wǎng)系統(tǒng)進(jìn)行處理(濃縮、洗滌、實(shí)現(xiàn)最終配制)。
[0009]通過在混合的影響下融合分散相和連續(xù)相來生產(chǎn)微球。通過選擇分散相與連續(xù)相的適當(dāng)比，輸出可以是凝固的微球的懸浮液或者乳劑。如果它是乳劑，則可以添加附加流體，從而通過溶劑提取使該乳劑凝固。這可以連續(xù)地或者作為批量處理來進(jìn)行。在連續(xù)微顆粒加工過程中，根據(jù)串聯(lián)式混合系統(tǒng)，懸浮液輸出率可以是I至50L/min。懸浮液中的顆粒濃度可以是0.lg/L至100g/L。消除懸浮液中的連續(xù)相和濃縮微顆粒是藥品制備期間的必要步驟。這可以通過若干個(gè)程序和單獨(dú)使用時(shí)具有上述局限性的垂直流過濾、離心和跨膜過濾等相關(guān)設(shè)備來進(jìn)行。
[0010]為了在保持微球的良好性狀和產(chǎn)品的無菌性質(zhì)的同時(shí)增加微球處理速率，發(fā)現(xiàn)水力旋流器是有用的。水力旋流器顯著增加了處理能力和微球的質(zhì)量。水力旋流器可以被容易地實(shí)施，并且在整個(gè)作業(yè)的若干個(gè)不同點(diǎn)使用。水力旋流器可被用于在去除或不去除小顆粒的同時(shí)去除超連續(xù)相(CP)，去除較大的顆粒，并且還在洗滌步驟期間去除CP和不想要的成分，如過剩的溶劑和未裝入膠囊的藥物。
[0011]水力旋流器可以對(duì)緩釋劑型有重要影響，不僅可以為了處理效率而提高其濃度，還可以幫助提供更安全更有效的劑型。水力旋流器可以幫助在產(chǎn)品中選擇優(yōu)選的顆粒尺寸分布。該選擇可以減小潛在有害的(或不希望的)碎片。特別地，可以減少或消除較小的顆粒。這些較小的顆?？赡艹蔀樵谧⑸洳课痪奘杉?xì)胞襲擊的潛在源。與其他裝置相比，水力旋流器能夠以快得多的速率處理微球懸浮液，去除不想要的成分。
[0012]為了快速處理，可以并聯(lián)地使用不止一個(gè)的水力旋流器。為了好的產(chǎn)量，可以串聯(lián)地使用不止一個(gè)的水力旋流器。水力旋流器中有若干個(gè)變量可以改變處理效率和產(chǎn)量。對(duì)于給定的水力旋流器，可以選擇不同的固定角度頂點(diǎn)(apex)標(biāo)識(shí)(ID)來操作底流和溢流。
[0013]現(xiàn)在轉(zhuǎn)到討論本申請(qǐng)的特定方面，第一實(shí)施例涉及一種用于處理微球的包括容器和水力旋流器的系統(tǒng)。所述容器容納凝固的包括聚合物和活性劑的微球的懸浮液。所述水力旋流器具有流體入口、第一流體出口和第二流體出口。所述流體入口與所述容器流體連通，并且接收所述懸浮液。所述第二流體出口容納具有濃縮的微球的懸浮液流。所述第一流體出口容納與來自所述第二流體出口的所述流相比相對(duì)大量的液體流。
[0014]關(guān)于第一實(shí)施例的具體特征，所述系統(tǒng)可包括設(shè)置在所述容器和所述水力旋流器之間的泵，所述泵用于在壓力下將所述懸浮液從所述容器抽送到所述流體入口。所述系統(tǒng)可包括混合器，其將所述聚合物、溶劑和所述活性劑融合以形成乳劑。所述混合器與所述容器流體連通，并且所述乳劑在所述容器中凝固，在所述容器中形成所述懸浮液。作為選擇，所述系統(tǒng)可包括另一個(gè)混合器，其將所述聚合物、溶劑和所述活性劑混合，形成所述懸浮液。所述混合器與所述容器流體連通。
[0015]本申請(qǐng)的第二實(shí)施例特征在于一種用于濃縮含有聚合物和活性劑的微球的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括混合器和水力旋流器。通過在所述混合器中混合分散相和連續(xù)相可以產(chǎn)生微球懸浮液。所述分散相包括溶劑、聚合物和活性劑。所述混合器包括混合元件，所述混合元件將所述分散相和所述連續(xù)相混合以產(chǎn)生微球的懸浮液。所述水力旋流器具有流體入口、第一流體出口和第二流體出口。所述流體入口與所述混合器流體連通，并且接收所述懸浮液。所述第二流體出口容納具有濃縮的微球的懸浮液流，并且所述第一流體出口容納與來自所述第二流體出口的所述流相比相對(duì)大量的液體流。雖然所述水力旋流器可以直接處理所述混合器產(chǎn)生的微球，但是出于控制目的，可以分兩步來進(jìn)行，利用中間容器接收來自所述混合器的懸浮液，并且傳輸泵將該懸浮液從該中間容器傳輸?shù)剿π髌鳌?br> [0016]現(xiàn)在，討論第二實(shí)施例的更具體的方面。該系統(tǒng)包括:用于容納和攪拌所述懸浮液的容器；從所述混合器通向所述容器的第一導(dǎo)管；水或懸浮介質(zhì)的源；從所述源通向所述容器的第二導(dǎo)管；用于將水或懸浮介質(zhì)從所述源沿著所述第二導(dǎo)管移動(dòng)到所述容器的泵；從所述容器通向所述流體入口的第三導(dǎo)管；以及用于將所述懸浮液從所述容器抽送到所述流體入口的泵。
[0017]與來自所述第二流體出口的所述流相比，來自所述第一流體出口的所述流可包含作為液體的相對(duì)大量的連續(xù)相、水或懸浮介質(zhì)。
[0018]與來自所述第二流體出口的所述流相比，來自所述第一流體出口的所述流包含相對(duì)大量的細(xì)小的微球。
[0019]所述系統(tǒng)還可包括第二水力旋流器(HC-2)，所述HC-2具有流體入口、第一流體出口和第二流體出口。所述HC-2的第二流體出口容納具有濃縮的微球的懸浮液流，并且所述HC-2的第一流體出口容納與來自所述HC-2的第二流體出口的所述流相比相對(duì)大量的所述液體流。所述水力旋流器(HC-1)的所述第一流體出口與所述第二水力旋流器(HC-2)的所述流體入口流體連通，并且來自所述HC-1的第二流體出口和來自所述HC-2的第二流體出口的所述濃縮的懸浮液被融合。[0020]與來自所述HC-2的第二流體出口的所述流相比，來自所述第二水力旋流器(HC-2)的第一流體出口的所述流包含相對(duì)大量的所述連續(xù)相。
[0021]所述系統(tǒng)可包括與所述水力旋流器串聯(lián)或并聯(lián)的第二水力旋流器。
[0022]所述系統(tǒng)可進(jìn)一步包括溶劑去除容器(SRV)，所述溶劑去除容器(SRV)從所述HC-1的第二流體出口和所述HC-2的第二流體出口接收所述融合的濃縮懸浮液，以實(shí)現(xiàn)具有較低殘留溶劑并且沒有不想要的成分(如CP和未裝入膠囊的藥物中的表面活性劑)的洗滌后的的微球。
[0023]所述系統(tǒng)可包括:中空纖維過濾器(HFF)，其具有HFF入口、第一 HFF出口和第二HFF出口 ；在所述溶劑去除容器(SRV)和所述HFF入口之間的第四導(dǎo)管；用于將所述去除溶劑后的懸浮液從所述SRV沿著所述第四導(dǎo)管移動(dòng)到所述HFF入口的泵；以及從所述第二HFF出口延伸到所述SRV的第五導(dǎo)管。從所述第一 HFF出口去除滲透物，并且過濾后的懸浮液從所述第二 HFF出口沿著所述第五導(dǎo)管流到所述SRV。
[0024]所述系統(tǒng)可包括水或懸浮介質(zhì)的第二源、從所述第二源通向所述溶劑去除容器(SRV)的第六導(dǎo)管以及用于將所述水或所述懸浮介質(zhì)從所述第二源沿著所述第六導(dǎo)管抽送到所述SRV中的泵。
[0025]所述系統(tǒng)可包括中空纖維過濾器，其接收從一個(gè)或多個(gè)水力旋流器的第二流體出口流來的所述微球懸浮液。
[0026]所述系統(tǒng)可包括:具有懸浮液入口、液體出口和微球出口的濕篩網(wǎng)；水或懸浮介質(zhì)的源；從所述源通向所述篩網(wǎng)的導(dǎo)管；以及用于將所述水或所述懸浮介質(zhì)從所述源沿著所述導(dǎo)管移動(dòng)到所述篩網(wǎng)的泵。所述篩網(wǎng)的所述懸浮液入口接收來自一個(gè)或多個(gè)水力旋流器的所述第二流體出口的所述濃縮后的懸浮液。
[0027]本申請(qǐng)的第三實(shí)施例特征在于一種用于處理微球的方法。包括聚合物和活性劑的凝固的微球的懸浮液在容器中循環(huán)。所述懸浮液從所述容器移動(dòng)到水力旋流器的流體入口，所述水力旋流器進(jìn)一步包括第一流體出口和第二流體出口。從所述第二流體出口去除具有濃縮的微球的所述懸浮液流。與從所述第二流體出口去除的所述流相比，從所述第一流體出口去除相對(duì)大量的液體流。
[0028]關(guān)于第三實(shí)施例的具體方面，在所述容器和所述水力旋流器之間設(shè)置泵。該泵用于在壓力下將所述懸浮液從所述容器抽送到所述流體入口。混合器可以與所述容器流體連通。所述聚合物、溶劑和所述活性劑可以在所述混合器中融合以形成乳劑。所述乳劑可以在所述容器中凝固以在所述容器中形成所述懸浮液。作為選擇，另一個(gè)混合器可以與所述容器流體連通。所述聚合物、溶劑和活性劑可以在該混合器中融合以形成所述懸浮液，并且所述懸浮液可從所述混合器被引導(dǎo)到所述容器。通過將包括聚合物、溶劑和活性劑的分散相與連續(xù)相混合，可以形成所述乳劑或懸浮液。所述連續(xù)相可以是含水的，也可以不是含水的。
[0029]本申請(qǐng)的第四實(shí)施例特征在于一種用于濃縮包括聚合物和活性劑的微球的方法，該方法包括:將分散相和連續(xù)相送入混合器，所述分散相包括溶劑、聚合物和活性劑；在所述混合器中混合所述分散相和所述連續(xù)相以產(chǎn)生微球的懸浮液；將所述懸浮液從所述混合器移動(dòng)到水力旋流器的流體入口，所述水力旋流器進(jìn)一步包括第一流體出口和第二流體出口 ；從所述第二流體出口去除具有濃縮的微球的所述懸浮液流；以及與從所述第二流體出口去除的所述流相比，從所述第一流體出口去除相對(duì)大量的液體流。
[0030]現(xiàn)在，描述第四實(shí)施例的具體方面。所述方法可包括:將所述懸浮液從所述混合器移到容器，并且在所述容器中攪拌所述懸浮液；將水或懸浮液介質(zhì)添加到所述容器；以及將所述懸浮液從所述容器移動(dòng)到所述流體入口。
[0031]所述方法可包括從來自所述第一流體出口的所述流中去除相對(duì)大量的所述連續(xù)相、所述水或所述懸浮介質(zhì)。
[0032]所述方法可包括，與所述第二流體出口相比，從來自所述第一流體出口的所述流中去除相對(duì)大量的細(xì)小的微球。
[0033]所述方法可包括提供具有流體入口、第一流體出口和第二流體出口的第二水力旋流器(HC-2)，包括:將所述懸浮液從所述水力旋流器(HC-1)的所述第一流體出口移動(dòng)到所述HC-2的流體入口 ；從所述HC-2的第二流體出口去除具有濃縮的微球的所述懸浮液流；與從所述HC-2的第二流體出口去除的所述流相比，從所述HC-2的第一流體出口去除相對(duì)大量的液體流；以及融合來自所述HC-1的第二流體出口和所述HC-2的第二流體出口的所述濃縮的懸浮液以形成融合的懸浮液。
[0034]所述方法可包括，與從所述HC-2的第二流體出口去除的所述流相比，從來自所述HC-2的第一流體出口的所述流中去除相對(duì)大量的細(xì)小的微球。
[0035]所述方法可包括將所述微球懸浮液從所述水力旋流器傳輸?shù)脚c所述水力旋流器串聯(lián)或并聯(lián)的第二水力旋流器。
[0036]所述方法可包括將所述微球懸浮液流從所述水力旋流器的所述第二流體出口傳輸?shù)街锌绽w維過濾器。
[0037]所述方法可包括:提供溶劑去除容器(SRV);將所述融合后的懸浮液移動(dòng)到所述SRV中；以及從所述SRV中的所述融合后的懸浮液中去除溶劑以形成去除溶劑懸浮液。
[0038]所述方法可包括將水或懸浮介質(zhì)添加到所述溶劑去除容器(SRV)中。
[0039]所述方法可包括:提供中空纖維過濾器(HFF)以從所述SRV中的所述融合后的懸浮液中去除溶劑，所述HFF包括HFF入口、第一 HFF出口和第二 HFF出口 ；將所述去除溶劑后的懸浮液從所述溶劑去除容器(SRV)移動(dòng)到所述HFF入口 ；從所述第一 HFF出口去除水或所述懸浮介質(zhì)以形成過濾后的懸浮液；以及將所述過濾后的懸浮液從所述第二 HFF出口移動(dòng)到所述SRV。
[0040]所述方法可包括:提供包括懸浮液入口、液體出口和微球出口的濕篩網(wǎng)；將水或懸浮介質(zhì)添加到所述篩網(wǎng)。所述篩網(wǎng)的所述懸浮液入口接收所述濃縮后的懸浮液。從所述篩網(wǎng)的所述微球出口去除所述微球，并且從所述液體出口去除液體。
[0041]本發(fā)明的許多附加特征、優(yōu)點(diǎn)以及對(duì)本發(fā)明更充分的理解將從附圖和以下詳細(xì)描述中變得明顯。應(yīng)當(dāng)理解，上述
【發(fā)明內(nèi)容】
提供了廣義上的描述，而以下【具體實(shí)施方式】提供較窄的描述并且給出實(shí)施例，這些實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是對(duì)所附權(quán)利要求限定的廣義的本發(fā)明的必要限制。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0042]圖1A是水力旋流器的透視圖；圖1B是該水力旋流器的側(cè)視圖；圖1C是圖1B的水力旋流器的垂直截面圖；圖1D是沿著圖1B的1D-1D看到的該水力旋流器的頂視圖。[0043]圖2是利用水力旋流器去除連續(xù)相(CP)，洗滌微球并且在懸浮介質(zhì)中配制以制備最終劑型的改進(jìn)的緩釋微球藥物生產(chǎn)作業(yè)的流程圖；
[0044]圖3是利用水力旋流器與中空纖維過濾器一起去除連續(xù)相(CP)，洗滌微球并且在懸浮介質(zhì)中配制以制備最終劑型的改進(jìn)的緩釋微球藥物生產(chǎn)作業(yè)的工藝流程圖；
[0045]圖4是用水力旋流器與垂直流過濾一起去除連續(xù)相(CP)，洗滌微球并且干燥以獲得緩釋微球的改進(jìn)的藥物生產(chǎn)作業(yè)的流程圖。通常通過吹空氣流或氮?dú)饬鬟M(jìn)行干燥。
[0046]圖5A是使用水力旋流器處理強(qiáng)力霉素微球時(shí)水力旋流器I (HC-1)的底流碎片的顆粒尺寸分布曲線，圖5B是相比較的水力旋流器3 (HC-3)的溢流碎片的顆粒尺寸分布曲線.[0047]圖6是以IOmg藥物/Kg老鼠的劑量注射只通過中空纖維過濾器(HFF)處理的強(qiáng)力霉素微球時(shí)老鼠血液中的強(qiáng)力霉素水平；以及
[0048]圖7是在生理?xiàng)l件下(PBS，37°C)進(jìn)行的通過水力旋流器和中空纖維過濾器(HC-HFF)處理的與只通過中空纖維過濾器(HFF)處理的強(qiáng)力霉素微球的體外釋放比較。
【具體實(shí)施方式】
[0049]參考圖1，水力旋流器10包括具有頂部14的主體12，主體12包括固定入口 16、固定溢流出口 18和固定底流出口 20。該水力旋流器是管狀的，使得該水力旋流器的內(nèi)部22是中空的。該水力旋流器具有由該水力旋流器的內(nèi)壁24圍繞的中心空間23。該水力旋流器為圓柱形式，具有直段26，該段的外壁在該水力旋流器的整個(gè)中部具有相同的直徑。所述頂部包括從內(nèi)部延伸到溢流出口 18的直段部分或渦流引導(dǎo)器28。該水力旋流器的內(nèi)部還包括有角度的孔30，從該水力旋流器的中部32的直段開始到該水力旋流器的底部34附近，孔30的直徑逐漸變小。所述有角度的孔的內(nèi)表面在底流出口處通向該水力旋流器的外部。渦流36在壓力下通過入口 16接收來自外部的材料流(S卩，在正壓下，例如，lOpsi，工作用的實(shí)際壓力可被優(yōu)化)。該材料頂著有角度的孔30的釋放使該材料流分成朝向該水力旋流器的頂部14和底部34的兩個(gè)不同路徑。較重或者較大的顆粒沿著內(nèi)部的主渦流36向下并向外行進(jìn)，并且通過底流出口 20離開。小比例的較輕或者較細(xì)小的顆粒沿著主渦流的中心38向上行進(jìn)并且通過溢流出口 18在該水力旋流器的頂部附近離開該水力旋流器的內(nèi)部。該水力旋流器中的大部分流體通過溢流出口離開。該流體可以包括水、連續(xù)相或者稀釋劑或者它們的組合。
[0050]圖2示出使用水力旋流器處理微球懸浮液的改進(jìn)方法的工藝流程圖。通過將連續(xù)相(CP)與溶劑和未裝入膠囊的藥物一起去除，用水洗滌微球，并且還利用適當(dāng)劑型的溶液使洗滌后的微球懸浮來處理微球懸浮液。在該流程圖中，50是連續(xù)相(CP)源，52是分散相(DP)源。混合器54從該DP和CP產(chǎn)生微球懸浮液56。導(dǎo)管58、60使該CP和DP從CP和DP源流到混合器中。應(yīng)當(dāng)理解，該導(dǎo)管進(jìn)入混合器的入口位置和相對(duì)于該系統(tǒng)的其他裝置的位置僅是示意性的，并且在實(shí)踐中可能不同。微球懸浮液56從混合器進(jìn)入溶劑去除容器62 (SRV)0導(dǎo)管64使微球懸浮液56從混合器54行進(jìn)到溶劑去除容器62。對(duì)于CP和DP的輸送，使用適當(dāng)?shù)妮斔捅没蜓b置(未示出)用于CP和DP的輸送。
[0051]該容器內(nèi)的懸浮液被泵68輸送到水力旋流器69。泵68位于從溶劑去除容器62到水力旋流器69的入口 16的導(dǎo)管70上。根據(jù)從懸浮液中去除CP以及從該系統(tǒng)中去除小顆粒的程度，可以使用不止一個(gè)水力旋流器。該流程圖描述了使用兩個(gè)串聯(lián)的水力旋流器。來自底流出口 20的底流72是濃縮的微球懸浮液，來自溢流出口 18的溢流74主要是具有少量較小微球的連續(xù)相CP。導(dǎo)管76從第一水力旋流器69的溢流出口 18延伸到第二水力旋流器78的入口 16。溢流74進(jìn)一步沿著導(dǎo)管76被輸送到第二水力旋流器78 (“HC-1I”)的入口 16。該輸送不需要額外的泵。如果需要的話，可以在入口處引入用于工藝控制和監(jiān)視目的的壓力表，以監(jiān)視該流。來自第二水力旋流器78 (HC-1I)的濃縮的懸浮液作為底流80從底流出口 20流出，溢流82作為廢液通過溢流出口 18流出?？梢源?lián)或并聯(lián)地使用附加的水力旋流器以幫助處理。
[0052]導(dǎo)管84從水力旋流器62和78的底流出口 20延伸到溶劑去除容器62中。底流72和80是被融合的濃縮的懸浮液，并且沿著導(dǎo)管84行進(jìn)，回到溶劑去除容器62 (SRV)中。泵85在從洗滌水槽87延伸到溶劑去除容器62的導(dǎo)管86上?？梢允褂帽?5將洗滌水從洗滌水槽87延伸導(dǎo)管86抽送到SRV62中。對(duì)于有些工藝，在微球配制步驟期間，同時(shí)添加水和微球懸浮液。Silverson混合器的入口可以關(guān)閉，以增加HC處理后的微球濃度，并且減少連續(xù)相。該操作用于使用水力旋流器去除超CP和較小的微球，用水洗滌微球，然后進(jìn)行稀釋劑交換的情況。最后，罐62中稀釋劑中的微球懸浮液準(zhǔn)備填充到藥瓶中并且冷凍干燥，或者準(zhǔn)備批量冷凍干燥，并且可以通過出口 63離開。
[0053]在有限的空間中進(jìn)行整個(gè)操作有一定的流量要求，因此SRV62中的容量不能過大。一般來說，沿著導(dǎo)管64的微球懸浮液和沿著導(dǎo)管86的洗滌水的總流量應(yīng)當(dāng)近似于溢流82的流量。雖然上述流量是可取的，但是當(dāng)SRV62的能力足夠大并且能夠容納增大的容量時(shí)，該流量不是必要的。在微球洗滌步驟期間，沒有流路64。此時(shí)，流量86應(yīng)當(dāng)?shù)扔诹髁?2。
[0054]在用水洗滌微球之后，可以代替水引入適當(dāng)?shù)南♂寗?懸浮介質(zhì))。88是稀釋劑槽，90是稀釋劑輸入泵。稀釋劑泵90在從稀釋劑槽88延伸到溶劑去除容器62的導(dǎo)管92上。使用泵90將稀釋劑從稀釋劑槽88沿著導(dǎo)管92抽送到SRV 62。進(jìn)行該操作會(huì)使微球懸浮在適當(dāng)?shù)膽腋〗橘|(zhì)中。另外，流量92應(yīng)當(dāng)與流量82匹配，以在SRV中保持恒定的容量。通過繼續(xù)水力旋流器操作而不通過沿著導(dǎo)管64的流動(dòng)輸入到SRV中，可以增加微球的濃度，或者通過不進(jìn)行水力旋流器處理(即，部使用泵68抽送)同時(shí)通過沿著導(dǎo)管92的流動(dòng)添加稀釋劑，可以降低微球的濃度。該工藝可以實(shí)現(xiàn)具有適當(dāng)藥物效力的最終劑型。該懸浮液可以進(jìn)一步被填充到藥瓶中并且冷凍干燥。該懸浮液還可以被直接冷凍干燥以實(shí)現(xiàn)作為粉末的產(chǎn)品。通過工業(yè)上采用的標(biāo)準(zhǔn)程序無菌地進(jìn)行填充。填充機(jī)器是自動(dòng)化的；藥瓶向HEPA過濾后的空氣的層流敞開，并且通過介質(zhì)填充量化該程序。
[0055]本申請(qǐng)的稀釋劑成分可以包括粘度增強(qiáng)劑、作為溶解保護(hù)劑(Iyoprotectingagent)的小分子溶質(zhì)以及表面活性劑。粘度增強(qiáng)劑是可水溶的聚合物，用于促使顆粒懸浮，并且如果沒有混合則減慢顆粒沉淀。
[0056]適當(dāng)?shù)恼扯仍鰪?qiáng)聚合物是羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、乙基纖維素、羥基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥基甲基乙酸纖維素琥珀酸，馬來酸酐共聚物、透明質(zhì)酸、明膠、高分子量的聚乙二醇以及它們的組合。在一個(gè)實(shí)施例中，羧甲基纖維素(CMC)可被用作作為稀釋劑配制的一部分的粘度增效劑。[0057]溶解保護(hù)劑是小分子溶質(zhì)，例如，甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、乳糖、半乳糖、麥芽糖、海藻糖、葡萄糖、果糖、其它的糖衍生物、環(huán)糊精以及它們的混合物?？梢允褂枚嗵?，如淀粉，葡聚糖，瓊脂，黃原膠，以及它們的混合物。可以使用穩(wěn)定劑，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚谷氨酸以及它們的混合物。還可以使用溶解保護(hù)劑來調(diào)節(jié)溶液的滲透壓。在第一實(shí)施例中，將甘露糖醇作為溶解保護(hù)劑。該溶解保護(hù)劑還可以幫助保護(hù)有助于可注射性的懸浮液的等滲性。
[0058]表面活性劑是一種潤濕劑，其選自于一組生物相容的表面活性劑。在一個(gè)實(shí)施例中，可以使用聚山梨酯80。其它合適的表面活性劑包括膽酸鈉、?；悄懰徕c、牛磺脫氧膽酸鈉(sodium taurodesoxycholate)、卵磷脂、磷脂、泊洛沙姆、山梨聚糖酯、具有聚氧化烯乙二醇(polyoxyalkylene glycol)的脂肪酸酯、甘油-聚亞燒基硬脂酸(glycerol-polyalkyIene stearate)、聚亞燒基二醇的均聚物和共聚物、Pluronic F68、Tween 20、Tween 40、Tween 80、Span 20、Span 40、Span 60、Span 80、HC0-50、HC0-60 乳化齊|J(如明膠)、低分子量醇(如丙二醇)以及低分子量的脂肪酸。
[0059]稀釋劑可被無菌過濾以在配制中使用?；旌衔锉惶幚頌閼腋∫?，并且基本沒有聚集體。懸浮的微球容易冷凍干燥，并且與添加劑相容。還發(fā)現(xiàn)該混合物具有減少的水含量，這提供更大的穩(wěn)定性以用于長(zhǎng)期保存。
[0060]圖3示出工藝流程圖，其中在中間容器(IMV)中接收微球懸浮液，由水力旋流器處理該微球懸浮液，通過去除連續(xù)相(CP)濃縮微球，隨后通過中空纖維過濾器(HFF)將該懸浮液處理到溶劑去除容器(SRV)中。在圖3中，100是連續(xù)相(CP)的源，102是分散相(DP)的源。混合器104通過混合該DP和CP產(chǎn)生微球懸浮液106。在美國專利5，945，126號(hào)中公開了合適的混合器，該專利通過引用包含于此。導(dǎo)管108從連續(xù)相的源100延伸到混合器104中，導(dǎo)管110從分散相的源102延伸到該混合器中。導(dǎo)管112從該混合器延伸到中間容器(MV) 114。微球懸浮液從該混合器沿著導(dǎo)管112行進(jìn)，并且進(jìn)入中間容器(MV) 114。如果來自Silverson混合器的懸浮液具有足夠的正壓力，那么可以將該懸浮液從該混合器直接輸送到水力旋流器。但是，在中間容器中接收并且使用泵116控制壓力會(huì)更容易。這將提供良好的靈活性?？梢允褂眠m當(dāng)?shù)妮斔捅没蜓b置(未示出)用來輸送CP和DP。
[0061]通過泵116將中間容器(MV)中的微球懸浮液輸送到第一水力旋流器(HC-1) 120的入口。泵116位于從中間容器延伸到第一水力旋流器120的入口的導(dǎo)管118上。根據(jù)從懸浮液中去除CP和從該系統(tǒng)中去除小顆粒的程度，可以使用不止一個(gè)水力旋流器。該流程圖描述了使用兩個(gè)串聯(lián)的水力旋流器。然而，該工藝不局限于兩個(gè)水力旋流器。來自第一水力旋流器120的底流出口 20的底流122是濃縮的微球懸浮液，來自第一水力旋流器的溢流出口 18的溢流124主要是具有少量較小微球的相對(duì)大量的CP。導(dǎo)管126從第一水力旋流器120的溢流出口 18延伸到第二水力旋流器128的入口 16。溢流124進(jìn)一步沿著導(dǎo)管126被輸送到第二水力旋流器128 (HC-2)的入口 16。該輸送不需要額外的泵。如果需要的話，可以在入口處引入用于工藝控制和監(jiān)視目的壓力表，以監(jiān)視該流。來自第二水力旋流器(HC-2)128的濃縮的懸浮液作為底流130從底流出口 20流出，溢流132作為廢液通過溢流出口 18流出。
[0062]導(dǎo)管134從第一和第二水力旋流器120、128的底流出口 20延伸到溶劑去除容器(SRV) 136。來自水力旋流器HC-1 120和HC-2 128的底流122、130 (濃縮的懸浮液)融合并且沿著導(dǎo)管134行進(jìn)到SRV 136。使用泵138通過中空纖維濾波器(HFF) 140再循環(huán)來自SRV的懸浮液。該中空纖維過濾器包括主體142，主體142具有入口 144、滲透物去除口146和出口 148。泵138設(shè)置在從容劑去除容器SRV延伸到中空纖維過濾器HFF的入口 144的導(dǎo)管150上。當(dāng)懸浮液通過HFF回路再循環(huán)時(shí)，通過口 146去除滲透物。泵152可被用于去除該滲透物。滲透物的去除率可以與來自水力旋流器的底流匹配，以保持SRV中的容量水平。如果SRV容量允許，則不需要匹配該流量。導(dǎo)管153從中空纖維過濾器的出口 148延伸到SRV136。滲透物(例如，連續(xù)相、水或稀釋劑)已經(jīng)被去除的微球懸浮液從中空纖維過濾器沿著導(dǎo)管153行進(jìn)到SRV中。
[0063]導(dǎo)管156從洗滌水源154延伸到中間容器114，導(dǎo)管158從洗滌水源154延伸到溶劑去除容器136。泵159在導(dǎo)管156、158上。微球配制步驟完成之后，可以利用從水源154沿著導(dǎo)管158流到SRV 136中的水洗滌該SRV中的微球。如果該工藝在微球配制期間需要中間水稀釋，那么還可以將水添加到頂V 114中的微球懸浮液。水從水源154沿著導(dǎo)管156流到中間容器114。泵162位于從稀釋劑存儲(chǔ)容器160延伸到溶劑去除容器136的導(dǎo)管164上?？梢越?jīng)由出口 137從SRV 136批量地回收微球并且干燥，或者可以使它們懸浮在從稀釋劑存儲(chǔ)容器160沿著導(dǎo)管164抽送來的適當(dāng)?shù)闹苿?稀釋劑)中。使微球懸浮在稀釋劑中可以在SRV本身內(nèi)進(jìn)行，或者可以使用另一個(gè)HFF在另一個(gè)容器內(nèi)進(jìn)行。經(jīng)由出口 137從SRV去除的水或稀釋劑中的微球懸浮液可被填充在藥瓶中，并且通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)冷凍干燥。
[0064]圖4是與圖3類似的工藝，只是它使用濕篩網(wǎng)設(shè)備180代替中空纖維過濾器(HFF)來處理微球，并且不包括SRV。在本申請(qǐng)的幾幅圖中類似的部件具有類似的附圖標(biāo)記。導(dǎo)管134從第一和第二水力旋流器120、128的底流出口 20通向濕篩網(wǎng)180。來自第一和第二水力旋流器120、128的底流122、130融合并且沿著導(dǎo)管134流到濕篩網(wǎng)。來自源154的洗滌水可以被泵159抽送到篩網(wǎng)單元中，并且水將通過端口 182排出。微球可以作為漿料通過端口 184排出。還可以在適當(dāng)?shù)臏囟认峦ㄟ^吹送干燥的空氣或惰性氣體在篩網(wǎng)自身內(nèi)干燥篩網(wǎng)單元中的微球，并且可以通過端口 184收集作為粉末的干燥后的微球。SWECO篩網(wǎng)單元在允許干燥的顆粒(或漿料)有效排出的參數(shù)(獨(dú)特的震動(dòng)模式)下工作。
[0065]用水力旋流器配制緩釋微球的評(píng)估
[0066]水力旋流器的工作效率可以由底流中微球的濃度系數(shù)和產(chǎn)量來確定。濃度系數(shù)是底流中的顆粒濃度與給進(jìn)的懸浮液的比。濃度系數(shù)越高意味著從連續(xù)相中分離顆粒越有效。懸浮液的輸入流量越高，導(dǎo)致水力旋流器中的輸入壓力越高。較高的輸入壓力提供較高的濃度系數(shù)。對(duì)于微球加工來說，較高的顆粒濃度系數(shù)是適當(dāng)?shù)?。底流和溢流之間的流量比試應(yīng)當(dāng)與有效的分離一起考慮的因素。如果底流低，那么對(duì)該工藝是有益的，這是因?yàn)榭梢酝ㄟ^溢流從該系統(tǒng)快速去除相對(duì)大量的水。然而，存在丟失溢流中的顆粒碎片的可能性。為了良好的顆粒產(chǎn)量以及從系統(tǒng)有效去除水，應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)乃π髌黝愋图捌浼庸さ捻旤c(diǎn)和輸入流量。特別是當(dāng)進(jìn)行昂貴的藥物配制時(shí)，還應(yīng)當(dāng)考慮底流中微球的產(chǎn)量。產(chǎn)量是通過底流出口獲得的微球的量與通過入口的量之間的比。微球的量是微球的濃度與懸浮液的流量的乘積。如果需要的話，可以使用串聯(lián)的多個(gè)水力旋流器，以提高產(chǎn)量并實(shí)現(xiàn)期望的產(chǎn)量。
[0067]通過溢流實(shí)現(xiàn)較小顆粒的去除。要被去除的小顆粒的顆粒尺寸范圍取決于水力旋流器的類型及其加工頂點(diǎn)和流量。
[0068]實(shí)例1:使用水力旋流器處理微球懸浮液:輸入流量、頂點(diǎn)ID和顆粒濃度對(duì)濃度系數(shù)和顆粒尺寸的影響
[0069]按照美國專利5，945, 126號(hào)，使用直列式Silverson混合器，通過水中油(oil-1n-water)處理,從二氯甲燒中的乳酸_乙醇酸共聚物(polylactide-co-glycolide)溶液制備微球懸浮液。將聚乙烯醇溶液(0.35%)用作連續(xù)相。Silverson混合速度為7000rpm。微球被洗滌以去除殘留溶劑，并且顆粒最終懸浮在水中。懸浮液中微球的濃度是49%。隨后，通過在水中進(jìn)一步稀釋，還制備出如表1中所示的具有較低濃度的懸浮液。在研究期間，該懸浮液保持在20L的Applikon容器(中間容器，IMV)中，并且被連續(xù)攪拌以保持均勻性。在水力旋流器處理之前，從IMV中取得懸浮液樣本用于濃度和顆粒尺寸分析。
[0070]使用蠕動(dòng)泵以表1中所示的流量將該懸浮液抽送到水力旋流器的入口中。使用由Krebs Engineers生產(chǎn)的具有頂點(diǎn)118的GMAX1U-3125型水力旋流器。將該懸浮液從20L的Applikon (MV)抽送到該水力旋流器的入口，并且從兩個(gè)出口取得樣品:產(chǎn)生作為保留流體的底流的底部出口和產(chǎn)生溢流的頂部出口。在這些實(shí)驗(yàn)中，底流大約是溢流的20%，但是根據(jù)條件，該比例略有不同。
[0071]表1示出結(jié)果。當(dāng)流量增加時(shí)，保留物(底流)中微球的濃度增加。對(duì)于在輸入流量為10L/min時(shí)顆粒濃度為49mg/g的懸浮液，底流中微球的濃度是本體懸浮液(bulksuspension)中微球濃度的2.5倍。因此，通過水力旋流器處理20L的懸浮液，在兩分鐘時(shí)段內(nèi)在大約2L (容積的20%)中收集到大約50%的顆粒。輸入流量越高，產(chǎn)生的底流的難度越高。使用稀釋的懸浮液的實(shí)驗(yàn)顯示出如表1中所示的更高的難度系數(shù)。另外，顆粒尺寸分布(體積分布)顯示出:底流包含較少的較小顆粒，這是因?yàn)橥ㄟ^溢流去除了較小顆粒。10%體積分布的顆粒尺寸顯示出達(dá)到100%增加。因此，顆粒尺寸顯示出從系統(tǒng)大量減少了較小顆粒。
[0072]表1顆粒濃度和流量對(duì)濃度系數(shù)和顆粒尺寸的影響
【權(quán)利要求】
1.一種用于處理微球的系統(tǒng)，包括: 容器，其容納凝固的、含有聚合物和活性劑的微球的懸浮液；以及 水力旋流器，其具有流體入口、第一流體出口和第二流體出口，其中所述流體入口與所述容器流體連通，并且接收所述懸浮液，所述第二流體出口容納具有濃縮的所述微球的所述懸浮液流，并且所述第一流體出口容納與來自所述第二流體出口的所述流相比相對(duì)大量的液體流。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，包括設(shè)置在所述容器和所述水力旋流器之間的泵，所述泵用于在壓力下將所述懸浮液從所述容器抽送到所述流體入口。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，包括混合器，所述混合器將所述聚合物、溶劑和所述活性劑融合以形成乳劑，其中所述混合器與所述容器流體連通，并且所述乳劑在所述容器中凝固以在所述容器中形成所述懸浮液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，包括混合器，所述混合器將所述聚合物、溶劑和所述活性劑融合以形成所述懸浮液，其中所述混合器與所述容器流體連通。
5.一種用于濃縮微球的系統(tǒng)，所述微球包括聚合物和活性劑，所述系統(tǒng)包括:混合器，分散相和連續(xù)相進(jìn)入所述混合器，所述分散相包括溶劑、聚合物和活性劑，所述混合器包括混合元件，所述混合元件將所述分散相和所述連續(xù)相混合以產(chǎn)生微球的懸浮液；以及 水力旋流器，其具有流體入口、第一流體出口和第二流體出口，其中所述流體入口與所述混合器流體連通，并且接收所述懸浮液，所述第二流體出口容納具有濃縮的所述微球的所述懸浮液流，并且所述第一流體出口容納與來自所述第二流體出口的所述流相比相對(duì)大量的液體流。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，包括:` 容器，其用于容納和攪拌所述懸浮液； 從所述混合器通向所述容器的第一導(dǎo)管； 水或懸浮介質(zhì)的源； 從所述源通向所述容器的第二導(dǎo)管； 泵，其用于將所述水或所述懸浮介質(zhì)從所述源沿著所述第二導(dǎo)管移動(dòng)到所述容器； 從所述容器通向所述流體入口的第三導(dǎo)管；以及 泵，其用于將所述懸浮液從所述容器抽送到所述流體入口。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的系統(tǒng)，其中與來自所述第二流體出口的所述流相比，來自所述第一流體出口的所述流包含作為所述液體的相對(duì)大量的所述連續(xù)相、所述水或所述懸浮介質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的系統(tǒng)，其中與來自所述第二流體出口的所述流相比，來自所述第一流體出口的所述流包含相對(duì)大量的細(xì)小的所述微球。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的系統(tǒng)，包括第二水力旋流器(HC-2)，所述HC-2具有流體入口、第一流體出口和第二流體出口，其中所述HC-2的第二流體出口容納具有濃縮的所述微球的所述懸浮液流，并且所述HC-2的第一流體出口容納與來自所述HC-2的第二流體出口的所述流相比相對(duì)大量的所述液體流，其中所述水力旋流器(HC-1)的所述第一流體出口與所述第二水力旋流器(HC-2)的所述流體入口流體連通，并且來自所述HC-1的第二流體出口和來自所述HC-2的第二流體出口的所述濃縮的懸浮液被融合。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中，與來自所述HC-2的第二流體出口的所述流相t匕，來自所述第二水力旋流器(HC-2)的第一流體出口的所述流包含相對(duì)大量的所述連續(xù)相。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，包括與所述水力旋流器串聯(lián)的第二水力旋流器。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，包括與所述水力旋流器并聯(lián)的第二水力旋流器。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括溶劑去除容器(SRV)，所述溶劑去除容器(SRV)從所述HC-1的第二流體出口和所述HC-2的第二流體出口接收所述融合的濃縮懸浮液，并且形成基本沒有溶劑和不想要的材料的洗滌后的微球。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，包括:中空纖維過濾器(HFF)，其具有HFF入口、第一HFF出口和第二 HFF出口 ；在在所述溶劑去除容器(SRV)和所述HFF入口之間的第四導(dǎo)管；用于將所述去除溶劑后的懸浮液從所述SRV沿著所述第四導(dǎo)管移動(dòng)到所述HFF入口的泵；以及從所述第二 HFF出口延伸到所述SRV的第五導(dǎo)管，其中從所述第一 HFF出口去除滲透物，并且過濾后的所述懸浮液從所述第二 HFF出口沿著所述第五導(dǎo)管流到所述SRV。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，包括水或懸浮介質(zhì)的第二源、從所述第二源通向所述溶劑去除容器(SRV)的第六導(dǎo)管以及用于將所述水或所述懸浮介質(zhì)從所述第二源沿著所述第六導(dǎo)管抽送到所述SRV中的泵。
16.根據(jù)權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，包括中空纖維過濾器，其接收從所述第二流體出口流來的所述微球懸浮液。
17.根據(jù)權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，包括:具有懸浮液入口、液體出口和微球出口的濕篩網(wǎng)；水或懸浮介質(zhì)的源；從所述源通向所述篩網(wǎng)的導(dǎo)管；以及用于將所述水或所述懸浮介質(zhì)從所述源沿著所述導(dǎo)管移動(dòng)到所述篩網(wǎng)的泵，其中所述篩網(wǎng)的所述懸浮液入口接收來自所述第二流體出口的所述濃縮后的懸浮液。
18.一種用于處理微球的方法，包括: 使包括聚合物和活性劑的凝固的微球的懸浮液在容器中循環(huán)； 將所述懸浮液從所述容器移動(dòng)到水力旋流器的流體入口，所述水力旋流器進(jìn)一步包括第一流體出口和第二流體出口； 從所述第二流體出口去除具有濃縮的所述微球的所述懸浮液流；以及 與從所述第二流體出口去除的所述流相比，從所述第一流體出口去除相對(duì)大量的液體流。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，包括使用設(shè)置在所述容器和所述水力旋流器之間的泵在壓力下將所述懸浮液從所述容器抽送到所述流體入口。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，包括:在與所述容器流體連通的混合器中融合所述聚合物、溶劑和所述活性劑以形成乳劑，并且在所述容器中使所述乳劑凝固以在所述容器中形成所述懸浮液。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，包括:在與所述容器流體連通的混合器中融合所述聚合物、溶劑和所述活性劑以形成所述懸浮液，并且將所述懸浮液從所述混合器引導(dǎo)到所述容器。
22.一種用于濃縮包括聚合物和活性劑的微球的方法，該方法包括: 將分散相和連續(xù)相送入混合器，所述分散相包括溶劑、聚合物和活性劑；在所述混合器中混合所述分散相和所述連續(xù)相以產(chǎn)生微球的懸浮液； 將所述懸浮液從所述混合器移動(dòng)到水力旋流器的流體入口，所述水力旋流器進(jìn)一步包括第一流體出口和第二流體出口； 從所述第二流體出口去除具有濃縮的所述微球的所述懸浮液流；以及 與從所述第二流體出口去除的所述流相比，從所述第一流體出口去除相對(duì)大量的液體流。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，包括: 將所述懸浮液從所述混合器移動(dòng)到容器，并且在所述容器中攪拌所述懸浮液； 將水或懸浮液介質(zhì)添加到所述容器；以及 將所述懸浮液從所述容器移動(dòng)到所述流體入口。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，包括從來自所述第一流體出口的所述流中去除相對(duì)大量的所述連續(xù)相、所述水或所述懸浮介質(zhì)。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，包括與所述第二流體出口相比，從來自所述第一流體出口的所述流中去除相對(duì)大量的細(xì)小的所述微球。
26.根據(jù) 權(quán)利要求24所述的方法，包括提供具有流體入口、第一流體出口和第二流體出口的第二水力旋流器(HC-2)，包括: 將所述懸浮液從所述水力旋流器(HC-1)的所述第一流體出口移動(dòng)到所述HC-2的流體入口 ； 從所述HC-2的第二流體出口去除具有濃縮的所述微球的所述懸浮液流； 與從所述HC-2的第二流體出口去除的所述流相比，從所述HC-2的第一流體出口去除相對(duì)大量的液體流；以及 融合來自所述HC-1的第二流體出口和所述HC-2的第二流體出口的所述濃縮的懸浮液以形成融合的懸浮液。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，包括與從所述HC-2的第二流體出口去除的所述流相t匕，從來自所述HC-2的第一流體出口的所述流中去除相對(duì)大量的細(xì)小的所述微球。
28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，包括將所述微球懸浮液從所述水力旋流器傳輸?shù)脚c所述水力旋流器串聯(lián)的第二水力旋流器。
29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，包括將所述微球懸浮液從所述水力旋流器傳輸?shù)脚c所述水力旋流器并聯(lián)的第二水力旋流器。
30.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，包括將所述微球懸浮液從所述水力旋流器的所述第二流體出口傳輸?shù)街锌绽w維過濾器。
31.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，進(jìn)一步包括:提供溶劑去除容器(SRV);將所述融合后的懸浮液移動(dòng)到所述SRV中；以及從所述SRV中的所述融合后的懸浮液中去除溶劑以形成基本沒有溶劑和不想要的材料的洗滌后的微球。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，包括將水或懸浮介質(zhì)添加到所述溶劑去除容器(SRV)中。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，包括:提供中空纖維過濾器(HFF)以從所述SRV中的所述融合后的懸浮液中去除溶劑，所述HFF包括HFF入口、第一 HFF出口和第二 HFF出口；將所述去除溶劑后的懸浮液從所述溶劑去除容器(SRV)移動(dòng)到所述HFF入口 ；從所述第一HFF出口去除水或所述懸浮介質(zhì)以形成過濾后的懸浮液；以及將所述過濾后的懸浮液從所述第二 HFF出口移動(dòng)到所述SRV。
34.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，包括:提供包括懸浮液入口、液體出口和微球出口的濕篩網(wǎng)，將水或懸浮介質(zhì)添加到所述篩網(wǎng)，其中所述篩網(wǎng)的所述懸浮液入口接收所述濃縮后的懸浮液，從所述篩網(wǎng)的所述微球出口`去除所述微球，并且從所述液體出口去除液體。
【文檔編號(hào)】B01J4/00GK103732318SQ201280009305
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2012年2月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月16日
【發(fā)明者】B·C·薩魯, E·C·史密斯, M·史密斯 申請(qǐng)人:奧克伍德實(shí)驗(yàn)室有限公司