專利名稱：一種左旋肉堿的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種手性物質的制備方法。更具體地說是應用不對稱催化氫化還原制備左旋肉堿的方法。
背景技術：
左旋肉堿或L-肉堿,別稱L-肉毒堿或維生素BT,其化學名稱為輕基Y-三甲銨丁酸，是一種白色晶狀體或白色透明細粉。肉堿的研究始于20世紀初期。1905年，俄國人Gulewitsch和Krimberg從肉類提取物中發現了 L-肉堿。自此以后，各國科學家進行了深入的研究，早期的研究發現，L-肉堿是一種類維生素營養素，并將其命名為維生素BT。而事實上，肉堿的化學結構類似于膽堿，與氨基酸相近；另外，由于一些動物可由自身合成來滿足肉堿的需要，因此認為肉堿不是維生素，但習慣上仍將其稱為維生素BT。實驗表明 L-肉堿是一種必需營養素，1985年在芝加哥召開的國際營養學術會議上，將左旋肉堿指定為“多功能營養品”。但由于肉堿僅僅左旋體(R-構型，即L-肉堿)有正常的生理作用，右旋體(S-構型，即D-肉堿)不但無作用，在有些代謝過程中還是其左旋體的競爭性抑制劑，因此，在合成肉堿過程中，通常需要有效地控制單一合成左旋肉堿。目前，左旋肉堿的主要合成方法有消旋體的拆分、生物化學合成以及化學合成等方法。其中，用拆分的方法合成時，至少損失50%的原料，且合成工藝復雜；采用生物化學合成法則面臨著生產重復性有波動，菌種變性和產物可能被微生物污染的危險。而化學合成路線中的不對稱催化合成法具有合成工藝路線簡便；不使用劇毒的NaCN和原料價廉易得等優點。采用不對稱催化合成法進行左旋肉堿的合成已有多篇文獻報道，其中，EP-B-295109報道用釕的膦絡合物為催化劑，在氫氣壓力為40-100atm時，底物/催化劑摩爾比(S/C)為1000的條件下，反應16-20小時，不對稱還原4-鹵代-3酮-丁酸酯得到(R)-4-鹵代-3-羥基-丁酸酯，但其ee值僅為67%。EP-A-339764報道了類似的方法，其不對稱催化反應在100°C，70-100atm，S/C為1000-10000條件下進行，最后得到中等收率(46%)的左旋肉堿。上述方法的反應壓力過高，光學純度或化學收率較低，顯然不適合大規模工業化生產。JP01211551 和 Tetrahedron Letters, 1998,29(13)，1555-1556 報道了采用Ru (OCOMe)2 [(S)-BINAP]為催化劑，在氫氣壓力IOOatm和100°C的條件下，不對稱氫化還原4-鹵代-3酮丁酸酯，可高效地獲得高光學活性的(R)-4-鹵代-3-羥基丁酸酯，其收率可達97%，ee值可達97 %。但該工藝的氫化壓力要求高，催化劑極不穩定，十分容易被氧化失活，反應過程要求嚴格的無水無氧條件，也不適合工業化大規模生產。目前國內生產左旋肉堿仍采用環氧氯丙烷為原料，經過氨化、酸化和手性化得到左旋肉堿；或一開始就用手性環氧氯丙烷作原料，但目前市場上的手性環氧氯丙烷的光學純度不高，且該法仍需用劇毒的氰化物，對環境造成污染。本發明以4-鹵乙酰乙酸烷基酯為原料，采用[RuCl(Cymene) (S-BINAP) ] Cl [氯代[(S)-(-)-2，2'-雙(二苯基膦)-l，l'-聯萘](p-傘花素)氯化釕(II))]為催化劑，經胺化、水解反應得到的左旋肉堿產品，胺化反應無需溶劑，不需劇毒的氰化物，反應過程所需壓力低，轉化率高。
發明內容
本發明的目的在于提供一種反應活性高、氫化反應壓力低、操作簡單、成本低，環境污染少的用于制備左旋肉堿的工藝，從而解決目前國內生產左旋肉堿中存在仍需用劇毒的氰化物，對環境造成污染的問題。本發明的技術方案是以釕的雙膦絡合物為催化劑對原料4-鹵乙酰乙酸烷基酯進行不對稱催化氫化反應，制得左 旋肉堿中間體(R)-(-)-4-鹵-3羥基丁酸烷基酯，然后在無溶劑條件下使手性中間體(R)-(-)_4-鹵-3羥基丁酸烷基酯發生胺化反應，并進行水解從而生成左旋肉堿。得到的左旋肉堿產品的化學純度高達97%以上，比旋度[a]2°D為-29 -32。具體做法I、釕的雙膦絡合物催化劑的制備將手性配體S-BINAP和釕化合物[Ru (p-cymene) Cl2] 2在N2氣氛下加入到混合有機溶劑中，升溫至50-60 °C，攪拌反應10_20h,減壓除溶劑后,制得氯代[(S) - (-)-2, 2'-雙(二苯基勝)-1，I'-聯萘](p-傘花素)氯化釕(II)催化劑。2、不對稱催化還原反應在H2氣氛下將制得的催化劑溶解于低級烷基酯類溶劑中，在密閉的高壓容器中與4-鹵乙酰乙酸烷基酯在氫氣壓力3 30kgf/cm2 ;溫度為80 120°C下，反應3 20小時進行不對稱催化氫化還原反應，待反應完畢后將產物抽出，經減壓蒸餾除去低級烷基酯類溶劑即得高純度中間體(R)-(-)-4-鹵-3羥基丁酸烷基酯，得到的高純度中間體(R) - (-) -4-鹵-3羥基丁酸烷基酯收率大于98 %，光學純度高達96 %以上。3、胺化反應將得到的中間體(R)-(-)_4-鹵-3羥基丁酸烷基酯與三甲胺直接混合，攪拌，并在溫度為0-80°C下反應5-24小時，反應完畢后減壓蒸餾除去未反應的三甲胺。4、水解反應將胺化后的產物加入鹽酸，在100°C下攪拌反應5-10h，冷至室溫，力口A CH2Cl2,分離,旋干,得到左旋肉堿粗品。5、精制左旋肉堿粗品用陰離子交換樹脂吸附和氨解附，其過程如下左旋肉堿粗品倒入裝好陰離子交換樹脂的柱子中，用去離子水淋洗，控制滴液速度大約為l_2mL/min,當流出溶液的pH > 8時開始收集，收集至流出液的pH為8時停止收集。將所得的溶液減壓抽干，用氨水進行解附，后用乙醇/丙酮重結晶，得到無色針狀左旋肉堿晶體，于60-80°C溫度下真空干燥1-2小時即得化學純度97%以上，比旋度[a ]2°D為-29 -32左旋肉堿產品。所述的4-鹵乙酰乙酸烷基酯中的鹵指鹵素，為Cl或Br中的一種；其酯類為C2-C4低級烷基酯類，為乙酯，丙酯或丁酯中的一種。所述的低級烷基酯類溶劑為乙酸乙酯，乙酸丙酯、丙酸乙酯或丙酸丙酯中的一種。所述的手性配體S-BINAP/釕化合物摩爾比為I. 5 2.0 I。所述的原料4-鹵乙酰乙酸烷基酯/催化劑摩爾比(S/C)為3000 100000。
所述的胺化反應中，中間體(R)-(-)_4-鹵-3羥基丁酸烷基酯/三甲胺的摩爾比為 I : I. I 3. O。所述的氨解附中氨水濃度為5 15%。所述的重結晶，其混合溶液組成體積比為無水乙醇丙酮=I : 2 15。本發明的有益效果是本發明所述的制備左旋肉堿方法，原料易得，該工藝不使用劇毒的氰化物，對環境污染少的。本工藝不對稱催化氫化還原所需壓力低，有利于大規模生產。得到的中間體(R)-(-)-4-鹵-3羥基丁酸烷基酯產品收率大于98%，光學純度高達96%以上。
具體實施例方式列舉下列實施例對本發明作進一步詳細說明，但并不限制本發明。實施例I :催化劑[RuCl (cymene) (S-BINAP)]Cl 的制備。取市場上采購的手性配體S-BINAP (0. 535g，0. 85mmol)和釕化合物[Ru (p-cymene) Cl2] 2 (0. 29g, 0. 47mmol)于三頸瓶中，在N2保護下加入無水乙醇6 OmL和CH2Cl2 20mL,升溫至50-60 °C攪拌反應20h，減壓除溶劑后，得0. 87g紅棕色產物[RuCl (cymene) (S-BINAP) ] Cl [氯代[(S) - (-) _2，2'-雙(二苯基膦)-1，1'-聯萘](p-傘花素)氯化釕(II)]。實施例2 :中間體(R)-(-)_4-氯-3-羥基丁酸乙酯的制備。取80g的4-氯乙酰乙酸乙酯于裝備聚四氟襯管的高壓釜中，將高壓釜封閉好后，用5kgf/cm2的純H2 (99. 99% )洗高壓釜10余次后，向高壓釜中充氫待用。在H2氣氛下將催化劑[RuCl(Cymene) (S-BINAP) ]Cl (30mg)溶解于300mL的乙酸乙酯溶液中，用注射器小心將其加入高壓釜中，繼續充氫至5kgf/cm2后，升溫至80°C左右，靜置約20min后，開始攪拌，在此溫度下反應6h后，停止反應，取出物料后經減壓蒸餾除去低級烷基酯類溶劑即得高純度產品。經GC分析產物。轉化率大于99%，ee值96%。實施例3 :中間體(R)-(-)_4-溴-3-羥基丁酸丁酯的制備。取80g的4-溴乙酰乙酸丁酯于裝備聚四氟襯管的高壓釜中，將高壓釜封閉好后，用3kgf/cm2的純H2 (99. 99% )洗高壓釜10余次后，向高壓釜中充氫待用。在H2氣氛下將催化劑[RuCl(Cymene) (S-BINAP) ]Cl (3mg)溶解于300mL的乙酸丙酯溶液中，用注射器小心將其加入高壓釜中，繼續充氫至3kgf/cm2后，升溫至120°C左右，靜置約60min，開始攪拌，在此溫度下反應IOh后，停止反應，取出物料后經減壓蒸餾除去低級烷基酯類溶劑即得高純度產品。經GC分析產物。轉化率為100%，ee值96%。實施例4 :中間體(R)-(-)_4-溴-3-羥基丁酸丙酯的制備。取90g的4-溴乙酰乙酸丙酯于裝備聚四氟襯管的高壓釜中，將高壓釜封閉好后，用101^€/(31112的純112(99.99%)洗高壓釜10余次后，向高壓釜中充氫待用。在H2氣氛下將催化劑[RuCl(Cymene) (S-BINAP) ] Cl (IOOmg)溶解于300mL的丙酸乙酯溶液中，用注射器小心將其加入高壓釜中，繼續充氫至IOkgf/cm2后，升溫至100°C左右，靜置約lOmin，開始攪拌，在此溫度下反應3h后，停止反應，取出物料后經減壓蒸餾除去低級烷基酯類溶劑即得高純度產品。經GC分析產物。轉化率為100 %，ee值96 %。實施例5 :左旋肉堿的制備。
取上述產物(R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯(4. 5g)于圓底燒瓶中，加入33% Me3N20mL，用翻口橡皮塞密封，升溫至80°C，攪拌反應5h，停止反應，減壓蒸餾除去未反應的Me3N后，加入10%的鹽酸溶液40mL，繼續在100°C下攪拌反應6h，冷至室溫，加入CH2Cl220mL，室溫下攪拌過夜，分離收集水溶液，真空旋干，得棕褐色粘稠狀粗產物。取預先制備好的陰離子交換樹脂約200_300mL，參照硅膠濕法裝好樹脂柱，在頂層小心放置一層玻璃纖維，將上述粘稠狀粗產物倒入裝好的柱中，用去離子水淋洗，控制滴液速度大約為l_2mL/min，當流出溶液的pH > 8時開始收集，收集至流出液的pH約為8時停止收集。將所得的溶液減壓抽干。用乙醇/丙酮(1/7)重結晶，得到無色針狀晶體(左旋肉堿)，將所得肉堿產品于60-80°C下真空干燥1-2小時即得純品，產量4. 0g，收率為86%。測定上述所得產品的比旋光度為，[a ]d23-30. I。實施例6 :左旋肉堿的制備。取上述產物(R)-4_溴-3-羥基丁酸丙酯4g于圓底燒瓶中，加入45 %Me3N(IOOmL)，密封后，在0°C下攪拌反應24h后，停止反應，減壓蒸餾除去未反應的Me3N,加A 10%的鹽酸溶液34mL，在100°C下攪拌反應IOh后，降至室溫，加入CH2Cl215mL，于室溫下攪拌2h，分離收集水層溶液，真空旋干，得棕褐色粘稠狀粗產物。取預先制備好的陰離子交換樹脂約200_300mL，參照硅膠濕法裝好樹脂柱，在頂層小心放置一層玻璃纖維，將上述粘稠狀粗產物倒入裝好的柱中，用去離子水淋洗，控制滴液 速度大約為l_2mL/min，當流出溶液的pH > 8時開始收集，收集至流出液的pH約為8時停止收集。將所得的溶液減壓抽干。用乙醇/丙酮(1/7)重結晶，得到無色針狀晶體(左旋肉堿)，將所得肉堿產品于60-80°C下真空干燥1-2小時即得純品，產量3. 2g，收率為84%。測定上述所得產品的比旋光度為，[a ]d23-30. 5。
權利要求
1.一種左旋肉堿的制備方法，其特征在于用釕的雙膦絡合物為催化劑對原料4-鹵乙酰乙酸烷基酯進行不對稱催化氫化反應制得左旋肉堿中間體(R)-(-)-4-鹵-3羥基丁酸烷基酯，然后在無溶劑條件下與三甲胺發生胺化反應，再進行水解生成左旋肉堿，具體的制備方法包括如下步驟 1)、釕的雙膦絡合物催化劑的制備將手性配體S-BINAP和釕化合物[Ru(P-Cymene)Cl2J2在N2氣氛下加入到混合有機溶劑中，升溫至50-60°C，攪拌反應10-20h，減壓除溶劑后，制得氯代[(S) - (-)-2, 2'-雙(二苯基勝)-1，I'-聯萘](p-傘花素)氯化釕(II)催化劑； 2)、不對稱催化還原反應在H2氣氛下將制得的催化劑溶解于低級烷基酯類溶劑中，在密閉的高壓容器中與4-鹵乙酰乙酸烷基酯進行不對稱催化還原反應，得到左旋肉堿中間體(R)-(-)-4-鹵-3羥基丁酸烷基酯粗品，反應完畢后將產物經減壓蒸餾除去低級烷基酯類溶劑即得高純度中間體(R)-(-)-4-鹵-3羥基丁酸烷基酯； 3)、胺化反應得到高純度的中間體(R)-(-)_4-鹵-3羥基丁酸烷基酯與三甲胺混合，攪拌，并在溫度為0-80°C下反應5-24小時，反應完畢后減壓蒸餾除去未反應的三甲胺； 4)水解反應將胺化后的產物加入鹽酸，在100°C下攪拌反應5-10h，冷至室溫，加入CH2C12 ,分離,旋干,得到左旋肉堿粗品。
5)、精制粗品經陰離子交換樹脂吸附和氨解附，后用乙醇/丙酮重結晶，得到無色針狀左旋肉堿晶體，于60-80°C溫度下真空干燥1-2小時即得左旋肉堿產品。
2.根據權利要求I所述的左旋肉堿制備方法，其特征在于所述的4-鹵乙酰乙酸烷基酯中的鹵指鹵素，為Cl或Br中的一種；其酯類為C2-C4低級烷基酯類，為乙酯，丙酯或丁酯中的一種。
3.根據權利要求I所述的左旋肉堿制備方法，其特征在于所述的低級烷基酯類溶劑為乙酸乙酯，乙酸丙酯，丙酸乙酯或丙酸丙酯中的一種。
4.根據權利要求I所述的左旋肉堿制備方法，其特征在于所述的不對稱催化還原反應，是指在氫氣壓力3 30kgf/cm2 ;溫度為80 120°C下，反應3 20小時。
5.根據權利要求I所述的左旋肉堿制備方法，其特征在于所述的陰離子交換樹脂吸附，其過程如下左旋肉堿粗品倒入裝好陰離子交換樹脂的柱中，用去離子水淋洗，控制滴液速度大約為l_2mL/min，當流出溶液的pH > 8時開始收集，收集至流出液的pH為8時停止收集，將所得的溶液減壓抽干。
6.根據權利要求I所述的左旋肉堿制備方法，其特征在于所述的原料4-鹵乙酰乙酸烷基酯/催化劑摩爾比為100 100000。
7.根據權利要求I所述的左旋肉堿制備方法，其特征在于所述的胺化反應中(R)-(-)-4-鹵-3羥基丁酸烷基酯/三甲胺的摩爾比為I : I. I 3. O。
8.根據權利要求I所述的左旋肉堿制備方法，其特征在于所述的氨解附中氨水濃度為5 15%。
9.根據權利要求I所述的左旋肉堿制備方法，其特征在于所述的高純度中間體(R) - (-) -4-鹵-3羥基丁酸烷基酯的收率大于98 %，光學純度不低于96 %。
10.根據權利要求I所述的左旋肉堿制備方法，其特征在于所述的左旋肉堿產品，其化學純度97%以上，比旋度[a ]2°D為-29 -32。
全文摘要
本發明涉及一種應用不對稱催化氫化還原制備左旋肉堿的方法，本發明以4-鹵乙酰乙酸烷基酯為原料，采用[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl[氯代[(S)-(-)-2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯萘](p-傘花素)氯化釕(II))]為催化劑，經胺化、水解反應得到的左旋肉堿產品，胺化反應無需溶劑，不需劇毒的氰化物，得到化學純度97％以上，比旋度[α]20D為-29～-32的左旋肉堿產品。此反應不僅反應速度快，催化體系穩定，反應過程所需壓力低，操作方便，轉化率高，而且胺化反應無需溶劑，從而降低成本和減少環境污染，便于規模化生產。
文檔編號B01J31/24GK102633664SQ20121008973
公開日2012年8月15日 申請日期2012年3月30日 優先權日2012年3月30日
發明者孫果宋, 李巖云, 穆允玲, 董振榮, 覃蘭華, 阮恒, 韋志明, 高景星, 黃平, 黃科潤 申請人:廣西三晶化工科技有限公司, 廣西壯族自治區化工研究院, 廣西新晶科技有限公司