專利名稱：雷諾嗪的模擬移動(dòng)床拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明設(shè)計(jì)一種手性藥物的拆分技術(shù)，特別是雷諾嗪的模擬移動(dòng)床色譜分離方法。
背景技術(shù)：
雷諾嗪即β_氨基醇，化學(xué)名為為(±)-Ν_(2，6-二甲基苯基)-4-[2_羥基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-I-哌嗪乙酰胺,英文化學(xué)名為(±)-N-(2, 6-dimethylphenyI) -4-[2-hydroxy-3- (2-methoxyphenoxy) pmpryl] -l-piperazineacetamide,其分子結(jié)構(gòu)式為
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雷諾嗪為美國(guó)CV Therapeutics公司開發(fā)的一種治療心絞痛型冠心病的新型藥物,被稱為pFOX (部分脂肪酸氧化)抑制劑，對(duì)心率和血壓無影響，能有效緩解心絞痛，且不改變藥物的其他動(dòng)力學(xué)參數(shù)，可提高心絞痛患者的生活質(zhì)量。該藥于2006年I月由美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)。目前我國(guó)已有公司申請(qǐng)了合成雷諾嗪的專利，但其合成產(chǎn)物是外消旋體，市場(chǎng)上銷售的也是外消旋體，有文獻(xiàn)報(bào)道了用手性柱拆分分析了雷諾嗪外消旋體，但尚未見拆分制備雷諾嗪外消旋體的文獻(xiàn)報(bào)道。本專利采用模擬移動(dòng)床系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了對(duì)雷諾嗪外消旋體的連續(xù)拆分制備，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)空白，為進(jìn)一步研究雷諾嗪的要用機(jī)理奠定了基礎(chǔ)，增加了用藥安全。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種雷諾嗪對(duì)映體的模擬移動(dòng)床拆分的方法。本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的采用的技術(shù)方案如下一種雷諾嗪對(duì)映體的模擬移動(dòng)床的拆分方法，其特征在于用纖維素-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)為固定相，用甲醇為流動(dòng)相，用模擬移動(dòng)床系統(tǒng)從雷諾嗪外消旋物中拆分出高純度的R-雷諾嗪和S-雷諾嗪，包括一下步驟
(1)、將雷諾嗪外消旋體溶于甲醇中，濃度為(Tl00g/ml；
(2)、用模擬移動(dòng)床拆分雷諾嗪外消旋體；
(3)、濃縮、重結(jié)晶得到高純度的兩種雷諾嗪對(duì)映體。本發(fā)明具有以下技術(shù)效果本發(fā)明采用模擬移動(dòng)床系統(tǒng)，從雷諾嗪的外消旋體中拆分出具有光學(xué)純度的雷諾嗪對(duì)映體，工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)連續(xù)自動(dòng)化，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，溶劑采用甲醇，可回收利用，無污染，實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式 1、設(shè)備及條件選擇
采用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括洗脫泵、進(jìn)樣泵、萃取泵、色譜柱、電磁閥、單向閥、控溫器和PLC系統(tǒng)控制器及計(jì)算機(jī)組成。樣品溶液和洗脫液分別從樣品液入口和洗脫液入口注入系統(tǒng)，雷諾嗪的兩個(gè)對(duì)映體分別從提余液和提取液兩個(gè)出口中流出，每隔一定的時(shí)間樣品液和洗脫液入口，提取液和提余液出口沿流動(dòng)相流動(dòng)的方向切換至下一支色譜柱；
2、色譜柱填料及流動(dòng)相(溶劑)選擇
填料纖維素-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)涂覆型手性固定相，采用公知的方法(Okamoto Y , Kawashima M , Hatada K J . Chromatogr . 1986，363:173 186)制備，填料粒度為f 150um，微粒越小，粒徑分布越窄，越有利于分離；但粒徑越小系統(tǒng)壓力越大，最適宜的粒徑范圍是2(T40um。纖維素-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種雷諾嗪對(duì)映體的模擬移動(dòng)床色譜拆分方法，其特征在于采用模擬移動(dòng)床色譜(簡(jiǎn)稱SMBC)分離系統(tǒng)，系統(tǒng)中的洗脫泵流量O 1000ml/min，壓力O lOMpa，進(jìn)樣泵流量O 50ml/min,壓力O IOMpa,萃取泵流量O 100ml/min,壓力O IOMpa,工作溫度O 50°C，色譜柱填料為纖維素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，填料粒度10 30um，流動(dòng)相為甲醇，該方法的分離步驟如下 A、雷諾嗪外消旋體用甲醇溶解，濃度為O 100g/ml，由進(jìn)樣泵進(jìn)入色譜系統(tǒng)，色譜系統(tǒng)由4 24根制備柱組成，分成四個(gè)區(qū)，每區(qū)有I 6支柱子，其中一區(qū)位于洗脫液入口與提取液出口之間，在此區(qū)實(shí)現(xiàn)R-雷諾嗪的解吸；二區(qū)位于提取液出口與進(jìn)樣口之間，在此區(qū)使R-雷諾嗪反復(fù)吸附、解吸、濃縮；三區(qū)位于進(jìn)樣口與提余液出口之間在此區(qū)得到S-雷諾嗪；四區(qū)位于提余液出口與洗脫液入口之間，一方面三區(qū)的洗脫液進(jìn)入到該區(qū)可循環(huán)利用，另一方面將三區(qū)與一區(qū)隔開防止提余液中的S-雷諾嗪進(jìn)入到一區(qū)； B、得到兩個(gè)對(duì)映體產(chǎn)品，經(jīng)過濃縮重結(jié)晶，得到純度為98%以上的合格產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雷諾嗪的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于所說的流動(dòng)相為甲醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雷諾嗪的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于進(jìn)入模擬移動(dòng)床系統(tǒng)的濃度為O 100g/ml,進(jìn)樣流速為O 50ml/min,洗脫液流速為O 1000ml/min,萃取液流速為O 100ml/min,殘留液流速為O 100ml/min。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雷諾嗪的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于所述的定期切換電磁閥的時(shí)間為3 20min。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雷諾嗪的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于所述的模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的操作溫度為O 50°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雷諾嗪的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于所述的模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的最適宜的操作溫度為25 30°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種四區(qū)模擬移動(dòng)床拆分手性化合物雷諾嗪的方法。本發(fā)明的特征是采用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，填料為纖維素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，以甲醇為流動(dòng)相。從雷諾嗪的外消旋體中拆分出高純度的R-雷諾嗪和S-雷諾嗪。模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)是連續(xù)化生產(chǎn)，自動(dòng)化程度高，生產(chǎn)效率高。
文檔編號(hào)B01D15/10GK102952100SQ20111025340
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月31日
發(fā)明者李枝玲, 王亞輝, 李勝迎, 金新亮, 王冰冰, 居延娟, 羅軍俠 申請(qǐng)人:江蘇漢邦科技有限公司