專利名稱：微波單模腔內集束管式連續流化學反應器及其應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于化學及制藥領域，涉及一種微波化學反應器及其應用，尤其涉及一種微波單模腔連續流化學反應器及其應用。
背景技術：
溫度對化學反應的速率有很大的影響，早期人們在實驗中使用火來完成化學反應。其它多種形式的能量也能起到加速反應進程的作用，如電熱、紫外光、激光、超聲波、等離子體、高能輻射等，并在工業裝置上得到了廣泛應用。1986年，Gedye將微波引入到化學反應中，揭示了微波加速化學反應的事實。微波是指波長從Imm到Im(頻率范圍300MHz 300GHz)范圍的電磁波，其中大部分頻率由“國際通訊聯盟”劃入通訊專用，只有少數的波段可供工業、科學及醫學方面使用，國際上規定工業、科學研究、醫學及家用微波爐等民用微波頻率為 915 士 15MHz 和 M50 士 50MHz。微波加速化學反應的機理，化學界存在兩種觀點一種觀點認為，雖然微波是一種內加熱，加熱速度快，加熱均勻，無溫度梯度，無滯后效應，但微波應用于化學反應僅僅是一種加熱方式，與傳統加熱并無區別。這主要是因為，微波應用于化學反應的頻率對5011泡屬于非電離輻射，在與分子的化學鍵共振時不可能引起化學鍵斷裂，也不能使分子激發到更高的轉動能級或振動能級。微波對化學反應的加速主要歸結為對極性有機物的選擇加熱， 即微波的致熱效應。1990年，Edwin G，E，Jahngen等研究了三磷酸腺苷在微波作用下的水解反應，發現微波作用下反應速度是常規加熱方式的25倍，在兩種加熱方式下，反應動力學沒有明顯的改變。另一種觀點認為微波對化學反應的作用，一方面使反應物分子運動加劇，溫度升高，另一方面對離子和極性分子的洛侖茲力作用使這些粒子之間的相對運動具有特殊性，且與微波的頻率、溫度及調控方式密切相關，因而微波加速化學反應的機理非常復雜，存在致熱和非致熱兩種效應。1996年，C，Shikita等通過對乙酸甲酯的水解動力學進行研究，發現微波能降低該反應的活化能，加快水解反應速度。總之，微波能量可引起物質的轉動和自旋方向的運動，當微波照射某些物質時，這些物質的分子吸收微波能后轉動和自旋運動速度加快，內能增加而轉化為熱量。只有具有介電常數和傳導損耗的物質才能吸收微波能，也就是說極性物質才能吸收微波能，極性越大則吸收越多。這些極性物質在高頻電磁場作用下，極性分子從原來的隨機分布狀態轉向依照電場的極性排列取向，這些取向按照交變電磁場的頻率不斷變化，這一過程造成分子的運動和相互摩擦從而產生熱量，同時這些吸收了能量的極性分子在與周圍其他分子的碰撞中把能量傳遞給其他分子，使介質溫度升高。在不同的化學反應中這種能量傳導產生不同的結果，如果只引起分子的運動加劇，則表現為溫度的升高，體現為加熱效應。在某些反應中這樣的能量傳導會引起分子能級的改變，改變化學反應的活化能，從而加速反應。與傳統加熱相比，微波加速化學反應的特點主要有加快反應速度，微波輻射下進行有機反應的最大特點是加快反應速度，縮短反應時間。有研究表明，與傳統加熱方法相比有些類型的反應速度可提高幾百倍至上千倍；提高反應的轉化率，某些有機反應在傳統
3加熱條件下轉化率很低甚至不反應，但在微波的輻射下得到了令人驚奇的結果；微波輻射下不引起反應產物的改變，微波輻射可以加快反應速度和提高產率并不改變反應產物的成分。微波因其加熱均勻，速度快，體現出節能、環保等諸多特點，大多數有機化合物、極性無機鹽及含水物質能很好地吸收微波，獲得高熱效應，而玻璃、陶瓷、聚乙烯、聚丙烯和聚四氟乙烯等在微波場中的熱效應極小，可以屏蔽微波，用作反應器材料和支承物，因而微波加熱廣泛應用于化學反應。目前的研究涉及酯化、Diels-Alder、重排、Knoevenagel, Perkin, Witting、Reformatsky、Dveckman、羧醛縮合、開環、烷基化、水解、烯烴加成、消除、 取代、自由基、立體選擇性、成環、環反轉、酯交換、酯胺化、催化氫化、脫羧等反應及糖類化合物、有機金屬、放射性藥劑等的合成反應。微波技術也廣泛應用于溫度分析、生物及地質礦樣的灰化、活性炭的制備及污水處理有機合成、高分子聚合物的形成、藥物及生物化學等方面。中國專利200510040036. 3公開了將微波應用于多肽合成的一種微波輔助下的多肽固相合成方法。該方法包括(1)氨基酸-樹脂復合物的制備加入二氯甲烷溶脹多肽合成樹脂；在羧基端氨基酸和縮合試劑中加入溶劑，反應結束后過濾，將濾液加入樹脂中，同時加入二甲氨基吡啶反應。( 微波輻射脫除氨基保護基在氨基酸-樹脂復合物中加入脫保護試劑，微波輻射下反應。( 微波輻射縮合氨基酸溶解下一個氨基酸和縮合試劑， 加入到氨基酸-樹脂復合物中，微波輻射下反應。(4)更換氨基酸，重復( 和C3)合成所需的多肽。(5)多肽粗品的制備在合成的肽鏈中加入切割試劑，微波輻射。反應結束后過濾，旋轉蒸發濾液，向余液中加入冰乙醚，析出多肽粗品。該方法與傳統方法相比，大大縮短了反應時間，減少了氨基酸的過量倍數，提高了產物的純度，最終降低了多肽的生產成本。為了將微波更好地應用于化學反應，一種能控制微波發生，使反應在一個系統內連續有序地進行的裝置一微波反應器應運而生，微波反應器可使反應過程在很短的周期內就能迅速地到達穩定狀態。在很多日常用品生產中使用微波反應器將加速反應過程和加強效益，例如清潔劑、涂料、肥皂、染料、合成食品和藥品等。一種常用的果味香精乙酸異丙醋，常規的設備配制至少要用18小時，效益是47%，而用微波反應器只需要2 3分鐘，效益可達98%。微波化學反應器是微波化學研究領域熱點，設計高效的微波反應器將使微波能更好地應用于化學合成。中國專利200520078297. X公開了一種微波反應器，能連續高效地進行有機化學合成，該設備利用微波發生器所產生的微波對諧振腔中有機混合物加熱，諧振腔有三個連接端法蘭，其中一個法蘭與能夠使微波通過的隔板及微波發生器密封連接；另一個法蘭與進料管相連；第三個法蘭與盤管換熱器密封連接，盤管換熱器的另一端三通密封連接，三通上分別密封連接有安全閥和閥門。通過換熱器將多余的反應熱量轉移，保證反應在設定的溫度、壓力范圍內進行。該反應器生產效率高，設備體積小，洗滌簡便，能夠適應精細化工產品多品種、小批量的要求。中國專利200910301052. 1公開了一種微波輔助連續流大規模多肽合成方法與裝置，該裝置主要包括反應釜、微波反應中心以及連接管路，在反應釜和微波反應中心的連接管路上設有在線檢測裝置和動力裝置。本發明通過使反應物質在反應釜和微波反應中心之間的循環流動，來達到在反應體系局部加入微波輻射的目的，縮短了反應時間，實現了目標產物的大規模快速合成，將多肽的產量提高到公斤級或幾十公斤級。這些微波反應器的微波諧振腔會激起多種不同的諧振波，稱多模微波技術，普通的家用微波爐所采用的就是多模微波技術。多模微波場的密度一般只能達到25-30Watts/ Liter,其缺點是低密度，頻率雜亂，功率分布不穩定。特別是對于微量的小型獨立樣品，微波輔助反應難以解決邊界條件的不可測量性，不可定量性以及不可重復性。相比之下，經過精心計算與設計的單模諧振腔，控制波長的倍數或其分數以適應其特性，以等軸對比度耦合微波，可在腔內形成標準波模，優點是高密度微波，頻率和功率的穩定性高。中國專利96223805. 8公開了多功能單模圓柱形微波諧振腔，是一種用于激勵氣體激光器的諧振腔，由圓柱形金屬筒、諧振調節裝置、輸入端和輸出端組成，諧振調節裝置可采用4排均勻分布的調諧螺釘，還可在腔內壁設置4條對稱分布的可裝卸的弧形金屬脊， 它不僅可以使不同激光工作氣體和管殼的激光管產生均勻和穩定的微波等離子體，以便能形成穩定的激光輸出，而且可用于測量氣體激光管管殼的微波介電系數和等離子體電子密度，具有多功能的特點。中國專利97197512. 4公開了一種對大量物料進行化學反應的裝置，它包括一個微波發生器和一個微波作用室，微波作用室內裝一個大容量反應器，工作室呈圓柱形，圍繞一條軸線X回轉，在其底部具有一個微波入口，并且在上部開口。微波發生器適于沿軸線X 在工作室中產生單模式微波，工作室根據沿軸線χ的微波共振模式的波長確定尺寸。一個蓋于用于關閉工作室的上開口，具有至少一個導管，使工作室的內部與外部相連，以便工作室內部具有大氣壓。這些微波反應器雖然采用單模腔和駐波型單模腔技術，但由于反應腔體積大，樣品與功率的耦合穩定性難度較大，經常需要手動或者機械的調諧裝置，因此駐波型單模腔的中心加熱位置截面積很小，只能放置一個10 20ml的容器，否則就失去了微波場的均勻，需要手動或者機械調節改變耦合位置，功率控制只能在脈沖方式下進行，影響反應的穩定性。因此本領域迫切需要一種能夠使反應物均勻接受微波輻射，反應穩定的微波反應
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發明內容
本發明的目的是提供一種能夠使反應物均勻接受微波輻射，提高反應穩定性的微波單模腔內集束管式連續流化學反應器及其應用。為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案微波單模腔內集束管式連續流反應器的基本結構包括微波發生器、微波單模腔、 活塞和集束管式連續流反應器。微波發生器，用于產生發射脈沖或非脈沖式連續微波，與微波單模腔連接，連接處封死。微波單模腔，圓筒狀結構，具有一定長度，兩端各通過卡箍或螺絲固定一個蓋子， 均可防止微波泄露，上蓋連接微波發生器，下蓋連接一個置于單模腔內的活塞。下蓋和單模腔圓筒側壁有孔用于通過活塞桿以及物料、冷凝管以及檢測的管路。 其中優選的是下蓋上有孔通過活塞桿及反應物入口管路，單模腔側壁有孔用于通過冷凝管。活塞，金屬材質，內表面光滑利于微波反射，活塞桿帶刻度，穿出微波單模腔的下蓋，通過活塞桿可以手動或者機械調節活塞和上蓋的距離為波長倍數或分數長度，以形成不同單模腔，活塞上有孔通過固定螺絲和集束管式連續流化學反應器形成同軸連接，活塞還有孔用于通過各種檢測和反應管路。活塞還可以連接機械裝置，實現和活塞的上下移動。國際上規定工業、科學研究、醫學及家用微波爐等民用微波頻率為915士 15MHz和 M50士50MHz，優選的活塞和上蓋的距離為波長12. 24cm的1/2 10倍或者為32. 78cm的 1/5 10倍。作為最優選的活塞和上蓋的距離為波長12. 24cm的1 3倍。優選的活塞桿材質是不銹鋼。集束管式連續流反應器，微管集成束置于一個外徑稍小于單模腔的圓筒，靠近兩端處將微管和圓筒熔封在一起，壓上一個篩板后將圓筒和一個集束管蓋子熔封在一起。所述的集束管蓋上有液體反應物進出導管，與微波單模腔反應物入口和反應物出口相連，反應物入口與帶溫度和壓有力傳感器的計量泵、動力泵及反應物容器連接。所述的集束管圓筒壁上有冷凝管入口和冷凝管出口，冷凝管出口通過導管跟氣體或液體控制器連接用于控制反應器內溫度，并與溫度傳感器和壓力傳感器連接，集束管下端有用于跟活塞固定的三個螺絲孔，保證單模腔、活塞和集束管反應器同在一根軸上。所述的微管及集束管圓筒采用耐酸、耐堿和耐有機溶劑的無機材料或者惰性高分子材料。其中優選的是玻璃、氟塑料或者聚丙烯微管集成束。作為優選，集束管通過軟管與反應物入口和反應物出口連接。作為優選，集束管圓筒側壁上冷凝管入口和冷凝管出口通過軟管穿過單模腔側壁與氣體或有體控制器連接。最為優選的是集束管圓筒側壁上冷凝管入口和冷凝管出口通過軟管穿過單模腔側壁與帶有制冷機的冷凝水系統連接。本發明的微波單模腔內集束管式連續流化學反應器可用于化學合成，多肽藥物合成。采用微波單模腔內集束管式連續流化學反應器進行化學合成的操作過程主要有；1、反應物的預處理，包括反應物前體的活化，酸堿度的調節；2、反應混合物進入微波單模腔內集束管式連續流化學反應器進行反應；3、反應產物的提取分離。微波單模腔內集束管式連續流化學反應器通過在駐波型單模腔內軸向放置集束管式連續流反應器，反應物軸向通過集束微管均勻分流通過相同的微波場，不產生橫向擾動，使各管內反應物以同樣速率和時間通過單模微波場，防止了由于液體流動的不可測性導致反應不均一，保證了微波反應的可測性、可定量、可重復，各微管越細，反應越均一，同時通過集束管巨大的表面積，用氣體或液體快速加熱散熱各微管，保證了反應溫度的可控性。
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本發明保留改進微波單模腔上蓋使可以根據需要移動的權利，或者微波單模腔通過在圓筒內壁增加可調式金屬部件，如薄片或者螺釘能夠微調淡漠微波腔，從而改變單模微波場以適應反應的需要。
1.圖1為微波單模腔內集束管式連續流化學反應器正面示意圖標號說明1、微波發生器；2、微波單模腔；3、活塞；4、集束管式連續流反應器；5、 上蓋；6、下蓋；7、活塞桿；8、冷凝管入口 ；9、冷凝管出口 ；10、反應物入口 ；11、反應物出口 ； 12、反應物容器；13、計量泵；14、動力泵；15、固定螺絲；16、溫度傳感器；17、壓力傳感器。2.圖2為微波單模腔內集束管式連續流化學反應器俯視圖。標號說明1、微波發生器；5、上蓋；11、反應物出口。
具體實施例方式下面通過具體實施方式
，具體說明本發明。實施例一微波單模腔內集束管式連續流反應器的基本結構微波單模腔內集束管式連續流反應器的基本結構包括(1)微波發生器、(2)微波單模腔、(3)活塞和(4)集束管式連續流反應器。(1)微波發生器，用于發射脈沖或非脈沖式連續微波，與微波單模腔(2)連接，連接處封死。(2)微波單模腔，圓筒狀結構，具有一定長度，兩端各通過卡箍或螺絲固定一個蓋子，均可防止微波泄露，上蓋( 連接微波發生器(1)，下蓋(6)連接一個置于單模腔內的活塞(3)，下蓋和圓筒側壁有孔用于通過活塞桿(7)以及物料、冷卻系統以及檢測的管路。(3)活塞，金屬材質，內表面光滑利于微波反射，活塞桿帶刻度，穿出微波單模腔 (2)的下蓋(6)，通過活塞桿(7)可以手動或者機械調節活塞(3)和上蓋(5)的距離為波長(國際上規定工業、科學研究、醫學及家用微波爐等民用微波頻率為915士 15MHz和 M50士50MHz)倍數或分數長度，以形成不同單模腔，活塞(3)上有三個孔通過固定螺絲 (16)和集束管式連續流化學反應器(4)形成同軸連接，活塞( 還有孔用于通過各種檢測和反應管路。(4)集束管式連續流反應器，有無機材料如玻璃或惰性高分子材料如氟塑料制成的微管集成束，外套為外徑稍小于單模腔的相同材料圓筒，靠近兩端處將微管和圓筒熔封在一起，壓上一個篩板后將圓筒和一個集束管蓋子熔封在一起，集束管蓋上有液體反應物進出導管，與微波單模腔反應物入口(10)和反應物出口(11)相連，反應物入口(10)與帶溫度和壓有力傳感器的計量泵(13)、動力泵(14)及反應物容器(1 連接，集束管圓筒壁上有冷凝管入口(8)和冷凝管出口(9)，冷凝管出口(9)通過液體流動導管跟氣體或液體控制器連接用于控制反應器內溫度，并與溫度傳感器(16)和壓力傳感器(17)連接，集束管下端有用于跟活塞(3)固定的三個螺絲孔，保證O)、(3)、同在一根軸上。實施例二微波輻射下合成乙酰基肽取1. 56g Ac-β-Ala-OH. DCHA溶于IOml水中，檸檬酸調ρΗ為4. 0，旋轉蒸發至粘稠狀，加乙酸乙酯萃取，濾去不溶物，繼續旋轉蒸發乙酸乙酯至干，轉入250ml圓底燒瓶中，加入1. 2IgH-His-OME. HCL和0. 68g HOBt，力口 15ml DMF溶解，再加入4倍摩爾數的NMM,繼續加入適量DMF至基本溶解，檢測pH至7-8，最后加入加入1. 03g DCC,冰浴活化30分鐘。將反應混合物置于微波單模腔內集束管式連續流化學反應器的反應物容器中，通過動力泵，是反應混合物進入集束管式連續流化學反應器中，開啟冷凝水，調節微波發生器功率至500W，輻射時間6分鐘。收集反應產物混合物，靜置至室溫，抽濾，濾液用乙酸乙酯和水用分液漏斗萃取， 上層為產品，下層用乙酸乙酯再萃取兩遍，合并乙酸乙酯層，依次用10% NaHCO3水溶液、 10%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉溶液分別洗滌3次，無水Na2SO4干燥證，減壓濃縮至干，稱重得固體1.23g，收率87. 1%0產物用甲醇溶解，加入少量四氫呋喃，滴加飽和氫氧化鋰水溶液到PH值達到13， 當PH恒定在13后再反應2小時，反應完全后將反應液倒入分液漏斗內加石油醚洗滌2 次，下層液體為產品。在產品中加入檸檬酸固定至PH達到3-4，再將加過檸檬酸的固體倒入分液漏斗內用乙酸乙酯再萃取產物，，乙酸乙酯用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，分出上層液體，將產品倒入干燥的燒杯用無水Na2SO4干燥2小時，干燥后將液體濃縮得固體產品，稱重 1. 14g，總收率 85. 0%。以上內容是結合具體實施例對本發明技術方案的詳細說明，但本發明不僅限于這些具體實施例。對于本領域技術人員所做的任何簡單的非實質性改變，如替換，都應當視為屬于本發明權利要求書技術方案要求保護的范圍。
權利要求
1.微波單模腔內集束管式連續流化學反應器，包括微波發生器、微波單模腔和活塞，微波發生器與微波單模腔連接，微波單模腔兩端固定蓋子，上蓋連接微波發生器，下蓋連接一個置于單模腔內的活塞，活塞連接活塞桿，其特征在于微波單模腔內有一個集束管式連續流化學反應器。
2.如權利要求1所述的微波單模腔內集束管式連續流化學反應器，其特征在于，微管集成束置于一個外徑小于單模腔的圓筒，兩端處微管和圓筒熔封在一起，壓上一個篩板后圓筒和一個集束管蓋子熔封在一起。
3.如權利要求1所述的微波單模腔內集束管式連續流化學反應器，其特征在于，集束管蓋上有液體反應物進出導管，與微波單模腔反應物入口和反應物出口相連，反應物入口與帶溫度和壓有力傳感器的計量泵、動力泵及反應物容器連接。
4.如權利要求1所述的微波單模腔內集束管式連續流化學反應器，其特征在于，集束管圓筒壁上有冷凝管入口和冷凝管出口，冷凝管出口通過導管跟氣體或液體控制器連接用于控制反應器內溫度，并與溫度傳感器和壓力傳感器連接，集束管下端有用于跟活塞固定的三個螺絲孔，保證單模腔、活塞和集束管反應器同在一根軸上。
5.如權利要求1所述的微波單模腔內集束管式連續流化學反應器，其特征在于，集束管微管及集束管圓筒采用耐酸、耐堿和耐有機溶劑的無機材料或者惰性高分子材料。
6.如權利要求1所述的微波單模腔內集束管式連續流化學反應器，其特征在于，集束管微管和集束管圓筒采用玻璃、氟塑料或者聚丙烯材料制成。
7.如權利要求1所述的微波單模腔內集束管式連續流化學反應器，其特征在于，活塞桿為金屬材質，帶刻度，穿出微波單模腔的下蓋，通過活塞桿可以手動或者機械調節活塞和上蓋的距離為微波波長倍數或分數長度，以形成不同單模腔。
8.如權利要求1所述的微波單模腔內集束管式連續流化學反應器，其特征在于，活塞和上蓋的距離為波長12. 24cm的1/2 10倍或者為32. 78cm的1/5 10倍。
9.如權利要求1所述的微波單模腔內集束管式連續流化學反應器，其特征在于，活塞還可以連接機械裝置，實現活塞的上下移動。
10.如權利要求1所述的微波單模腔內集束管式連續流化學反應器在化學合成中的應用，其特征在于，操作過程主要有(1)、反應物的預處理，包括反應物前體的活化，酸堿度的調節；(2)、反應混合物進入微波單模腔內集束管式連續流化學反應器進行反應；(3)、反應產物的提取分離。
全文摘要
本發明提供一種微波單模腔內集束管式連續流化學反應器及其應用，包括微波發生器、微波單模腔和活塞，微波發生器與微波單模腔連接，微波單模腔內有一個集束管式連續流化學反應器，集束管蓋上有液體反應物進出導管，與微波單模腔反應物入口和反應物出口相連，反應物入口與帶溫度和壓有力傳感器的計量泵、動力泵及反應物容器連接，集束管圓筒壁上有冷凝管入口和冷凝管出口，冷凝管出口通過導管跟氣體或液體控制器連接用于控制反應器內溫度，并與溫度傳感器和壓力傳感器連接。采用本發明裝置進行化學反應，可保證微波反應的可測性、可定量、可重復及反應溫度的可控性。
文檔編號B01J19/12GK102476040SQ20101056069
公開日2012年5月30日 申請日期2010年11月26日 優先權日2010年11月26日
發明者倪明敏, 華虹, 林彬彬, 汪劍, 汪家權, 程貴青, 胡浩 申請人:杭州和錦科技有限公司