專利名稱：藥用肝素制劑的評估的制作方法
藥用肝素制劑的評估本發明涉及分析肝素樣品以及從肝素衍生的材料的方法。
背景技術：
在很多疾病過程(包括腫瘤學、炎癥性疾病以及血栓癥)中，多種復合多糖已經被用作 藥物干預。在這類中的藥物干預的例子是透明質酸(一種創傷愈合的助劑和抗癌劑)以及肝 素(一種有效的抗凝血劑和抗血栓劑)。多種復合多糖主要通過結合可溶蛋白信號分子(包 括存在于細胞表面以及在細胞間的細胞外基質之內的生長因子、細胞因子以及形態發生 素，連同它們存在于這種環境之內的同源受體)引出它們的功能。在這種情況下，這些復合 多糖影響對于細胞和組織功能重要的在細胞外和細胞內信號通路方面的關鍵變化。例如， 肝素結合至凝血抑制因子抗凝血酶III促進它對因子IIa和)(a的抑制能力。發明概述
在一個方面，本披露的特征為評估一種肝素制劑的一種方法，包括提供一種肝素制 劑；通過SAX-HPLC分析該肝素制劑以確定超硫酸化硫酸軟骨素(OSCS)的缺乏或存在，其中 在該肝素制劑中OSCS的檢測限是0. 05% (w/w),該OSCS是從基線解析并且該OSCS是從該 肝素制劑的其他的多種成分解析。評估可以是，例如確定用作一種藥物或用于制造一種藥 物的適合性。該方法可以包括做出一種決定，以便至少部分基于該分析來進行例如分類、選 擇、接受或丟棄、釋放或留存、加工成一種藥物產品、以船運送、移動到一個不同的位置、按 配方制造、貼標簽、包裝、準予進入貿易、銷售或許諾銷售該制劑。在一個實施方案中，OSCS不存在或者存在于檢測限以下，并且該制劑適合用作一 種藥物產品或用于一種藥物產品的制備。在一個實施方案中，該方法可以包括提供一個記 錄，例如關于OSCS含量的分析的證書，或者其他印刷的或計算機可讀的記錄，用于確定一 種制劑適合用作藥物或用于制造一種藥物。該記錄可以包括其他信息，例如一種特異測試 劑的鑒定劑、一個日期、該方法的一個操作員，或關于來源、結構的信息。在一個實施方案 中，該方法進一步包括做出選擇、接受、釋放、加工成一種藥物產品、以船運送、移動到一個 不同的位置、按配方制造、貼標簽、包裝、準予進入貿易、銷售或許諾銷售該制劑的決定。在一個實施方案中，OSCS是存在的或在檢測限以上，并且該制劑是不適合被用作 一種藥物產品或用于一種藥物產品的制備的。在一個實施方案中，該方法可以包括提供一 個記錄，例如關于OSCS含量的分析的證書，或其他印刷的或計算機可讀的記錄，用于確定 一種制劑不適合用作藥物或用于制造一種藥物。該記錄可以包括其他信息，例如一種特異 測試劑的鑒定劑、一個日期、該方法的一個操作員，或關于來源、結構的信息。在一個實施方 案中，該方法進一步包括做出丟棄或留存該制劑的決定。在一個實施方案中，該方法進一步包括建議所采取的決定或驟。在一個實施方案中，該制劑是選自下組用于一種藥物的生產的起始材料、在一種 藥物的生產中的一種中間產物、一種藥品或一種藥物產品。在一個實施方案中，該肝素制劑 是一種未分段肝素制劑。在一個實施方案中，該方法進一步包括提供一種肝素制劑，該肝素制劑不包括 OSCS或包括檢測限以下的0SCS，并且評估該制劑誘導一種免疫反應或與一種抗OSCS抗體反應的能力。在一個實施方案中，該方法進一步包括提供一種肝素制劑，該肝素制劑包括在檢 測限或在檢測限以上的0SCS，并且評估該制劑誘導一種免疫反應或與一種抗OSCS抗體反 應的能力。在一個實施方案中，該方法進一步包括用包括在0. 05% (w/w)和1. 0% (w/w)之間 的 0SCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)、l. 0% (w/w)的 OSCS 的一個標準品來 校準一種SAX-HPLC柱。在一個實施方案中，使用一種SAX-HPLC柱分析了該肝素制劑，該SAX-HPLC柱已經 用包括在 0. 05% (w/w)禾口 1. 0% (w/w)之間的 OSCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)U. 0% (w/w)的OSCS的一個標準品進行了校準。在一個實施方案中，用于該SAX-HPLC的運行時間不超過1小時、45分鐘、30分鐘、 20分鐘或15分鐘。在一個實施方案中，用于該SAX-HPLC的運行時間在約15至45分鐘之 間、20至40分鐘之間或30至35分鐘之間。在一個方面，本披露的特征為評估一種肝素制劑的一種方法，包括接受關于 OSCS含量的信息，其中該信息是通過在此說明的一種方法獲得的，至少部分基于收到的該 信息做出例如分類、選擇、接受或丟棄、釋放或留存、加工成一種藥物產品、以船運送、移動 到一個不同的位置、按配方制造、貼標簽、包裝、準予進入貿易、銷售或許諾銷售該制劑的決定。在一個方面，本披露的特征為評估一種肝素制劑的一種方法，包括獲得關于 OSCS含量的信息，其中該信息是通過在此說明的一種方法獲得的，并且將該傳送到一個團 體，該團體至少部分基于該信息做出進行例如分類、選擇、接受或丟棄、釋放或留存、加工成 一種藥物產品、以船運送、移動到一個不同的位置、按配方制造、貼標簽、包裝、準予進入貿 易、銷售或許諾銷售該制劑的決定。在另一方面，本披露的特征為檢測在一種肝素制劑中的OSCS的一種方法。該方法 包括提供一種肝素制劑并且通過具有一個0. 05% (w/w)的檢測限的一種SAX-HPLC方法分 析該肝素制劑，從一個基線解析OSCS并且從該肝素制劑的其他成分解析0SCS，由此來檢測 在該肝素制劑中的OSCS。在一個實施方案中，當檢測到OSCS時，該方法進一步包括做出一個決定，例如在 此說明的一個決定。例如，當在該肝素制劑中檢測到OSCS時，該方法進一步包括至少部分 基于該分析做出一個記錄、分類、丟棄、留存、純化該肝素制劑，或者當在該肝素制劑中未檢 測到OSCS時，該方法進一步包括至少部分基于該分析做出一個記錄、分類、選擇、接受、加 工成一種藥物產品、以船運送、移動到一個不同的位置、按配方制造、貼標簽、包裝、準予進 入貿易、銷售或許諾銷售該肝素制劑。在一個實施方案中，該制劑是選自下組用于一種藥物的生產的起始材料、在一種 藥物的生產中的一種中間產物、一種藥品或一種藥物產品。在一個實施方案中，該肝素制劑 是一種未分段肝素制劑。在一個實施方案中，該方法進一步包括用包括在0. 05% (w/w)和1. 0% (w/w)之間 的 0SCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)、l. 0% (w/w)的 OSCS 的一個標準品來 校準一種SAX-HPLC柱。
在一個實施方案中，使用一種SAX-HPLC柱分析了該肝素制劑，該SAX-HPLC柱已經 用包括在 0. 05% (w/w)禾口 1. 0% (w/w)之間的 OSCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)U. 0% (w/w)的OSCS的一個標準品進行了校準。在一個實施方案中，用于該SAX-HPLC的運行時間不超過1小時、45分鐘、30分鐘、 20分鐘或15分鐘。在一個實施方案中，用于該SAX-HPLC的運行時間是在約15至45分鐘 之間、20至40分鐘之間或30至35分鐘之間。在一個方面，本披露的特征為確定在一種肝素制劑中的OSCS的量的一種方法。該 方法包括提供一種肝素制劑并且通過一種具有0. 05% (w/w)的檢測限的SAX-HPLC方法分 析該肝素制劑，從一個基線解析OSCS并且從該肝素制劑的其他成分解析0SCS，由此來確定 在該肝素制劑中的OSCS的量。在一個實施方案中，該方法包括提供一個記錄，例如關于OSCS含量的分析的證 書，或者其他印刷的或計算機可讀的記錄，用于確定一種制劑適合用作一種藥物或用于制 造一種藥物。該記錄可以包括其他信息，如一種特異測試劑的鑒定劑、一個日期、該方法的 一個操作員，或關于來源、結構或OSCS的量的信息。在一個實施方案中，當檢測到0SCS，該方法進一步包括做出一個決定，例如在此說 明的一個決定。在一個實施方案中，該制劑是選自下組用于一種藥物的生產的起始材料、在一種 藥物的生產中的一種中間產物、一種藥品或一種藥物產品。在一個實施方案中，該肝素制劑 是一種未分段肝素制劑。在一個實施方案中，該方法進一步包括用包括在0. 05% (w/w)和1. 0% (w/w)之間 的 0SCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)、l. 0% (w/w)的 OSCS 的一個標準品來 校準一種SAX-HPLC柱。在一個實施方案中，使用一種SAX-HPLC柱分析了該肝素制劑，該SAX-HPLC柱已經 用包括在 0. 05% (w/w)禾口 1. 0% (w/w)之間的 OSCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)U. 0% (w/w)的OSCS的一個標準品進行了校準。在一個實施方案中，用于該SAX-HPLC的運行時間不超過1小時、45分鐘、30分鐘、 20分鐘或15分鐘。在一個實施方案中，用于該SAX-HPLC的運行時間在約15至45分鐘之 間、20至40分鐘之間或30至35分鐘之間。在一個方面，本披露的特征為一種標準制劑或一系列標準制劑。該標準品包括一 種溶劑和在約 0. 05% (w/w)和 1. 0% (w/w)之間的 0SCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)U. 0% (w/w)的OSCS。該系列包括多個標準品，每個標準品具有不同濃度的0SCS。在 一個實施方案中，該溶劑可以是一種未分段肝素制劑，該制劑不含有可檢出量的0SCS。該標 準品或該系列的標準品可以用于校準一種SAX-HPLC柱。該柱可以用于在此說明的這些方 法中。在另一方面，本發明的特征為通過提供在約0. 05% (w/w)和1. 0% (w/w)之間的 0SCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)、l. 0% (w/w)的 OSCS，并且使它與一種溶 劑(例如一種在此說明的溶劑)結合來制造一種制劑，例如一種具有已知濃度的標準制劑。如在此使用的一種肝素制劑是含有肝素或一種從它衍生的一種制劑，并且因此包 括 UFH、LMWH、ULMWH 等等。
如在此使用的術語“未分段肝素(UFH)”是從豬腸粘膜純化的肝素，該肝素可以被 用作一種藥物或作為在形成一種LMWH的過程中的起始材料。復合多糖藥物產品可以從天然來源分離或衍生并且是多糖鏈的復雜混合物。UFH 是否被用作一種藥物或被用作一種肝素衍生藥物(例如一種LMWH，不含有不可接受水平的 OSCS)的制劑的的起始材料是重要的。在此說明的這些方法是有用的，例如從一個過程立 場，例如以此監控或確保批次間一致性或質量，并且以此鑒別可能或可能不導致一種不良 的患者反應的多種肝素制劑。一種不良的患者反應可能是局部刺激、疼痛、水腫，周圍水腫； 在注射位點的局部反應(例如皮膚壞死、小結節、炎癥、滲出)，系統性變態反應(例如瘙癢、 風疹、過敏反應)，昏迷或死亡。如在此使用的超硫酸化硫酸軟骨素(OSCS )是指具有以下結構的硫酸軟骨素。
權利要求
1.一種評估肝素制劑的方法，包括提供肝素制劑以確定它對于用作藥物或用于藥物的制劑的適合性；以及通過SAX-HPLC分析該肝素制劑以確定超硫酸化硫酸軟骨素(OSCS)的缺乏或存在，其 中在該肝素制劑中的OSCS的檢測限是0. 05% (w/w),該OSCS是從基線解析的并且該OSCS 是從該肝素制劑的其他成分中解析的，由此評估該肝素制劑。
2.如權利要求1所述的方法，進一步包括基于該分析作出關于該肝素制劑的決定。
3.如權利要求2所述的方法，其中OSCS以在或檢測限或高于檢測限而存在的并且該決 定是分類、丟棄或留存該制劑。
4.如權利要求2所述的方法，其中OSCS在該檢測限是不存在的并且該決定是分類、選 擇、接受、釋放、加工成藥物產品、以船運送、移動到不同的位置、按配方制造、貼標簽、包裝、 準予進入貿易、銷售或許諾銷售該制劑。
5.如權利要求1所述的方法，其中該肝素制劑是未分段肝素制劑。
6.如權利要求1所述的方法，進一步包括用包括在0.05% (w/w)和1. 0% (w/w)之間的 OSCS的標準品來校準SAX-HPLC柱。
7.如權利要求1所述的方法，其中該SAX-HPLC方法使用了SAX-HPLC柱，該SAX-HPLC 柱已經用包括在0. 05% (w/w)和1. 0% (w/w)之間的OSCS的標準品進行了校準。
8.如權利要求1所述的方法，其中用于該SAX-HPLC的運行時間是不超過45分鐘。
9.如權利要求8所述的方法，其中用于該SAX-HPLC的運行時間是不超過30分鐘。
10.如權利要求8所述的方法，其中用于該SAX-HPLC的運行時間是在約20至40分鐘 之間。
11.一種評估肝素制劑的方法，包括接收關于肝素制劑的OSCS含量的信息，其中該信息是通過包括提供該肝素制劑并且 用SAX-HPLC分析該肝素制劑以確定超硫酸化硫酸軟骨素(OSCS)的缺乏或存在的方法而獲 得的，其中在該肝素制劑中的OSCS的檢測限是0. 05% (w/w)，該OSCS是從基線解析的并且 該OSCS是從該肝素制劑的其他成分中解析的；以及基于該分析作出決定，由此評估該肝素制劑。
12.如權利要求11所述的方法，其中在該肝素制劑中的OSCS是以在檢測限或高于檢測 限而存在的并且該決定是分類、丟棄或留存該制劑。
13.如權利要求11所述的方法，其中OSCS在該檢測限是不存在的并且該決定是分類、 選擇、接受、釋放、加工成藥物產品、以船運送、移動到不同的位置、按配方制造、貼標簽、包 裝、準予進入貿易、銷售或許諾銷售該制劑。
14.如權利要求11所述的方法，其中該肝素制劑是未分段肝素制劑。
15.一種評估肝素制劑的方法，包括確定關于肝素制劑的OSCS含量的信息，其中該信息是通過包括提供該肝素制劑并且 用SAX-HPLC分析該肝素制劑以確定超硫酸化硫酸軟骨素(OSCS)的缺乏或存在的方法獲得 的，其中在該肝素制劑中的OSCS的檢測限是0.05% (w/w)，該OSCS是從基線解析的并且該 OSCS是從該肝素制劑的其他成分中解析的；以及將該信息提供給基于該分析作出關于該肝素制劑的決定的團體，由此評估該肝素制
16.一種檢測在肝素制劑中的超硫酸化硫酸軟骨素(OSCS)的方法，包括提供肝素制劑；用強陰離子交換高效液相色譜法(SAX-HPLC)方法分析該肝素制劑，該方法在該肝素制 劑中具有0. 05% (w/w)的OSCS的檢測限，從基線解析該OSCS并且從該肝素制劑中的其他 成分中解析該0SCS，由此檢測在該肝素制劑中的0SCS，由此檢測0SCS。
17.如權利要求16所述的方法，其中在該肝素制劑中的OSCS是在該檢測限或高于該檢 測限而檢出的并且該方法進一步包括基于該分析做出關于該肝素制劑的決定。
18.如權利要求16所述的方法，其中在該肝素制劑中的OSCS在該檢測限未被檢出并且 該方法進一步包括基于該分析做出關于該肝素制劑的決定。
19.一種確定在肝素制劑中的超硫酸化硫酸軟骨素(OSCS)的量方法，包括提供肝素制劑；通過強陰離子交換高效液相色譜(SAX-HPLC)方法分析該肝素制劑，此方法具有0. 05% (w/w)的在該肝素制劑中的OSCS的檢測限，從基線解析該OSCS并且從該肝素制劑中的其他 成分中解析該0SCS，由此確定在該肝素制劑中的OSCS的量。
20.如權利要求19所述的方法，其中該方法進一步包括基于在該肝素制劑中存在的 OSCS的量做出決定。
21.如權利要求19所述的方法，其中該方法進一步包括基于在該肝素制劑中存在的 OSCS的量做出關于該肝素制劑的決定。
全文摘要
本披露的特征為使用強陰離子交換高效液相色譜法(SAX-HPLC)分析肝素的多種制劑以及從肝素衍生的材料的方法。
文檔編號B01D15/08GK102143790SQ200980134429
公開日2011年8月3日 申請日期2009年9月2日 優先權日2008年9月3日
發明者D·施里爾, M·薩卡托, N·S·古奈, S·史密斯, Z·什里弗 申請人:動量制藥公司