專利名稱：在不含羥基的聚合物之上Ce(Ⅳ)-引發的接枝聚合的制作方法
在不含羥基的聚合物之上Ce (I V)-引發的接枝聚合本發明涉及制備新的分離材料的方法，以及由此制得的分離材料和其用于將帶電 荷生物高分子與液體分離的用途。現有技術色譜法是最適用于將生物高分子與液體分離的方法之一。特別地，基于聚合物的 色譜材料相對于基于硅石的材料在生物藥物的純化方面是有利的，因為聚合物可以這樣來 制備使得它們在處理過程中所必須的借助氫氧化鈉溶液清洗經填充色譜柱之后仍存活。除了疏水性交互作用色譜法(HIC)、尺寸排阻色譜法(SEC)、混合模式色譜 法和親合力色譜法之外，還非常普遍地使用離子交換色譜法(IEX)。另外，其它類型 的色譜法例如反相色譜法也是已知的。各種色譜介質和制備性色譜法的綜述描述于 例如“Bioseparation and Bioprocessing “ , 2007,編輯 Ganapathy Subramanian, Wiley-VCH Verlag GmbH&Co KGaA。通過將相應官能化單體接枝到許多不同表面之上獲得的線型聚合物適用于形成 期望的色譜材料官能度自許多年來便已獲知。如果該官能化涉及化學鍵合的離子基團，相 應材料可以用于離子交換色譜法(W. Muller, J. Chromatography 1990，510，133-140)。專 利EP 0337144或US 5，453，186中公開了旨在用于分級(Fraktionierung)生物高分子的 相當大數目的可能的接枝聚合物結構。專利文獻中還已知了通過共聚獲得的包含多于一種 單體單元的接枝聚合物。在EP 0337144或WO 9614151中公開的通過Ce(IV)離子引發的接枝聚合中，利用 在所用載體材料表面之上存在的羥基，以產生在基礎載體上與聚合物的共價鍵。因此，這種 方法顯得僅適用于在給定的反應條件下在表面上具有羥基的載體材料，而不適用于缺少這 些基團的材料。所用的載體材料(通過Ce(IV)引發的接枝聚合將色譜活性基團鍵合到其 上)通常是無機載體材料，例如SiO2, Al2O3，MgO, TiO2或灶02。在這些材料的情形下，甚至 能夠提高位于表面之上的OH基團數目，以在隨后反應中實現反應性基團的更密集覆蓋(EP 1051254B1)。由于這些氧化物無機載體材料的多種反應可能性，通常通過接枝聚合獲得的 色譜材料采用相應氧化物無機載體材料，特別是適宜硅酸鹽、或硅膠來制備。對于許多色譜分離問題而言有利的是使用利用有機載體材料制得的色譜材料。如 果期望制備可以在高流速下采用的堿性、而且也是壓力穩定的色譜用吸附劑時，這點是特 別期望的。有機載體材料的這些性能也必須在衍生之后得以保持且必須不會受損。EP 0337144A1或WO 96/31549A1公開了在聚合物基礎載體表面之上具有羥基的 載體材料用于Ce(IV)-引發的接枝聚合，用于制備離子交換劑。EP 0337144A1描述了用于 離子交換色譜法的吸附劑，其尤其是采用二醇取代的(甲基)丙烯酸酯-交聯的聚合物作 為基礎材料(將衍生化的丙烯酰胺單體接枝到其之上)來制備的。這樣制得的離子交換 劑顯示良好分離性能和良好壓力穩定性，但是對堿性溶液具有有限的穩定性。另一方面， W003/031062公開了使用含有二醇基團的交聯乙烯基聚合物用作基礎材料，在鈰(IV)-引 發的聚合反應中將聚合物施加到其上。
在具有羥基的載體材料之上進行接枝聚合的基本缺點在于，表面上可用于反應的 OH基團數目是有限的。如果期望實現接枝上的聚合物更大的表面覆蓋度，必須通過額外的 和準備性反應步驟來提高反應性OH基團數目，如EP 1051254B 1中所述。相反地，DE 4129901A1描述了使用聚酰胺顆粒作為基礎材料用于接枝聚合的色譜 材料。這種情形下，接枝聚合通過輻射誘導。但是，這種方法實施時復雜且耗時。另外，基 于此制得的色譜材料并不適用于所有的分離方法。發明目的由此本發明的目的是提供一種方法，其提供了以簡單且通用的方式制備接枝聚合 的色譜材料的方法，其基于雖然在表面上并不具有反應性羥基但是可以在以Ce(IV)離子 引發的接枝聚合反應中以簡單方式衍生化的聚合物。本發明的目的還在于提供一種相應方 法，其簡單且廉價地進行，并且提供了關于分離多種來源的物質混合物的可能性，以及關于 對酸、堿、壓力或流動條件影響的穩定性具有寬泛應用范圍的色譜材料。發明主題本發明目的通過在Ce (IV)引發劑存在下由在表面上無OH基團的有機聚合物基礎 材料的接枝聚合制備色譜材料的新方法得以實現。所用的基礎材料可以是由均聚物或共聚 物組成的顆粒狀聚合物，其通過含乙烯基的單體聚合形成且不含游離羥基。適用于這個目 的的含多乙烯基的單體可以是，例如，二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基甲苯、二乙烯基吡 啶、二乙烯基萘、乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚丙二醇二甲基丙烯 酸酯、N，N-亞甲基雙丙烯酰胺、N, N- 二乙烯基亞乙基脲和N，N- 二乙烯基亞丙基脲。使含 有單個乙烯基的單體例如甲基丙烯酸縮水甘油酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基 丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯腈、 N-乙烯基吡咯烷酮、N-甲基-N-乙烯基乙酰胺、氯苯乙烯、或氨基苯乙烯，排他性地與一種 上述多乙烯基化合物組合地反應，用于制備依據本公開內容適宜的共聚物。隨后反應中，以 適宜方式使不含羥基的這些聚合物顆粒進行接枝聚合。所用不含羥基的基礎材料優選地由平均粒徑范圍為20nm 1000 μ m的顆粒組成。 但是，也可以在成形聚合物體的表面上，或者在單塊、多孔聚合物體如單塊分離柱的表面上 進行接枝聚合。令人吃驚地，依據本發明能夠通過Ce(IV)-引發的接枝聚合使所述聚合物 材料的表面衍生化。該衍生化可以在相應聚合物顆粒之上以及相應成形的單塊聚合物體之 上進行。特別地，能夠使載體材料的大孔和中空二者的孔內表面均勻地衍生化，包括聚合物 顆粒的孔內表面。但是，也可以這樣來處理聚合物分離膜。不含羥基的表面的衍生化可以通過由相同類型的單體或者由至少兩種不同單體 單元組成的接枝聚合物來進行。共價鍵合于分離材料表面的接枝聚合物的制備優選地使用 通式(1)或通式O)的水溶性單體單元來進行，權利要求
1.用于制備色譜材料的方法，其特征在于，在Ce(IV)催化劑的存在下使在表面上無OH 基團的有機聚合物基礎材料進行接枝聚合。
2.權利要求1的方法，其特征在于，所用的聚合物基礎材料是顆粒狀聚合物或成型聚 合物，其通過選自下列的單體聚合或共聚合制得含有多個乙烯基的單體如二乙烯基苯、三 乙烯基苯、二乙烯基甲苯、二乙烯基吡啶、二乙烯基萘、乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二 甲基丙烯酸酯、聚丙二醇二甲基丙烯酸酯、N, N-亞甲基雙丙烯酰胺、N, N- 二乙烯基亞乙基 脲和N，N- 二乙烯基亞丙基脲，以及含有單個乙烯基的單體如甲基丙烯酸縮水甘油酯、甲 基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙 酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、N-乙烯基吡咯烷酮、N-甲基-N-乙烯基乙酰胺、丙烯腈、氯苯 乙烯和氨基苯乙烯。
3.權利要求1或2的方法，其特征在于，所用的基礎材料是平均粒徑范圍為20nm 1000 μ m的顆粒。
4.權利要求1 3中一項或多項的方法，其特征在于，所用的基礎材料是平均顆粒表面 積范圍為20 1200m2/g、優選地顆粒表面積范圍為100 600m2/g的顆粒。
5.權利要求1或2的方法，其特征在于，使整塊物體形式的基礎聚合物進行接枝聚合。
6.權利要求1 5中一項或多項的方法，其特征在于，在作為催化劑的硝酸鈰(IV)銨 的存在下進行接枝聚合。
7.權利要求1 6中一項或多項的方法，其特征在于，在至少一種選自硝酸、硫酸和鹽 酸的無機酸存在下進行Ce (IV)離子催化的反應。
8.權利要求1 7中一項或多項的方法，其特征在于，在質子溶劑中進行接枝聚合。
9.權利要求1 8中一項或多項的方法，其特征在于，所用溶劑是水。
10.權利要求1 9中一項或多項的方法，其特征在于，a)將親水性單體溶解于水中，任選地使其與其它單體混合，b)將所獲溶液與所述載體材料以這樣方式混合使得每升沉積的聚合物材料使用 0. 05 IOOmol的總單體，c)將溶解于無機酸中的鈰(IV)鹽加到所獲懸浮液中，由此設定范圍為0 5的pH，和d)使該反應混合物在0.5 72小時內進行接枝聚合。
11.通過依據權利要求1 10中一項或多項的方法制得的分離材料。
12.含有依據權利要求11的分離材料的色譜柱。
13.依據權利要求11的分離材料在色譜柱中的用途。
14.依據權利要求11的分離材料用于將生物高分子與液體介質分離的用途。
全文摘要
本發明涉及制備具有改進的結合量的分離材料的方法，和制得的材料及其用于將任選帶電荷的生物高分子與液體分離的用途。
文檔編號B01J20/32GK102046285SQ200980120019
公開日2011年5月4日 申請日期2009年5月5日 優先權日2008年5月30日
發明者M·約恩克 申請人:默克專利股份公司