專利名稱：一種5-溴乙酰水楊酰胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥中間體領域，具體是涉及一種5-溴乙酰水楊酰胺的制備方法。
背景技術：
5-溴乙酰水楊酰胺為制造心血管藥物鹽酸拉貝洛爾(柳胺芐心定)的重要中間體，其也可用于其它有機合成。
鹽酸拉貝洛爾是具有a、 e受體阻滯作用的降壓藥，是臨床應用中同時阻斷a、 e受體
的第一個具有代表性藥物，因具有起效快、降壓作用強、療效確切的特點而成為歐美國家廣泛使用的抗高血壓藥物之一，該藥一經問世便在世界各國迅速推廣開來。該藥適用于各種高血壓，尤其是對高血壓危象安全有效，也適用于伴有冠心病的高血壓及伴有心絞痛或心衰史的高血壓，同時也是專家推薦為治療妊娠記血壓的首選藥物。鹽酸拉貝洛爾的合成工藝路線較多，比較主要的有3種合成方法，1) 二芐胺法；2) 1-甲基-3-苯基丙胺法；3)氨解法，這三種合成方法都是以5-溴乙酰水楊酰胺為起始原料的，第l)種合成方法對5-溴乙酰水楊酰胺的質量要求比較低，但是工藝難度大，限制了工藝的推廣，第2)和第3)這兩種合成方法比較容易掌握，但是其對起始原料5-溴乙酰水楊酰胺的質量有比較高的要求，尤其是對采用溴化法制備的5-溴乙酰水楊酰胺產品中5 ， 5-二溴乙酰水楊酰胺和3 ， 5-二溴乙酰水楊酰胺這兩個雜質的含量有嚴格限制。
隨著高血壓的藥物的需求的不斷增加，鹽酸拉貝洛爾的市場需求也在不斷增加，因此，5-溴乙酰水楊酰胺的采購量也在逐年增加。
5-溴乙酰水楊酰胺的合成方法主要有兩條(1)、傅-克反應法
是其最老的合成方法，水楊酰胺在三氯化鋁催化作用下與溴乙酰氯發生反應生成目標產
品<formula>formula see original document page 4</formula>
但是，溴乙酰氯性質活潑，質量不穩定，導致目標產品反應收率太低， 一般只有42%左右，且該工藝存在易造成設備腐蝕，"三廢"污染嚴重等缺陷，很快便被淘汰。(2)、溴化法
水楊酰胺在三氯化鋁催化作用下與乙酰氯反應生成5-乙酰水楊酰胺，再與溴素發生溴化反應得目標產品
該工藝具有收率高、污染小的特點，是目前最常用的工藝。但是，該工藝還存諸如反應
條件苛刻、產物雜質難以分離等難點。鹽酸拉貝洛爾新制備方法的推廣，提高了5-溴乙酰基水楊酰胺的質量要求。目前，對溴化法的改進大多集中在5-溴乙酰基水楊酰胺產品收率和質量上，如徐娟娟等在《5-溴乙酰基水楊酰胺的制備》(參見精細化工中間體[J]， 2006，36(2): 32-33) —文中報道的溴化法合成5-溴乙酰基水楊酰胺，以乙酸為溶劑使5-乙酰水楊酰胺與溴素發生溴化反應生成目標產品，收率可達93.2%。但是，本發明的發明人按照該文獻記載進行操作，其一是該工藝無法重復，收率無法達到90%， 一般只有80%;其二是該工藝沒用催化劑，溴素滴加過半，會產生反應突然引發、溫度突升等問題，導致反應難以控制；其三是此工藝目標產品中5， 5-二溴乙酰水楊酰胺和3， 5-二溴乙酰水楊酰胺這兩個雜質的含量都不會低于10%，即使用醇做進一步的精制處理，這兩個雜質的含量還是比較高(一般有5%左右)，這必將會導致目標產品5-溴乙酰基水楊酰胺收率的下降。
隨著鹽酸拉貝洛爾新制備方法的出現，即上述提到的2) l-甲基-3-苯基丙胺法和3)氨解法來制備鹽酸拉貝洛爾，這兩個方法對5-溴乙酰水楊酰胺產品純度提出了更高的要求，對其雜質的含量有了更嚴格的限制(要求5， 5-二溴乙酰水楊酰胺的含量《0. 5%， 3， 5-二溴乙酰水楊酰胺的含量《0. 1%)。上述工藝顯然無法達到對5-溴乙酰水楊酰胺新要求，滿足市場的需求。
發明申請CN200810155046公開一種制備乙酰水楊酰胺的方法，特指使用三乙基銨-三氯化鋁(C2H5) 3NHCL-NALCL3 (N=2. 0 2. 5)離子液體為催化劑和溶劑，催化水楊酰胺酰基化制備乙
5酰水楊酰胺的新方法，具體是在氮氣保護下當反應物水楊酰胺在離子液體中溫度升到32-46。C時，加入乙酰氯反應合成，但是，其一該方法只是涉及5-溴乙酰水楊酰胺中間體乙酰水楊酰胺的制備，其二，該方法與本發明申請中間體的制備方法完全不同；王碧波等在《一釜合成5-氯水楊酰胺的研究》(參見應用化工[J]， 2007年，36 (6) : 590-592.)中公開一種一釜合成5-氯水楊酰胺的制備方法，其是以5-氯水楊酸、氯化亞砜、氨氣為原料制備5-氯水楊酰胺，主要解決傳統工藝中間體需要分離提純才能進行下一步反應制備5-氯水楊酰胺，其一，該方法的目標產物的結構與本發明申請存在本質不同，其二，解決的問題不同。
因此，提供一種高收率、污染小、雜質含量低的5-溴乙酰水楊酰胺的制備方法是十分需要的。
發明內容
為克服上述現有技術存在的問題，本發明的目的是提供一種5-溴乙酰水楊酰胺的制備方法，所述方法是以水楊酰胺和乙酰氯為起始原料，經酰化反應、溴化反應制得目標產品5-溴乙酰水楊酰胺。
本發明的目的是通過以下技術方案得以實施的
一種5-溴乙酰水楊酰胺的制備方法，包括下述步驟
(1) 5-乙酰水楊酰胺制備
A、 水楊酰胺與乙酰氯按摩爾比l: 1.0 1.5投料，以硝基苯與氯代烷烴混合物為溶劑，在A1C13催化下反應，反應產物水解后做離心處理得到粗品l;
B、 將粗品l用氨水溶解后做抽濾處理，所得濾液用鹽酸調至口11=3±2，析出的結晶離心
處理后得粗品2;
C、 將粗品2用乙醇精制制得5-乙酰水楊酰胺；
(2) 5-溴乙酰水楊酰胺制備
D、 5-乙酰水楊酰胺與溴素按摩爾比l: 1.0 1.5投料，以醋酸乙酯、三乙胺和含d-4的低級脂肪醇的混合物為溶劑，在溫度低于6(TC下反應，反應產物做離心處理得到5-溴乙酰水楊酰胺。
上述A步驟中采用硝基苯與氯代烷烴混合物作為酰化反應的溶劑，其原因在于硝基苯
能夠把反應的中間產物溶解，但如果溶劑全部采用硝基苯，反應產物水解后做離心處理時，離心物料會因含有硝基苯而難以做離心處理，并且硝基苯會把催化劑三氯化鋁夾帶到反應產物中，從而影響產品質量。
6上述B步驟中，因三氯化鋁原料中難免存有機械雜質，必須將反應物料溶解后抽濾去除 。利用5-乙酰水楊酰胺的酚羥基具有酸性，可采用堿將其溶解，可以用片堿(片狀的NaOH) ，但是采用片堿溶解5-乙酰水楊酰胺的話，其后做酸析處理的時候，會導致反應過快，會有 無機鹽包裹到物料中，從而影響產品含量。而采用氨水溶解5-乙酰水楊酰胺的話，酸析處理 的時候，反應速度慢，產品含量會比較高；此外，采用氨水溶解5-乙酰水楊酰胺后再進行酸 析處理，能夠有效去除水解時包裹在物料中的三氯化鋁。5-乙酰水楊酰胺中的三氯化鋁含量 越少越好，這是因為，三氯化鋁會在5-乙酰水楊酰胺溴化時對3號位催化溴化，引起3， 5-二 溴物即3 ， 5-二溴乙酰水楊酰胺這個雜質的生成。
上述D步驟中，采用的溶劑含有三乙胺，能夠把溴化反應產生的溴化氫中和掉，抑制二 溴物和多溴化物的產生，另外，三乙胺能夠溶解二溴物和多溴化物，減少目標產品中二溴物 和多溴化物的含量，提高產品純度。
作為優選，根據本發明所述的制備方法，其中，上述A步驟中水楊酰胺與乙酰氯按摩爾 比l: 1.2 1.3投料，投料采用慢慢滴加的方式。投料采取慢慢滴加的方式，可以有效緩解 物料局部過量和反應過快導致副反應發生的情況。
作為優選，根據本發明所述的制備方法，其中，上述A步驟中AlCl3催化下反應的溫度《 4CTC;水解的溫度《7(TC。反應溫度采用程序升溫，能有效控制副反應的發生，提高產品收
沖< 。
作為優選，根據本發明所述的制備方法，其中，上述A步驟中氯代烷烴為二氯甲烷、二 氯乙烷或四氯乙烷。
作為優選，根據本發明所述的制備方法，其中，上述B步驟中鹽酸來自A步驟水楊酰胺與 乙酰氯反應產物之一的鹽酸回收物。
作為優選，根據本發明所述的制備方法，其中，上述B步驟中抽濾處理前加入活性炭。 5-乙酰水楊酰胺在使用過程中會產生氧化變色，為此可在抽濾機械雜質前加入活性炭進行脫 色處理。
作為優選，根據本發明所述的制備方法，其中，上述C步驟中用乙醇精制還包括真空烘 干，真空度要》0.9kgf/cm2。
作為優選，根據本發明所述的制備方法，其中，上述D步驟中5-乙酰水楊酰胺與溴素按 摩爾比l: 1.3 1.5投料，溴素采用慢慢且分散滴加的方式。分散滴加溴素，能夠抑制二溴 物和多溴化物的產生。
作為優選，根據本發明所述的制備方法，其中，上述D步驟中含d-4的低級醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇。
作為更優選，根據本發明所述的制備方法，其中，上述D步驟中含d-4的低級脂肪醇為正 丁醇。
作為優選，根據本發明所述的制備方法，其中，上述D步驟中離心處理得到的母液蒸餾 后套用。所述的母液因含溴元素(溴化氫、溴代烷烴)，能對溴化反應起到催化作用，而加 入其它催化劑，如三氯化鋁、氫溴酸會對5-乙酰水楊酰胺3號位產生催化溴化作用，引起3， 5-二溴物(3， 5-二溴乙酰水楊酰胺)的生成；而不用催化劑的話，溴化反應過程中，溴素 滴加過半后反應會突然引發、反應溫度會飛溫，二溴物和多溴化物多，導致目標產品質量不 合格。
此外，5-乙酰水楊酰胺的合成反應為傅-克反應，反應的條件之一是保證溫度低，以防 止飛溫，以提高產品的質量與收率。另外，反應中有大量氯化氫氣體放出，要做好尾氣吸收 工作，注意個人防護工作。
5-溴乙酰水楊酰胺的合成中，主要是有兩個要求所得產品的純度和得率。由于在溴化 反應中，難免有多溴化物的產生，本反應中主要為5， 5-二溴乙酰水楊酰胺和3， 5-二溴乙酰 水楊酰胺。反應溫度、物料配比和溶劑的選擇是控制5， 5-二溴乙酰水楊酰胺和3， 5-二溴乙 酰水楊酰胺含量的關鍵。
經檢測，本發明制備的產品質量能達到下列標準
① 5-乙酰水楊酰胺(5-ASA) 外觀白色到類白色粉末 含量》99. 0% (HPLC) 單項雜質《0. 5% 總雜質《1.0%
熔點222 228°C (部分分解) 干燥失重《0. 5%
② 5-溴乙酰水楊酰胺(5-BrASA) 外觀白色至類白色粉末
熔點 200-210°C 主含量》95% (HPLC) 5-乙酰水楊酰胺《4. 0% 5， 5-二溴乙酰水楊酰胺《0. 5%
83， 5-二溴乙酰水楊酰胺《0. 1% 干燥失重《0. 5%
與現有技術相比，本發明具有如下優點
本發明原料來源方便豐富、成本低，制備方法簡單易行、便于工業化規模的生產，污染
小，產品收率高，5-溴乙酰水楊酰胺具有純度高、雜質含量低的特點，能很好地滿足鹽酸拉 貝洛爾制備新方法對原料質量的高要求。
圖1是本發明實施例中5-乙酰水楊酰胺制備工藝流程示意圖； 圖2是本發明實施例中5-溴乙酰水楊酰胺制備工藝流程示意圖。
具體實施例方式
下面結合實施例，更具體地說明本發明的內容。應當理解，本發明的實施并不局限于下 面的實施例，對本發明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本發明保護范圍。
在本發明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量單位，所有的設備和原料等均可從 市場購得或是本行業常用的。
實施例l
(1) 、 5-乙酰水楊酰胺(5-ASA)制備
酰化釜放空接鹽酸回收裝置，常壓條件下，投二氯乙烷1000公斤，硝基苯200公斤，冷 凍控溫小于1(TC，投三氯化鋁500公斤，再慢慢投入水楊酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯145 公斤(3小時，控溫小于1(TC)。然后于2(TC保溫6小時。水解釜中放入1200公斤水和鹽酸 IOO公斤，將上面反應得到的物料慢慢放入水解釜進行水解，控溫小于6(TC，接著于6(TC保 溫2小時，離心處理得粗品l。將離心得到的母液分層，有機相可蒸餾回收二氯乙烷和硝基苯 。粗品l投入ltt精制釜，放1000公斤水，升溫到4(TC，慢慢滴加200公斤氨水使物料溶解，加 入5公斤活性碳，攪拌半小時，抽濾。濾液用酰化反應中回收的鹽酸約250公斤酸析至濾液pH ^3，然后離心處理得5-ASA粗品2。再將粗品2投回2tt精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升溫至 80°C回流l小時后冷水冷卻到常溫。離心處理得5-ASA精品。100°C真空烘干得5-ASA產品304 公斤(收率93%)，真空度要大于0.9kgf/cm2。本實施例獲得的5-ASA產品，外觀為白色粉末 ，經檢測，其m.p.為222 225。C， HPLC含量為99. 23%。進入下一步，
(2) 、 5-溴乙酰水楊酰胺(5-BrASA)制備常壓下，向溴化釜投母液400公斤，三乙胺150公斤，異丙醇200公斤，醋酸乙酯500公斤 ，5-ASA產品230公斤。冷卻控溫小于5(TC，慢慢分散滴加210公斤溴素與300公斤異丙醇的 混合液體，于5(TC保溫10小時，然后冷卻至常溫，離心處理后于10(TC真空烘干得5-BrASA產 品290公斤(收率88%)，離心得到的母液蒸餾后可套用。本實施例獲得的5-BrASA產品，外 觀為白色粉末，經檢測，其m. p.為205 208。C， HPLC含量5-BrASA為95. 21%、 5， 5-二溴乙酰 水楊酰胺為O. 35%、 3， 5-二溴乙酰水楊酰胺為0. 04%， 5-乙酰水楊酰胺為4. 4%。
實施例2
(1) 、 5-乙酰水楊酰胺(5-ASA)制備
酰化釜放空接鹽酸回收裝置，常壓條件下，投四氯乙烷1200公斤，硝基苯100公斤，冷 凍控溫小于2(TC，投三氯化鋁550公斤，再慢慢投入水楊酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯175 公斤(5小時，控溫小于3(TC)。然后于3(TC保溫4小時。水解釜中放入1200公斤水和鹽酸 150公斤，將上面反應得到的物料慢慢放入水解釜進行水解，控溫小于5(TC，接著于5(TC保 溫1小時，離心處理得粗品l。將離心得到的母液分層，有機相蒸餾回收四氯乙烷和硝基苯。 粗品l投入ltt精制釜，放1000公斤水，升溫到5(TC，慢慢滴加150公斤氨水使物料溶解，加入 5公斤活性碳，攪拌半小時，抽濾。濾液用酰化反應中回收的鹽酸約200公斤酸析至濾液pH二3 ，然后離心處理得5-ASA粗品2。再將粗品2投回2tt精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升溫至80 °C回流l小時后冷水冷卻到常溫。離心處理得5-ASA精品。100°C真空烘干得5-ASA產品310公 斤(收率95%)，真空度要大于0.9kgf/cm2。本實施例獲得的5-ASA產品，外觀為白色粉末， 經檢測，其m. p.為223 227。C， HPLC含量為99. 45%。進入下一步，
(2) 、 5-溴乙酰水楊酰胺(5-BrASA)制備
常壓下，向溴化釜投母液300公斤，三乙胺200公斤，正丁醇200公斤，醋酸乙酯500公斤 ，5-ASA產品230公斤。冷卻控溫小于4(TC，慢慢分散滴加270公斤溴素與300公斤醋酸乙酯 的混合液體，于4(TC保溫10小時，然后冷卻至常溫，離心處理后于10(TC真空烘干得5-BrASA 產品302公斤(收率91%)，離心得到的母液蒸餾后可套用。本實施例獲得的5-BrASA產品， 外觀為白色粉末，經檢測，其m. p.為202 207。C， HPLC含量5-BrASA為95. 68%、 5， 5-二溴乙 酰水楊酰胺為O. 43%、 3， 5-二溴乙酰水楊酰胺為0. 05%， 5-乙酰水楊酰胺為3. 82%。
實施例3
(1) 、 5-乙酰水楊酰胺(5-ASA)制備 酰化釜放空接鹽酸回收裝置，常壓條件下，投二氯甲烷1000公斤，硝基苯600公斤，冷 凍控溫小于3(TC，投三氯化鋁600公斤，再慢慢投入水楊酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯215
10公斤(2小時，控溫小于30。C)。然后于40。C保溫3小時。水解釜中放入1200公斤水和鹽酸 IIO公斤，將上面反應得到的物料慢慢放入水解釜進行水解，控溫小于4(TC，接著于4(TC保 溫1小時，離心處理得粗品l。將離心得到的母液分層，有機相可蒸餾回收二氯甲烷和硝基苯 。粗品l投入ltt精制釜，放1000公斤水，升溫到2(TC，慢慢滴加100公斤氨水使物料溶解，加 入5公斤活性碳，攪拌半小時，抽濾。濾液用酰化反應中回收的鹽酸約150公斤酸析至濾液 pH=3，然后離心處理得5-ASA粗品2。再將粗品2投回2tt精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升溫 至8(TC回流l小時后冷水冷卻到常溫。離心處理得5-ASA精品。10(TC真空烘干得5-ASA產品 315公斤(收率96%)，真空度要大于0.9kgf/cm2。本實施例獲得的5-ASA產品，外觀為白色 粉末，經檢測，其m.p.為223 226。C， HPLC含量為99. 65%。進入下一步， (2) 、 5-溴乙酰水楊酰胺(5-BrASA)制備
常壓下，向溴化釜投母液500公斤，三乙胺100公斤，乙醇250公斤，醋酸乙酯500公斤， 5-ASA產品230公斤。冷凍控溫小于3(TC ，慢慢分散滴加310公斤溴素與300公斤母液的混合液 體，于3(TC保溫10小時，然后冷卻至常溫，離心處理后于10(TC真空烘干得5-BrASA產品296 公斤(收率89%)，離心得到的母液蒸餾后可套用。本實施例獲得的5-BrASA產品，外觀為白 色粉末，經檢測，其m.p.為201 209。C， HPLC含量5-BrASA為95. 92%、 5， 5-二溴乙酰水楊酰 胺為0.48%、 3，5-二溴乙酰水楊酰胺為0.08%， 5-乙酰水楊酰胺為3.24%。
實施例4
(1) 、 5-乙酰水楊酰胺(5-ASA)制備
酰化釜放空接鹽酸回收裝置，常壓條件下，投四氯乙烷1200公斤，硝基苯150公斤，冷 凍控溫小于3(TC，投三氯化鋁600公斤，再慢慢投入水楊酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯186 公斤(l小時，控溫小于30。C)。然后于40。C保溫6小時。水解釜中放入1200公斤水和鹽酸 150公斤，將上面反應得到的物料慢慢放入水解釜進行水解，控溫小于7(TC，接著于7(TC保 溫1小時，離心處理得粗品l。將離心得到的母液分層，有機相可蒸餾回收四氯乙烷和硝基苯 。粗品l投入ltt精制釜，放1000公斤水，升溫到7(TC，慢慢滴加200公斤氨水使物料溶解，加 入5公斤活性碳，攪拌半小時，抽濾。濾液用酰化反應中回收的鹽酸約250公斤酸析至濾液pH ^3，然后離心處理得5-ASA粗品2。再將粗品2投回2tt精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升溫至 80°C回流l小時后冷水冷卻到常溫。離心處理得5-ASA精品。100°C真空烘干得5-ASA產品308 公斤(收率94.4%)，真空度要大于0.9kgf/cm2。本實施例獲得的5-ASA產品，外觀為白色粉 末，經檢測，其m. p.為224 226。C， HPLC含量為99. 73%。進入下一步，
(2) 、 5-溴乙酰水楊酰胺(5-BrASA)制備常壓下，向溴化釜投母液500公斤，三乙胺100公斤，異丁醇150公斤，醋酸乙酯500公斤 ，5-ASA產品230公斤。冷凍控溫小于25。C，慢慢分散滴加310公斤溴素與300公斤醋酸乙酯 的混合液體，于25'C保溫10小時，然后冷卻至常溫，離心處理后于10(TC真空烘干得5-BrASA 產品296公斤(收率89%)，離心得到的母液蒸餾后可套用。本實施例獲得的5-BrASA產品， 外觀為白色粉末，經檢測，其m. p.為201 209。C， HPLC含量5-BrASA為95. 94%、 5， 5-二溴乙 酰水楊酰胺為0.46%、 3，5-二溴乙酰水楊酰胺為0.07%， 5-乙酰水楊酰胺為3. 18%。
比較例l
在300毫升三口燒瓶中加入醋酸乙酯100毫升，冷卻控溫小于2(TC，攪拌下慢慢滴加50克 溴素，IO分鐘滴加完。在500毫升四口燒瓶中加入5-乙酰水楊酰胺50克和醋酸乙酯250毫升， 水浴控溫在3(TC左右，攪拌下，慢慢滴加以上溴溶液。約30分鐘，滴去30毫升溴溶液，反應 液紅棕色褪越來越深，反應未啟動，繼續滴加溴溶液，當有50毫升溴溶液滴入，反應溫度突然 升高，反應被啟動，控制在3(TC左右繼續滴加溴溶液，3小時滴加完畢，保溫反應12小時后 抽濾，真空干燥得灰色粉末56克，其m. p.為201 207。C， HPLC含量5-BrASA為75. 22%、 5， 5-二溴乙酰水楊酰胺為IO. 35%、 3， 5-二溴乙酰水楊酰胺為4. 65%， 5-乙酰水楊酰胺為9. 56%。
比較例2
在300毫升三口燒瓶中加入醋酸乙酯100毫升，冷卻控溫小于2(TC，攪拌下慢慢滴加50克 溴素，IO分鐘滴加完。在500毫升四口燒瓶中加入5-乙酰水楊酰胺50克和醋酸乙酯250毫升， 再加入氫溴酸2毫升，水浴控溫在4(TC左右，攪拌下，慢慢滴加數滴以上溴溶液，反應液紅棕 色慢慢褪去，反應啟動，繼續滴加溴溶液，3小時滴加完畢，4(TC保溫反應12小時后抽濾，真 空干燥得灰白色粉末58克，其m.p.為200 208 。C ， HPLC含量5-BrASA為81. 46%、 5， 5-二溴乙 酰水楊酰胺為8. 44%、 3， 5-二溴乙酰水楊酰胺為5. 42%， 5-乙酰水楊酰胺為4. 53%。
比較例3
在300毫升三口燒瓶中加入無水乙醚100毫升，冷卻控溫小于1(TC，攪拌下慢慢滴加54克 溴素，IO分鐘滴加完。在500毫升四口燒瓶中加入5-乙酰水楊酰胺50克和無水乙醚250毫升， 再加入三氯化鋁0.5克，燒瓶接30厘米球形冷凝管，水浴升溫在32。C左右，無水乙醚開始回 流，攪拌下，慢慢滴加以上溴溶液，反應瓶中有紅棕色煙冒出，繼續滴加溴溶液，2小時滴加 完畢，回流反應l小時后冷卻抽濾，真空干燥得白色粉末55克，其m.p.為197 205 °C ， HPLC 含量5-BrASA為43. 35%、 5， 5-二溴乙酰水楊酰胺為20. 24%、 3， 5-二溴乙酰水楊酰胺為13. 53% ，5-乙酰水楊酰胺為23. 37%。
權利要求
1.一種5-溴乙酰水楊酰胺的制備方法，包括下述步驟(1)5-乙酰水楊酰胺制備A、水楊酰胺與乙酰氯按摩爾比1∶1.0～1.5投料，以硝基苯與氯代烷烴混合物為溶劑，在AlCl3催化下反應，反應產物水解后做離心處理得到粗品1；B、將粗品1用氨水溶解后做抽濾處理，所得濾液用鹽酸調至pH＝3±2，析出的結晶離心處理后得粗品2；C、將粗品2用乙醇精制制得5-乙酰水楊酰胺；(2)5-溴乙酰水楊酰胺制備D、5-乙酰水楊酰胺與溴素按摩爾比1∶1.0～1.5投料，以醋酸乙酯、三乙胺和含C1-4的低級脂肪醇的混合物為溶劑，在溫度低于60℃下反應，反應產物做離心處理得到5-溴乙酰水楊酰胺。
2 如權利要求l所述的制備方法，其特征在于，所述A步驟中水楊酰胺與乙酰氯按摩爾比l: 1.2 1.3投料，投料采用慢慢
3 如權利要求l所述的制備方法化下反應的溫度《40。C;水解的溫度《70。C。
4 如權利要求l所述的制備方法烴為二氯甲烷、二氯乙烷或四氯乙烷。
5 如權利要求l所述的制備方法自A步驟水楊酰胺與乙酰氯反應產物之一的鹽酸回收物
6 如權利要求l所述的制備方法理前加入活性炭。
7 如權利要求l所述的制備方法精制后還包括真空烘干，真空度要》0.9kgf/cm2。
8 如權利要求l所述的制備方法商加的方式。其特征在于，所述A步驟中A1C13催其特征在于，所述A步驟中氯代烷其特征在于，所述B步驟中鹽酸來其特征在于，所述B步驟中抽濾處其特征在于，所述C步驟中用乙醇其特征在于，所述D步驟中5-乙酰水楊酰胺與溴素按摩爾比l: 1.3 1.5投料，溴素采用慢慢且分散滴加的方式。
9.如權利要求l所述的制備方法，其特征在于，所述D步驟中含Cl-4的低級脂肪醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇。
10.如權利要求l所述的制備方法，其特征在于，所述D步驟中離心處理得到的母液蒸餾后套用。
全文摘要
本發明屬于醫藥中間體領域，具體公開一種5-溴乙酰水楊酰胺的制備方法，其是以水楊酰胺和乙酰氯為起始原料，經過酰化反應、溴化反應獲得。本發明具有制備方法簡單、易于工業化生產，產品收率高、純度高等特點。
文檔編號B01J27/06GK101560170SQ20091030242
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月19日 優先權日2009年5月19日
發明者鐘朝康 申請人:建德市紫山灣精細化工有限公司