專利名稱：明膠微球栓塞劑及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于介入治療腫瘤疾病的明膠微球栓塞劑及其制備工藝。
背景知識 隨著介入療法的日趨成熟，其在醫療技術領域得到越來越廣泛的應用。介入療法的原理是借助高清晰度的醫學影像儀引導，經小切口將導管置入人體內的腫瘤部位，再通過供血動脈灌注抗腫瘤藥物或阻斷腫瘤組織的供血，使腫瘤在短時間內壞死、萎縮，達到治療的目的。介入療法的關鍵技術在于選擇合適的用于阻斷腫瘤組織供血的栓塞劑。目前臨床用的基本上是顆粒栓塞劑和液體栓塞劑，這些栓塞劑往往難以操控，且會帶來一定的副作用。微球栓塞劑作為一種新型栓塞劑型引起了廣大研究者的興趣。 經對現有技術的文獻檢索發現，中國專利公開號為CN101161298
公開日為2008. 4. 16的發明專利，提出一種以明膠為原料制備明膠海綿顆粒栓塞劑的工藝，該工藝通過將明膠溶于水中，在水浴條件下加入甲醛溶液后攪拌均勻，冷凍后制得白色多孔海綿狀產品；將白色多孔海綿狀產品解凍，洗滌后脫除水和甲醛，制得明膠海綿；將明膠海綿冷凍后粉碎，制得明膠海綿顆粒；將明膠海綿顆粒解凍，脫水后置入水中進行篩分，篩分后干燥；將干燥的明膠海綿顆粒篩分后滅菌，制得明膠海綿顆粒栓塞劑。本發明方法成本低廉，制備工藝較為簡單，但制備所得的栓塞劑顆粒存在難以分離，形狀不統一、表面大小不均一，通過篩分進行顆粒大小分級可控性差，產品質量不好控制的問題。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種具有形狀較統一、表面大小均一，其粒徑
分布在50 1500um任一較窄的范圍，且質量可控的明膠微球栓塞劑，， 本發明還要提供上述明膠微球栓塞劑的制備工藝。該制備工藝簡單，可控，且可以
通過對相關參數控制直接得到各種粒徑的微球，微球具有一定的彈性和膨脹性。 本發明是通過以下技術方案實現的 本發明中的明膠微球栓塞劑是由明膠交聯固化而成的微球，本發明的明膠微球可直接用于栓塞，也可以載藥后用于栓塞。該明膠微球形狀較統一，表面大小均一，粒徑分布在50 1500um任一較窄的范圍。本發明中的明膠微球栓塞劑如果載藥可選用抗腫瘤藥，如絲裂霉素、5-FU、順鉑等。 本發明中的明膠微球栓塞劑優選經交聯固化成海綿狀的明膠，具有較強的吸水力。 為使明膠微球栓塞劑形狀統一、大小均一，對在明膠溶液中加了醛類化合物，明膠溶液的濃度和與醛類化合物的比例奠定了微球的粒徑大小，采用噴霧干燥，使微球大小均 為使明膠微球栓塞劑在介入栓塞治療中，在動脈栓塞粒徑一定時間內保持不變，必須對微球進行交聯固化處理。其原理是取微球，在適宜的介質中充分分散，加入交聯劑使其固化，再洗去或揮去交聯劑。 一般采用醛類化合物為交聯劑，如甲醛、戊二醛等。
本發明的制備工藝包括如下步驟 明膠或明膠與藥物的混合物在30 6(TC溶解于水，過濾，得明膠溶液(其固含量從1% -99% )，加入醛類化合物(比例從0% 50% )，噴霧干燥，得到微球。
噴霧干燥工藝參數如下進風溫度100 200°C，出風溫度50 15(TC，噴頭壓力2. 0 5. 0kg/cm。 噴霧所的微球呈球形，粒徑從50-750um不等。控制明膠溶液濃度、加入醛類化合
物比例及噴霧干燥工藝參數，可以得到不同粒徑的微球。 微球經進一步交聯固化，即可以達到栓塞微球的預定目的。 本發明的優點在于明膠微球栓塞劑具有一定的彈性、膨脹性，且大小、形狀均一，粒徑可控，能提高臨床栓塞效果和降低副作用的發生，臨床操作可控性強，而且還可以在微球制作過程中加入抗腫瘤藥物，達到藥物治療和栓塞的雙重治療作用。且明膠有良好的相溶性和可降解性，臨床安全性也得到了保證。
具體實施方式
實施實例1 明膠在35 42t:溶解于水，過濾，得明膠溶液(其固含量25%)，加入1%甲醛溶液(甲醛/明膠為5% )，噴霧干燥，得到微球。
噴霧干燥工藝參數如下 進風溫度150 170°C，出風溫度90 110。C，噴頭壓力2. 0 2. 2kg/cm。
噴霧所得的微球呈球形，粒徑為150-350um，表面大小均一、形狀統一，易于篩分去除粒徑不在該范圍的微球。 調節明膠溶液濃度、加入醛類化合物比例及噴霧干燥工藝參數，可以得到不同粒
徑的微球。 實施實例2 明膠與絲裂霉素(1 : 0. 5)在35 42t:溶解于水，過濾，得明膠溶液(其固含量30% )，加入1%甲醛溶液(甲醛/明膠為5% )，噴霧干燥，得到微球。
噴霧干燥工藝參數如下 進風溫度150 170°C，出風溫度90 110。C，噴頭壓力2. 0 2. 2kg/cm。
噴霧所得的微球呈球形，粒徑為250-450um，表面大小均一、形狀統一，易于篩分去除粒徑不在該范圍的微球。 調節明膠溶液濃度、加入醛類化合物比例及噴霧干燥工藝參數，可以得到不同粒徑的微球。上述的絲裂霉素可以換成抗腫瘤藥物的任何一種。
實施實例3
明膠微球的固化 為使明膠微球栓塞劑在介入栓塞治療中，在動脈栓塞粒徑一定時間內保持不變，必須對微球進行交聯固化處理。 取噴霧干燥所得的微球100g，分散在醋酸乙酯-水溶液(100 : 1) 100ml中，加入1%的甲醛溶液10ml，攪拌10分鐘，用4(TC熱水洗滌10次，即得。所得微球具有一定彈性和膨脹性，且內部為海綿狀，具有較強的吸水力。
4
實施實例4 明膠在35 42t:溶解于水，過濾，得明膠溶液(其固含量40% )，加入1 %甲醛溶液(甲醛/明膠為3% )，噴霧干燥，得到微球。
噴霧干燥工藝參數如下 進風溫度180 200°C ，出風溫度120 150°C ，噴頭壓力2. 0 2. 2kg/cm。 噴霧所的微球呈球形，篩分得微球直徑為560 710um，收率95%以上。 取噴霧干燥所得的微球100g，分散在醋酸乙酯-水溶液(100 : 1) 100ml中，加入
2%的甲醛溶液10ml，攪拌10分鐘，用4(TC熱水洗滌10次，即得。所得微球具有一定彈性
和膨脹性，且內部為海綿狀，具有較強的吸水力。其粒徑為560-710um，表面大小均一、形狀統一。
權利要求
明膠微球栓塞劑是由明膠經加工處理后制成的微球，用于栓塞，其特征在于微球的形狀較統一，粒徑大小均一，其粒徑分布在50～1500um任一較窄的范圍。
2. 根據權利l所述明膠微球栓塞劑其特征在于所用明膠應交聯固化成海綿狀，具有較 強的吸水力。將經處理過的明膠制成微球，微球具有一定的彈性和膨脹性。
3. 根據權利l所述明膠微球栓塞劑其特征在于明膠微球可直接用于栓塞，也可以載藥 后用于栓塞。所載藥物為抗腫瘤藥物。
4. 一種制備如權利1或2或3所述的明膠微球栓塞劑的工藝，包括以下步驟 將明膠或明膠與藥物的混合物溶解在水中，在不停攪拌情況下加入適當的甲醛溶液后，噴霧干燥成各種不同粒徑的微球。在適宜的介質中，用醛類化合物交聯固化，洗去或揮 去介質和交聯劑，即得。
5. 如權利要求4所述的方法，其特征在于明膠溶解在水中，在不斷攪拌加入適當的甲醛溶液后，才噴霧干燥。
6. 如權利要求4所述的方法，其特征在于通過調節明膠溶液濃度、明膠與醛類化合物 的比例和噴霧干燥的參數來制備不同粒徑的微球。
7. 如權利要求4所述的方法，其特征在于明膠與藥物混合物的比例在1 : 0 1 : 1 范圍任一比例。
全文摘要
本發明公開了一種用于腫瘤栓塞的明膠微球栓塞劑，本發明所述的明膠微球栓塞劑為形狀較統一，表面大小均一的微球，其粒徑分布在50～1500um任一較窄的范圍。明膠微球栓塞劑可直接用于栓塞，也可以載藥后用于栓塞。所載藥物為抗腫瘤藥物。明膠微球栓塞劑制備方法是將明膠溶解于水后，加入適量醛類化合物(如甲醛等)，攪拌均勻，經噴霧干燥成各種不同粒徑的微球，再經交聯固化成海綿狀微球，洗去或揮干溶劑即得。
文檔編號B01J13/14GK101703810SQ20091017771
公開日2010年5月12日 申請日期2009年9月18日 優先權日2009年9月18日
發明者鄭隆泗 申請人:杭州艾力康醫藥科技有限公司