專利名稱：一種含氨基和乙氧基的三硅氧烷表面活性劑的制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及具有抗消化性潰瘍活性的手性苯并咪唑取代亞砜類化合 物的新制備方法。
背景技術：
某些苯并咪唑取代亞砜類化合物因具有抑制H+,K+-ATP酶(質子泵)的活性，能有效抑 制胃酸分泌，己經被廣泛用于治療胃酸分泌過多引起的消化性潰瘍有關的疾病。已在國內外 上市的苯并咪唑取代亞砜類質子泵抑制劑5—甲氧基一2 — [[(4—甲氧基一3,5 — 二甲基一2 — 吡啶基)甲基]亞磺酰基]一1H—苯并咪唑(奧美拉唑，omeprazole)、 2 —[[[3-甲基—4一(2，2，2-三 氟乙氧基)一2—吡啶基]一甲基]亞磺酰基]—lH—苯并咪唑(蘭索拉唑，lansoprazole), 5 — 二 氟甲氧基—2 — [[(3,4—二甲氧基—2 —吡啶基)甲基]亞磺酰基]一1H—苯并咪唑(泮托拉唑， pantoprazole)、 2 —[[[3—甲基一4一(3-甲氧基—l一丙氧基)一2 —吡啶基]甲基]亞磺酰基]—1H 一苯并咪唑(雷貝拉唑，mbeprazole)。該類藥物分子具有2 — [[(2—吡啶基)甲基]亞磺酰基] 一1H—苯并咪唑結構，目前多以兩種單一對映體S —型和R—型的外消旋體混合物給藥。手 性藥物的對映體在人體內的藥理活性、代謝過程以及毒性存在著顯著的差異，因此手性藥物 已成為世界新藥研發的熱點。首個上市的手性苯并咪唑取代亞砜類質子泵抑制劑是(一)5 —甲氧基一2_[[(4—甲氧基一3,5 —二甲基一2—吡啶基)甲基]亞磺酰基]一1H—苯并咪唑(S — 奧美拉唑，esomprazole)，在臨床應用上比消旋體奧美拉唑具有明顯優勢。
手性化合物通常用拆分和直接合成兩種方法來獲得。苯并咪唑取代亞砜類化合物通常采 用氧化相應的硫醚化合物來制備，得到外消旋產物，若采用特殊氧化法(如加入手性試劑)， 可獲得單一對映體或富含對映體形式的產物。
德國專利DE4035455 (WO92/08716)首次描述了一種將[(吡啶基一 甲基)亞磺酰基]一 1H 一苯并咪唑分離成單一對映體的方法，通過引入手性基團、分離純化、解離手性基團的辦法 得到了單一對映體的苯并咪唑取代亞砜化合物，實例中給出了 R-和S —奧美拉唑以及R—和 S —泮托拉唑；W091/12221和W094/27988描述了直接將外消旋體的亞砜類化合物拆分成單 一對映體的方法，特別描述了將奧美拉唑拆分成單一對映體的方法；CN1223262和CN1329003 的中國專利描述了采用包結拆分方法制備苯并咪唑取代亞砜類藥物的方法；CN1363368的中
國專利給出了一種奧美拉唑對映體的模擬移動床色譜分離方法。
WO96/17076和WO96/17077的專利描述了使用微生物進行選擇性氧化硫醚或者選擇性還原砜類化合物，來獲得單一對映體的亞砜類化合物的方法。
現在對直接合成方法進行的研究也較為廣泛，WO2004/052881的專利描述了使用手性酒 石酸和垸氧基鋯(IV)或烷氧基鉿(IV)的絡合物作催化劑，選擇性氧化硫醚合成S —泮托 拉唑；WO96/02535的專利描述了用手性酒石酸二乙酯和異丙醇鈦(IV)的絡合物作催化劑， 選擇性氧化硫醚合成相應亞砜的方法；CN1810803的中國專利給出了用金屬鈦和手性二醇配 體絡合物作催化劑，制備S—奧美拉唑的方法。CN101012141A的專利描述了在手性氨基醇 和烷氧基鈦(IV)或烷氧基鋯(IV)化合物存在下，用氧化劑氧化硫醚制備單一對映體的亞 砜類化合物的方法；CN1995037A的中國專利描述了在手性酒石酸衍生物和垸氧基釩(IV) 化合物存在下，用氧化劑氧化前手性硫醚制備S —型相應亞砜類化合物的方法。
上述幾種方法中，拆分法原料利用率較低不經濟；微生物法對實驗設備以及實驗條件要 求都比較嚴格，不便于較大量制備及生產；比較而言，選擇性合成方法優勢明顯。
發明內容
本發明提供了制備手性苯并咪唑取代亞砜類化合物(-)-5 — 二氟甲氧基一2 — [[(3,4 — 二甲 氧基—2 —吡啶基)甲基]亞磺酰基]一1H—苯并咪唑、(+ ) —5 —二氟甲氧基一2 — [[(3,4 — 二甲 氧基一2 —吡啶基)甲基]亞磺酰基]一1H—苯并咪唑、(-)-2 — [[[3—甲基一4 —(3-甲氧基—1 — 丙氧基)—2 —吡啶基]甲基]亞磺酰基]—1H—苯并咪唑、(+)-2 — [[[3 —甲基—4一(3-甲氧基—1 —丙氧基)—2 —吡啶基]甲基]亞磺酰基]—1H—苯并咪唑、(-)-2 —[[[3-甲基一4 —(2,2,2-三氟 乙氧基)一2 —吡啶基]—甲基]亞磺酰基]一1H—苯并咪唑、(+ ) -2—[[[3-甲基—4—(2，2,2-三氟 乙氧基)一2 —吡啶基]一甲基]亞磺酰基]一1H—苯并咪唑的一種新方法，所述方法為將前體 硫醚與手性錳(III)化合物加入到有機溶劑中，攪拌絡合后向其中加入氧化劑，用TLC法監 測反應進程，反應完成后用氫氧化鈉溶液處理，再經結晶純化即可得到產物。然后采用常規 方法制備成其藥學上可接受的堿性鹽。
上述反應在分析純度的有機溶劑中進行，所用有機溶劑可以為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯 仿、乙腈和甲苯。
所述的手性錳(III)化合物為圖l所示化合物Ah A2、 B!、 B2，其用量為0.01當量。 所述氧化劑為過氧化氫、過氧化叔丁醇和過氧化羥基異丙苯，其中過氧化羥基異丙苯效 果最好，其用量為1.0到1.1當量
所述氧化反應溫度在-10 25'C的溫度下，當反應溫度控制在0'C左右時，產物光學純度
最咼o
本發明原料利用率高，選擇性手性氧化收率可達70%，光學純度在80%以上，而且制備 工藝簡單，適于工業生產。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作出說明。 賣施例1:
(-)-5 —二氟甲氧基—2 —[[(3,4 —二甲氧基—2 —吡啶基)甲基]亞磺酰基]—1H —苯并咪唑鈉的 制備
將5 — 二氟甲氧基一2 — [[(3,4 — 二甲氧基一2 —吡啶基)甲基]硫基]一1H —苯并咪唑 (9.01g， 0.03mol)、手性錳(III)化合物(A2) (0.24g， 3X10"mo1)加入到甲苯(150ml) 中，50。C下攪拌絡合1小時，冷卻至0。C左右，滴加過氧化羥基異丙苯(6.27g， 0.033mol) 的甲苯(30ml)溶液，反應6小時，向反應液中加入2mol/L氫氧化鈉溶液(20ml)，析出白 色固體，再經結晶純化，得到對映體過量90。/。的產物7.30g，收率為72%。 實施例2:
(+ ) -5_二氟甲氧基—2 —[[(3，4 —二甲氧基—2 —吡啶基)甲基]亞磺酰基]-lH—苯并咪唑鈉 的制備
將5 — 二氟甲氧基一2 — [[(3，4一二甲氧基一2 —吡啶基)甲基]硫基]一1H —苯并咪唑 (9.01g， 0.03mol)、手性錳(III)化合物(A。 (0.24g， 3Xl()-4mol)加入到二氯甲烷(120ml) 中，回流下攪拌絡合1小時，冷卻至0'C左右，滴加過氧化羥基異丙苯(6.27g， 0.033mol) 的二氯甲烷(30ml)溶液，反應6小時，向反應液中加入2mol/L氫氧化鈉溶液(20ml)，析 出白色固體，再經結晶純化，得到對映體過量86%的產物6.69g，收率為66%。 實施例3:
(-)-2 — [[[3—甲基一4一(3-甲氧基一1一丙氧基)一2_吡啶基]甲基]亞磺酰基]一111一苯并咪 唑鈉的制備
將2_[[[3—甲基一4 —(3—甲氧基—1 —丙氧基)一2 —吡啶基]甲基]硫基]—1H—苯并咪唑 (10.29g,0.03mo1)、手性錳(III)化合物(B2) (0.24g， 3Xl()-4mol)加入到氯仿(120ml)中， 回流下攪拌絡合1小時，冷卻至0'C左右，滴加過氧化羥基異丙苯(6.27g， 0.033moD的氯 仿(30ml)溶液，反應6小時，向反應液中加入2mol/L氫氧化鈉溶液(20ml)，析出白色固 體，再經結晶純化，得到對映體過量84%的產物7.09g,收率為62%。 實施例4:
(+ ) -2 — [[[3—甲基—4 —(3-甲氧基—1 —丙氧基)-2 —吡啶基]甲萄亞磺酰萄一1H—苯并咪 唑鈉的制備
將2 —[[[3—甲基一4 —(3—甲氧基一1 —丙氧基)一2 —吡啶基]甲基]硫基]一1H—苯并咪唑
(9.00g,0.03mo1)、手性錳(III)化合物(B!) (0.24g， 3X10-4mol)加入到二氯甲烷(120ml)中，回流下攪拌絡合1小時，冷卻至0'C左右，滴加過氧化羥基異丙苯(6.27g， 0.033mol) 的二氯甲垸(30ml)溶液，反應6小時，向反應液中加入2mol/L氫氧化鈉溶液(20ml)，析 出白色固體，再經結晶純化，得到對映體過量87%的產物7.89g，收率為69%。 實施例5:
(-)-2—[[[3-甲基-4—(2,2,2-三氟乙氧基)一2 —吡啶基]一 甲基]亞磺酰基]一1H—苯并咪唑鈉 的制備
將2 — [[|>甲基一4一(2,2,2-三氟乙氧基)一2 —吡啶基]一甲基]硫基]一1H —苯并咪唑 (9.42g,0.03mo1)、手性錳(III)化合物(A2) (0.24g， 3X10"mo1)加入到甲苯(150ml)中， 50。C下攪拌絡合1小時，冷卻至0。C左右，滴加過氧化羥基異丙苯(6.27g， 0.033mol)的甲 苯(30ml)溶液，反應6小時，向反應液中加入2mol/L氫氧化鈉溶液(20ml)，析出白色固 體，再經結晶純化，得到對映體過量89%的產物7.92g，收率為75%。 實施例6:
(+)-2_[[[3-甲基一4一(2,2,2-三氟乙氧基)一2 —吡卩定基]一甲基]亞磺酰基]一lH—苯并咪唑鈉 的制備
將2 —[[[3-甲基一4一(2,2,2-三氟乙氧基)一2 —吡啶基]—甲基]硫基]—1H —苯并咪唑 (9.42g,0.03mo1)、手性錳(III)化合物(B。 (0.24g， 3Xl()-4mol)加入到甲苯(150ml)中， 50。C下攪拌絡合1小時，冷卻至0'C左右，滴加過氧化羥基異丙苯(6.27g， 0.033mol)的甲 苯(30ml)溶液，反應6小時，向反應液中加入2mol/L氫氧化鈉溶液(20ml)，析出白色固 體，再經結晶純化，得到對映體過量92%的產物8.24g,收率為78%。
權利要求
1. 一種含氨基和乙氧基的三硅氧烷，其特征在于含氨基和乙氧基的三硅氧烷的分子結構式如下其中，n為1～10，最好為1～5。
2. 如權利要求l所述的一種含氨基和乙氧基的三硅氧烷，其特征在于n為1 5。
3. 如權利要求l所述的一種含氨基和乙氧基的三硅氧垸的制備方法，其特征在于氨丙基 三硅氧垸與環氧基聚醚的摩爾配比最好是1:1。
全文摘要
一種含氨基和乙氧基的三硅氧烷表面活性劑的制備方法，屬于有機化合物合成技術領域。該物質是在分子中形成含硅和氮、氧或碳鍵合反應得到的化合物。其制備方法是由六甲基二硅氧烷、氨丙基硅烷在堿性催化劑作用下制得氨丙基三硅氧烷，再與環氧基聚醚在甲醇作溶劑的情況下反應即可得到含氨基和乙氧基的三硅氧烷，其應用廣泛。
文檔編號B01F17/54GK101474544SQ20091000033
公開日2009年7月8日 申請日期2009年1月6日 優先權日2009年1月6日
發明者周雅文, 孫寶國, 徐寶財, 武麗麗, 富 韓 申請人:北京工商大學