專利名稱：具有磁場發生器的微電子傳感器設備以及載體的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于操縱可替換(exchangeable)載體中的樣品的方法和微電子傳感器設備，其中在樣品中生成磁場。此外，本發明還涉及一種用于這種設備的載體以及對這種設備和載體的使用。 US 2005/0048599 Al公開了一種用于研究微生物的方法，其中微生物附有粒子從而可以在其上施加力(例如磁力)。在本發明的一個實施例中，把光束引導穿過透明材料并且到達全內反射的表面。作為漸逝波離開透明材料的該光束的光被表面處的微生物和/或其他成分散射，并且隨后被光電檢測器檢測到或者被用來照射微生物以供目視觀測。上述及類似設置的一個問題在于，所述設置通常使用可替換(一次性)卡盤(cartridge)來提供待處理的樣品，該卡盤常常被不正確地放置在設備中。結果可能會嚴重損害預定的操縱(例如光學測量)。 基于上述情況，本發明的一個目的是提供用于操縱樣品的替換措施，其中期望在可替換組件的使用方面獲得更高的穩健性。 上述目的可以通過根據權利要求1的微電子傳感器設備、根據權利要求14的載體、根據權利要求17的方法以及根據權利要求18的使用來實現。在從屬權利要求中公開了優選實施例。 根據本發明的微電子傳感器設備用于操縱可替換載體中的樣品(其中樣品不必需屬于所述設備)。術語"操縱"應當指示與所述樣品的任何相互作用，比如測量樣品的特征量、研究其屬性、對其進行機械或化學處理等等。載體(其在下面也被稱作"卡盤")通常將由例如玻璃或聚苯乙烯之類的透明材料制成，從而允許傳播具有給定光譜(特別的是可見、UV和/或IR)的光。微電子傳感器設備包括以下組件 a)用于在"目標區域"內生成磁場的一定數目的n^ l個磁場發生器，其中所述目標區域通常是位于關于傳感器設備的固定相對位置處的(宏觀)體積。磁場可以用于許多不同目的，例如用于磁化樣品粒子以及/或者強制磁性粒子在場梯度中移動。應當注意到，可以僅有單一磁場發生器(n = 1)，盡管下文總是提到多個這種組件。磁場發生器可以特別通過電磁體實現，其在最一般的意義上即是電流可以流經其中的電導體，從而感生出圍繞所述電磁體的磁場。為了提高該磁場的強度，導體通常將被纏繞成具有多圈的線圈。
b)具有用于(通過有線或無線方式)接收表示由磁場發生器導致的磁效應的檢測信號的輸入端的控制單元，其中控制單元被適配成關于目標區域內的載體的存在和/或其狀態評估檢測信號。控制單元可以通過專用(模擬)電子硬件、具有適當軟件的數字數據處理硬件或者二者的混合來實現。作為其評估程序的結果，控制單元通常將提供表示載體在目標區域內的存在和/或狀態(例如填充狀態、對準等等)的數字或模擬輸出信號。
背景技術：
發明內容
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上述微電子傳感器設備的優點在于，其利用已經存在的效應(比如磁場發生器與載體之間的磁相互作用)來導出關于與傳感器設備一起使用的可替換載體的信息。該信息對于提高微電子傳感器設備的精度和穩健性可以非常有幫助，這是因為載體的正確的定位/狀態對于許多處理來說是非常關鍵的。 根據用于向控制單元提供檢測信號的第一種基本方法，所述控制單元耦合到磁場發生器，并且檢測信號(至少部分地)與磁場發生器的互耦和/或自感相關。這種方法的優點在于，磁場發生器(其通常由于其他目的而已經存在)被附加地用于根據載體的存在/狀態對互耦和/或自感的影響來感測所述存在和/或狀態。應當注意到，兩個或更多磁場發生器之間的"互耦"描述其中一個磁場發生器作用于其他(多個)磁場發生器之上的磁場的強度；在電磁體中，不斷改變的磁場例如可以在導線中感生出電壓。"互耦"在這種情況中可以由磁通量改變(d①/dt)與感生電壓U之間的比例因數來標識。"自感"類似地表征由導線中的電流生成的磁場在所述導線自身之中所感生出的電壓。 根據用于向控制單元提供檢測信號的第二種基本方法，檢測信號(至少部分地)由附著到載體上的至少一個磁場傳感器提供。借助于一個或多個這種磁場傳感器，可以感測到磁場發生器的磁場，從而提供關于傳感器在固定相對位置處附著到其上的載體的存在和/或狀態的有價值的信息。如果載體的定位不正確，(多個)磁場傳感器甚至可以可選地提供關于必須在其中改變所述位置的方向的信息。 控制單元可以可選地耦合到磁場發生器并且被適配成對其進行控制，從而使其磁場在目標區域內的給定位置處互相抵消。例如可以向處在目標區域的相對側的兩個電磁體同時提供相反方向的電流脈沖，從而使得電磁體中間的磁場抵消。特別在上述類型的磁場傳感器的幫助下，可以容易并且精確地確定磁場抵消的位置。為了檢測消失磁場的位置，磁場傳感器只需要對于磁場是靈敏的而不必是精確的或很好校準的。 在微電子傳感器設備的一個優選實施例中，目標區域位于至少兩個磁場發生器之間。在這種情況下，可以從兩側在目標區域內感生出磁場，從而例如允許在相反方向上選擇性移動磁性粒子。此外，這種設計的優點還在于，磁場發生器的互耦在最大程度上受到中間目標區域內的狀況的影響，即互耦在最大程度上對于所述區域內的載體的存在和/或狀態是靈敏的。 取決于微電子傳感器設備的具體應用，載體可以有許多不同的具體設計。在一個優選實施例中，載體包括可以在其中提供樣品(特別是包含磁性粒子的樣品)的樣品腔室。在本上下文中，術語"磁性粒子"應當指代具有(永久)磁性或可磁化的粒子(原子、離子、分子、合成物、納米粒子、微粒子等等)。樣品(特別是具有磁性粒子的樣品)在樣品腔室內的存在與否通常將影響由磁場發生器在該樣品腔室內生成的磁場，并因此還將影響所述場發生器的耦合或自感。換句話說，可以通過觀測腔室內的磁場以及/或者磁場發生器的互耦和/或自感來檢測這種樣品的存在和/或狀態。 控制單元特別可以被適配成確定位于載體內或者位于載體處的磁交互性物質的位置，即被附著到相對于載體的固定位置處或者存在于載體的樣品腔室內的物質。磁交互性物質例如可以是附著到載體上以便以確定方式影響磁場的磁性標記，或者其可以是存在于待操縱的樣品內的物質(例如充當標簽的磁性粒子)。通過確定這種磁交互性物質的位置可以允許校正載體關于微電子傳感器設備的定位，或者如果物質與載體沒有恒定的相對
5位置的話，則可以校正磁交互性物質關于微電子傳感器設備的位置。在后一種情況下，載體 例如可以被移動到這樣一個位置，在該位置處，載體內部的磁交互性物質獲得關于微電子 傳感器設備的所需位置，或者微電子傳感器設備的操縱處理(例如利用光束進行照射)可 以選擇性地集中于磁交互性物質的所檢測到的位置。 根據本發明的一個優選實施例，控制單元包括用于調制至少其中一個磁場發生器 的磁場的調制器。對所述場的調制例如可以包括具有隨機或規則重復模式的簡單的開/關 切換，或者包括應用某種給定的調制函數，比如正弦調制。通過按照受控方式調制磁場，在 磁場發生器內感生出提供關于其互耦和/或自感的信息的電壓。 控制單元還可以包括電壓傳感器，其用于感測兩個端子、特別是至少其中一個磁 場發生器的兩個端子之間的電壓。由于后一種電壓與磁場發生器的互耦和/或自感相關， 因此其提供這些值的適當度量。這種情況在由于受控調制而知曉磁場時尤其成立。
在上述實施例的另一種發展中，控制單元可以包括用于評估所測量的電壓的評估 單元，其中可以特別在時域或頻域內實現這種評估。 在本發明的另一個實施例中，控制單元被適配成根據其評估結果來控制微電子傳 感器設備的各組件，即根據所檢測到的目標區域內的載體的存在和/或狀態來控制微電子 傳感器設備的各組件。因此，控制單元可以充當一種更高級別的控制器，例如只要沒有載體 被(正確地)定位在目標區域內，就阻止測量開始。類似地，一旦載體被(正確地)放置在 微電子傳感器設備中以及/或者一旦在所期望的位置處檢測到目標物質，控制單元就可以
自動開始操縱程序(例如光學測量)。這樣就避免了錯誤測量，從而可以節省時間、材料和 能量。此外，由于控制是基于客觀條件而不是基于用戶的主觀決定，因此測量的精度和可重 復性得到了改進。 微電子傳感器設備可以可選地包括光源，其用于把光束(其在下文中被稱作"輸 入光束")發射到載體中，從而使其在載體的接觸表面處被全內反射。光源例如可以是激 光器或發光二極管(LED)，其可選地配備有某種用于對輸入光束進行整形及引導的光學器 件。接觸表面必須包括兩種介質(例如玻璃和水)之間的界面，如果入射光束以適當的角 度(大于相關聯的TIR臨界角)擊中界面則在該處可以發生全內反射。這種設置可以被用 來檢查由全內反射光束的指數衰減的漸逝波所達到的TIR界面處的小體積的樣品。存在于 研究區域內的目標成分(例如原子、離子、(生物)分子、細胞、病毒、細胞或病毒的一部分、 組織提取物等等)隨后可以散射漸逝波的光，所述散射光將相應地在反射光束中丟失。在 這種"受抑全內反射"的情形中，傳感器設備的輸出光束將包括輸入光束的反射光，其中由 于漸逝波的散射而丟失的少量光包含關于研究區域內的目標成分的所期望的信息。
為了允許進行上面提到的測量，微電子傳感器設備優選地包括用于確定輸出光束 的特征參數(例如光量)的光檢測器。檢測器可以包括能夠借之檢測給定光譜的光的任 何一個或多個適當的傳感器，比如光電二極管、光敏電阻器、光電池、CCD芯片或者光電倍增 管。 本發明還涉及一種用于上述類型的微電子傳感器設備的載體，其中所述載體包括 位于固定相對位置處的磁交互性標記。該標記通常可以是例如包括鐵的可磁化材料的或多 或少地伸長體，其會影響周圍的磁場。因此可以基于標記對磁場以及/或者對到達上述類 型的微電子傳感器設備的目標區域內的磁場發生器的互耦和/或自感的影響檢測出所述標記在所述目標區域中的存在。 本發明還包括一種具有至少一個磁場傳感器的載體，該磁場傳感器用于確定由上 述類型的微電子傳感器設備的磁場發生器所生成的磁場。這種載體可以與上面描述的第二 種基本方法相結合地使用，其中控制單元被適配成接收及評估來自至少一個磁場傳感器的 檢測信號。 上面提到的磁場傳感器特別地可以包括具有一圈或多圈的線圈；Hall傳感器； 平面Hall傳感器；磁通門傳感器；SQUID(超導量子干涉儀)；磁共振傳感器；磁致伸縮傳感
器(magneto-restrictive);或者在WO 2005/010543 A1或W0 2005/010542 A2中描述的
那類磁阻傳感器，特別是GMR(巨磁阻)、TMR(隧道磁阻)或AMR(各向異性磁阻)。 具有磁場傳感器的載體還可以可選地包括電接觸端子，外部設備(特別是上述類
型的微電子傳感器設備)可以通過該電接觸端子訪問磁場傳感器。 本發明還涉及一種用于操縱可替換載體內的樣品的方法，其包括以下步驟 a)利用一定數目的n > 1個磁場發生器在目標區域內生成磁場。 b)關于載體在目標區域內的存在和/或狀態來評估由所述磁場發生器所導致的
磁效應(例如在目標區域內生成的磁場或者磁場發生器的互耦和/或自感)。 該方法的一般形式包括可以利用上述類型的微電子傳感器設備來執行的步驟。因
此，關于該方法的細節、優點和改進的更多信息可以參照前面的描述。 本發明還涉及將上述的微電子設備和/或載體用于分子診斷、生物樣品分析、或 化學樣品分析、食物分析以及/或者法醫分析。例如可以借助于直接或間接附著到目標分 子上的磁珠或熒光粒子來實現分子診斷。
參照下面描述的(多個)實施例，本發明的上述和其他方面將變得顯而易見。下 面將借助于附圖通過舉例的方式描述這些實施例，其中 圖1示意性地示出了根據本發明的微電子傳感器設備的第一實施例，其中測量磁 場發生器的互耦； 圖2示意性地示出了微電子傳感器設備的第二實施例，其中磁場傳感器附著到載 體上； 圖3到5示出了在載體上充當磁場傳感器的線圈的頂視圖。
具體實施例方式
相同的附圖標記或者相差100的整數倍的數字在各圖中指代完全相同或類似的 組件。 雖然下面將關于一種具體設置(其使用磁性粒子和受抑全內反射作為測量原理) 描述本發明，但是本發明不限于這種方法，而是可以有利地用在許多不同的應用和設置中。
圖1示出了根據本發明的具有微電子傳感器設備100的設置。這種設置的中心組 件是載體111 ，其例如可以由玻璃或聚苯乙烯之類的透明塑料制成。載體111包括可以在其 中提供具有待檢測的目標成分(例如藥物、抗體、DNA等等)的樣品流體的樣品腔室2。樣 品還包括例如超順磁珠的磁性粒子，其中這些粒子通常作為標簽與上面提到的目標成分相結合。為了簡單起見，在圖中僅僅示出了目標成分與磁性粒子的組合，并且在下面將其稱作 "目標粒子1"。應當注意到，取代磁性粒子，也可以使用其他標簽粒子，比如帶電粒子或熒光 粒子。 朝向樣品腔室2的界面由被稱作"接觸表面"112的表面形成。該接觸表面112涂 覆有可以特別與目標粒子結合的捕獲元，比如抗體。 傳感器設備包括用于可控地在接觸表面112處和樣品腔室2內生成磁場的磁場發 生器141U42和143，其例如是具有線圈和磁芯的電磁體。借助于該磁場，目標粒子1可以 被操縱，即被磁化以及特別是被移動(如果使用具有梯度的磁場的話)。因此例如有可能把
目標粒子1吸引到接觸表面112，以便加速相關聯的目標粒子與所述表面的結合，或者在測 量之前從接觸表面沖洗掉未結合的目標粒子。 傳感器設備還包括光源130，其生成的輸入光束L1穿過"入口窗"被透射到載體 111中。可以使用激光器或LED、特別是商用DVD(A = 658nm)激光二極管作為光源130。 可以使用準直器透鏡以使得輸入光束Ll平行，并且可以使用例如0. 5mm的針孔以減小光束 直徑。輸入光束L1以大于全內反射(TIR)的臨界角e。的角度到達接觸表面112，并因此被 全內反射在"輸出光束"L2中。輸出光束L2通過另一個表面("出口窗")離開載體lll， 并且被光檢測器131檢測到。光檢測器131確定輸出光束L2的光量(其例如由該光束在 整個光譜或特定光譜部分內的光強度表示)。由耦合到檢測器131的評估和記錄模塊132 對所測量的傳感器信號S進行評估，并且可選地在一定觀測周期內對其進行監控。
有可能還把檢測器131用于對由受到輸入光束Ll的激勵的熒光粒子1所發射的 熒光進行采樣，其中例如可以在光譜上把該熒光與反射光L2進行區分。雖然下面的描述集 中于對反射光的測量，但是這里所討論的原理在經過必要的修正后也可以被應用于對熒光 的檢測。 上述微電子傳感器設備應用光學裝置來檢測目標粒子1。為了消除或者至少最小 化背景(例如唾液、血液等樣品流體)的影響，檢測技術應當是特定于表面的。如上所述， 這是通過使用受抑全內反射(FTIR)的原理而實現的。這種原理是基于以下事實當入射光 束L1被全內反射時，漸逝波穿透(在強度上呈指數下降)到樣品2中。如果該漸逝波隨后 與另一種介質(比如已結合目標粒子l)相互作用，則輸入光的一部分將被耦合到樣品流體 中(這被稱作"受抑全內反射")，并且反射強度將會降低(而對于清潔的界面并且沒有相 互作用的情況，反射強度將是100% )。取決于干擾量，即位于TIR表面上或者與之非常接 近(大約200nm的距離之內)(而不位于樣品腔室2的剩余部分內)的目標粒子的數量，反 射強度將相應地下降。這一強度下降是對應于已結合目標粒子1的數量的直接度量，并且 因此也對應于樣品中的目標粒子的濃度。當把上面所提到的漸逝波的大約200nm的相互作 用距離與抗體、目標分子和磁珠的典型尺寸進行比較時，可以明顯看出背景的影響將是最 低程度的。更大的波長A將會增大相互作用距離，但是背景液體的影響仍將非常小。低背 景的另一個原因是大多數生物材料具有相對較低的折射率，其接近于水的折射率，即n = 1.3。磁珠通常包括具有高得多的折射率(n= 1.6)的基質材料，從而導致信號的外耦合。 此外，磁珠還包含潛在地光散射磁性或可磁化顆粒。 所描述的程序與所施加的磁場無關。這就允許對準備、測量和沖洗步驟進行實時 的光學監控。所監控的信號還可以被用來控制測量或者各單獨的處理步驟。
對于典型應用的材料，載體111的介質A可以是玻璃和/或具有典型折射率1. 52 的某種透明塑料。樣品腔室2內的介質B將是基于水的，并且具有接近于1. 3的折射率。這 對應于60°的臨界角9。。因此，70°的入射角是實際的選擇，以便允許流體介質具有略微 更大的折射率(假設nA = 1. 52，允許nB具有高達1. 43的最大值)。更高的nB值將要求更 大的％和/或更大的入射角。 與用于致動的磁性標簽相組合的上述光學讀出的優點如下-便宜的卡盤載體111可以由相對簡單的聚合物材料的注射成型件構成。-針對多分析物測試的大規模多路復用可能性可以在較大面積內對一次性卡盤
中的接觸表面112進行光學掃描。可替換地，有可能進行大面積成像，從而允許大檢測陣
列。這種陣列(其位于一個光學透明的表面上)例如可以通過把不同的結合分子噴墨印
刷在光學表面上而制成。該方法還允許通過使用多個光束、多個檢測器以及多個致動磁體
(其被機械地移動或者被電磁致動)在孔板(well-plate)中進行高生產量測試。-致動與感測正交(大的磁場和磁場梯度)對目標粒子的磁性致動不會影響感測
處理。因此，該光學方法允許在致動期間對信號進行連續監控。這就提供了關于化驗處理
的許多認識，并且允許基于信號斜率的容易的動力學檢測方法。-由于呈指數減小的漸逝場，該系統是非常表面靈敏的。-容易接口 在卡盤與讀取器之間不需要電互連。只需要光學窗來探查所述卡盤。
因此可以執行無接觸讀出。-低噪聲讀出是有可能的。 在微電子傳感器設備100的實際使用期間發現，由每一個致動線圈141、142、143 所感生出的磁性致動力常常未被精確地局部限定在接觸表面112上的結合點處。但是明確 限定的施力是極為重要的，這例如是因為過強的吸引力可能會在接觸表面處引入非特定的 結合，而過強的磁性沖洗力也可能會去除特定的結合。另一方面，過小的致動力也可能會影 響化驗。此外，一次性卡盤/載體111關于微電子傳感器設備的對準例如對于把目標粒子 1的各單獨結合點投影到光學檢測器131上以及對于把磁力集中到所述結合點上是非常重 要的。顯而易見的是，這在多分析物生物傳感器中以及在對應于每個結合點的光檢測器131 的光敏元件的數量有限的情況下越來越重要。 為了解決上面提到的問題，提出在第一種方法中使用致動線圈141U42、143之間 的互感(磁耦合)和/或其自感作為位置傳感器。這種方法是基于觀測到目標粒子1中的 超順磁珠將會影響致動線圈之間的磁耦合及其單獨的自感，這可以被用來獲得與所述磁性 目標粒子l關于致動線圈的位置有關的信息。由于致動線圈141、142、143關于光學光路的 相對位置是固定的，因此所述信息可以被用來在微電子傳感器設備100中對準載體111。應 當注意到，這一原理適用于所有類型的包括外部致動線圈的傳感器，比如磁性生物傳感器 (參照W0 2005/010542、 W0 2005/010543)。 在圖1的設置中提供了控制單元150，其經由輸入端151耦合到致動線圈141、 142U43以用于控制其活動(例如利用調制器154調制流經線圈的電流)以及利用電壓傳 感器152感測其反應(例如線圈中的感生電壓)。因此，控制單元150可以通過觀測由于其 磁場內存在超順磁珠所導致的致動線圈141、142、143之間的互耦改變以及所述線圈的自 感改變而檢測出微電子傳感器設備中的載體lll的存在。顯而易見的是，可以通過評估單元153在時域內(例如通過利用調制器154向致動線圈141、142、143提供脈沖電流并且利 用電壓傳感器152觀測不同的響應，所述不同的響應即線圈中的感生電壓)以及在頻域內 (通過查看變化的頻率分量)評估磁耦合。 可替換地，可以把例如具有樣品腔室2上方的標記120的形式的額外磁性材料添 加到卡盤lll上，以便實現以下目的-通過對磁通量進行整形(集中)來改進磁性致動的效果；
-改進上面描述的檢測原理的效果；
-實現更大的檢測面積。 在另一種方法中，沒有(不僅)通過控制單元150檢測載體111的存在，而是(而 且)通過組合致動線圈141、142、143的互耦與自感檢測樣品腔室2內的磁性目標粒子1的 位置。該信息隨后可以被用來朝向關于致動線圈的明確限定的位置定位載體lll。這種方 法在磁性目標粒子1 (仍然)集中在一個子區域(例如樣品腔室2上方的存儲裝置)中的 情況下是特別可能實現的。 此外，該位置信息可以被用來在使用例如CCD檢測器131時指示感興趣區域，這樣
做是有益的，這是因為在檢測平面內不需要額外的標記。位置信息還可以被用來給出關于
對準標記位置的粗糙信息，這可以減少找到所述標記所需的采集時間。 應當注意到，通過添加額外的線圈，顯然可以實現更高的空間分辨率。 圖1還示出了控制單元150與微電子傳感器設備100的其他組件(例如光源130
和光檢測器131)之間的鏈接。通過這些鏈接，控制單元150可以操控所述設備的操作，例
如一旦正確地放置了載體111之后就開始測量。 圖2示意性地示出了用來實現根據本發明的微電子傳感器設備200的第二種方 法。如同上述，傳感器設備200包括三個致動電磁體241、242、243，其耦合到控制單元250 以用于在目標區域210內生成(例如已調的)磁場。此外，傳感器設備200還包括用于生 成輸入光束Ll的光源(未示出)以及用于檢測輸出光束L2的光檢測器(未示出)，其中所 述輸出光束L2是由于在可替換載體211的接觸表面處發生受抑全內反射而得到的。
所提到的卡盤或載體211包括平坦光學基板213和玻璃覆蓋物215，這二者通過間 隔物214(例如雙面膠帶)分隔開，從而產生樣品腔室2。載體211還包括具有位于固定相 對位置處的線圈221、222、223的形式的磁場傳感器。這些場傳感器線圈電耦合到載體211 上的接觸端子225，所述接觸端子225可以在接口中與控制單元250的輸入端子251電接 觸。出于說明的目的，該圖示出了磁場傳感器線圈的三種可能設置，而在實踐中實現其中一 種就足夠了。所示出的可能性有
-位于光學基板213的底部上的線圈221 ;
-位于光學基板213與間隔物214之間的線圈222 ;
-位于覆蓋物215上方的線圈223。 其中，每一個線圈環繞目標區域210—圈，并且其中該圖示出了每一圈的電線的 兩個截面。應當注意到，線圈221、222、223與樣品流體的直接電接觸不是優選地，因為這樣 可能會使得所述配置短路并且/或者導致樣品流體發生電解。 圖3示出了作為載體311上的單圈的場傳感器線圈321的第一種可能實現方式的 頂視圖。
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圖4示出了作為載體411上的螺旋線圈的場傳感器線圈421的第二種可能實現方 式的頂視圖。 此外也可以把諸如Hall或GMR傳感器之類的其他磁傳感器集成在卡盤中以替代 上面描述的線圈。 回到圖2，電磁體241、242、243與載體211上的場傳感器線圈221、222、223之間的 互感(磁耦合)可以被用作位置傳感器。由于致動線圈241、242、243關于光學光路的相對 位置以及場傳感器線圈221、222、223關于載體211的相對位置都是已知的，因此所述信息 可以被用來對準微電子傳感器設備200中的載體。 此外，樣品腔室2中的超順磁珠1的存在將會影響致動線圈241、242、243與場傳 感器線圈221、222、223之間的磁耦合及其單獨的自感，這可以被用來獲得與所述磁珠關于 場傳感器線圈的位置有關的信息。 由于微電子傳感器設備200通過電連接251/225與場傳感器線圈221 、222、223接 觸，因此可以通過測量這些電連接兩端的電阻和/或電感來檢測卡盤211的存在當卡盤 存在時，該連接具有低阻抗，否則其具有高阻抗。可替換地，可以通過向至少一個致動線圈 241、242、243施加信號并且在場傳感器線圈221、222、223中接收由于線圈之間的互耦所得 到的信號來檢測卡盤211的存在。 此外，當向頂部和底部致動線圈241、242、243施加信號時，可以通過測量(多個)
場傳感器線圈221、222、223的信號響應來確定卡盤211關于微電子傳感器設備200的位
置(而不僅是其存在)。該信息可以被用來朝向關于致動線圈的明確限定的位置移動載體
211，或者替換地調節激發致動線圈的信號。此外，位置信息可以被用來在使用CCD讀出時
指示感興趣區域，這樣做是有益的，這是因為在檢測平面內不需要額外的標記。 可以設想多種激發策略以從場傳感器線圈221、222、223獲得與卡盤位置相關的
信號。在一個優選實施例中，同時向頂部(243)和底部(241、242)致動線圈施加相等但是
相反的脈沖電流，從而使得利用場傳感器線圈測量的組合響應的量值和方向可以揭示與卡
盤211關于讀取器200的位置有關的信息。這種方法可以提供精確的信息，這是因為場傳
感器線圈響應對于頂部與底部致動線圈之間的良好居中等于零，并且對于誤定位的響應的
梯度相當大。 如圖5中所示，在多分析物化驗中，在載體511的光學基板上可以存在多個結合地 點。在這種情況下，每一個分析物結合地點512可以配備有場傳感器線圈521。通過評估不 同線圈521的響應，可以獲得關于讀取器和卡盤511在平行于光學基板的平面內的對準的 信息。例如為了把各單獨的結合點512正確地投影在光學檢測器上，一次性卡盤在測量期 間關于讀取器的對準是很重要的。此外，由于線圈521標記結合地點，因此來自每一個線圈 的信息可以被用來把磁力集中到所述結合點。 此外，通過將電流施加到致動線圈中并且測量結合點附近的感生響應，可以針 對每一個線圈測量和校準力與所施加的致動電流之間的關系。對所得到的通量的調零 (皿lling)可以被用來平衡致動電流。 關于微電子傳感器設備200的修改和應用的更多信息可以參照圖1的相應描述。
雖然在上面參照特定實施例描述了本發明，但是也有可能做出許多修改和擴展， 舉例來說
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-傳感器可以是基于粒子的任何屬性檢測粒子在傳感器表面上或其附近的存在的 任何適當的傳感器，其例如可以通過磁方法、光學方法(例如成像、熒光、化學發光、吸收、 散射、表面等離子共振、Raman方法等等)、聲檢測(例如表面聲波、體聲波、懸臂、石英晶體 等等)、電檢測(例如電導、阻抗、安培計、氧化還原)等等進行檢測。-磁傳感器可以是基于位于傳感器表面上或其附近的粒子的磁屬性的檢測的任何 適當的傳感器，例如線圈、磁阻傳感器、磁致伸縮傳感器、Ha11傳感器、平面Hall傳感器、磁 通門傳感器、SQUID、磁共振傳感器等等。-除了分子化驗之外，利用根據本發明的傳感器設備還可以檢測更大的半族 (moiety)，比如細胞、病毒、細胞或病毒的一部分、組織提取物等等。-檢測可以在傳感器元件關于傳感器表面進行掃描或者沒有所述掃描的情況下進 行。-測量數據可以作為端點測量被導出，并且還可以通過動態地或者間歇地記錄信 號來導出。-可以通過感測方法直接檢測充當標簽的粒子。同樣，在檢測之前也可以進一步處 理粒子。進一步處理的一個例子是添加材料，或者修改標簽的(生物)化學或物理屬性以 便于檢測。-該設備和方法可以用于多種生物化學化驗類型，例如結合/解開化驗、夾心法化 驗、競爭化驗、位移化驗、酶化驗等等。其特別適用于DNA檢測，這是因為很容易實現大規模 多路復用，并且通過噴墨印刷在光學基板上可以點上不同的低聚物。-該設備和方法適用于傳感器多路復用(即并行地使用不同的傳感器和傳感器表 面)、標簽多路復用(即并行地使用不同類型的標簽)以及腔室多路復用(即并行地使用不 同的反應腔室)。-該設備和方法可以被用作針對小樣品體積的快速、穩健且易于使用的即時現場 護理生物傳感器。反應腔室可以是將與緊致讀取器一起使用的一次性項目，其包含一個或 多個場發生裝置以及一個或多個檢測裝置。此外，本發明的設備、方法和系統可以被用在自 動化高生產量測試中。在這種情況下，反應腔室例如是裝配到自動化儀器中的孔板或試管。
最后應當指出，在本申請中，"包括"一詞不排除其他元件或步驟，"一個"不排除多 個，并且單一處理器或其他單元可以完成幾項裝置的功能。本發明在于每一種新穎特征以 及特征的每一種組合。此外，權利要求書中的附圖標記不應當被理解為限制其范圍。
1權利要求
一種用于操縱可替換載體(111-511)中的樣品的微電子傳感器設備(100，200)，其包括a)用于在目標區域(110，210)內生成磁場的一定數目的n≥1個磁場發生器(141-143，241-243)；b)控制單元(150，250)，其具有針對表示由磁場發生器(141-143，241-243)導致的磁效應的檢測信號的輸入端(151，251)，其中控制單元被適配成關于目標區域(110，210)內的載體(111-5111)的存在和/或狀態評估這些檢測信號。
2. 根據權利要求l的微電子傳感器設備(100,200)，其特征在于，控制單元(150,250)耦合到磁場發生器(141-143， 241-243)，并且檢測信號與磁場發生器的互耦和/或自感相關。
3. 根據權利要求1的微電子傳感器設備(200)，其特征在于，檢測信號由附著到載體(211-511)上的至少一個磁場傳感器(221-521，222,223)提供。
4. 根據權利要求l的微電子傳感器設備(100,200)，其特征在于，控制單元(150,250)被適配成控制磁場發生器(141-143， 241-243)，從而使其磁場在目標區域(110,210)內的預定位置處抵消。
5. 根據權利要求l的微電子傳感器設備(100,200)，其特征在于，目標區域(110,210)位于兩個磁場發生器(141-143,241-243)之間。
6. 根據權利要求l的微電子傳感器設備(100,200)，其特征在于，載體(111-511)包括可以在其中提供樣品、特別是包含磁性粒子(1)的樣品的樣品腔室(2)。
7. 根據權利要求l的微電子傳感器設備(100,200)，其特征在于，控制單元(150,250)被適配成確定位于載體(111-511)內或者位于該載體處的磁交互性物質(1,120)的位置。
8. 根據權利要求l的微電子傳感器設備(100,200)，其特征在于，控制單元(150,250)包括用于調制磁場發生器(141-143,241-243)的至少其中一個的磁場的調制器(154)。
9. 根據權利要求1的微電子傳感器設備(100,200)，其特征在于，控制單元(150,250)包括電壓傳感器(152)，其用于感測兩個端子、特別是磁場發生器(141-143,241-243)的至少其中一個的兩個端子之間的電壓。
10. 根據權利要求9的微電子傳感器設備(100,200)，其特征在于，控制單元(150,250)包括用于特別在時域或頻域內評估所測量的電壓的評估模塊(153)。
11. 根據權利要求l的微電子傳感器設備(100,200)，其特征在于，控制單元(150,250)被適配成根據其評估結果來控制微電子傳感器設備的各組件(130,131)。
12. 根據權利要求l的微電子傳感器設備(100,200)，其特征在于，微電子傳感器設備包括光源(130)，其用于把輸入光束(Ll)發射到載體(111-511)中，從而使得輸入光束在載體(111-511)的接觸表面(112)處被全內反射為輸出光束(L2)。
13. 根據權利要求12的微電子傳感器設備(100,200)，其特征在于，微電子傳感器設備包括用于確定輸出光束(L2)的特征參數的光檢測器 (131)。
14. 用于根據權利要求1的微電子傳感器設備(100,200)的載體(111-511)， 其包括位于固定相對位置處的磁交互性標記(120)和/或磁場傳感器(221-521,222，223)。
15. 根據權利要求14的載體(211-511)，其特征在于，磁場傳感器包括線圈(221-521,222,223) ;Hall傳感器；平面Hall傳感 器；磁通門傳感器；SQUID ;磁共振傳感器；磁致伸縮傳感器；或者諸如GMR、 TMR或AMR元件 的磁阻傳感器。
16. 根據權利要求14的載體(211-511)，其特征在于，載體包括電接觸端子(225)，可以通過該電接觸端子訪問磁場傳感器 (221-521,222,223)。
17. —種用于操縱可替換載體(111-511)中的樣品的方法，其包括a) 利用一定數目的n^ l個磁場發生器(141-143,241-243)在目標區域(110,210)內 生成磁場；b) 關于載體(111-511)在目標區域(110,210)內的存在和/或狀態來評估由磁場發生 器(141-143,241-243)所導致的磁效應。
18. 將根據權利要求1到16當中任一項的微電子傳感器設備(100,200)或載體 (111-511)用于分子診斷、生物樣品分析或者化學樣品分析。
全文摘要
本發明涉及一種用于操縱可替換載體(111)中的樣品的微電子傳感器設備，其例如用于光學地檢測被提供在載體(111)的樣品腔室(2)中的樣品流體內的目標粒子(1)。微電子傳感器設備包括一定數目的n＞1個磁場發生器(141-143)，其例如是電磁線圈，利用該磁場發生器可以在目標區域(110)內生成磁場。提供控制單元(150)，其可以關于目標區域(110)內的載體(111)的存在和/或狀態確定并評估磁場發生器的互耦或自感以及/或者來自附著到載體上的磁場傳感器的信號。這樣，控制單元(150)例如可以檢測出載體(111)是否被正確地定位在傳感器設備中以及/或者檢測出磁交互性物質(1，120)位于何處。
文檔編號B01L3/00GK101754811SQ200780053746
公開日2010年6月23日 申請日期2007年10月23日 優先權日2007年7月9日
發明者J·A·H·M·卡爾曼, J·維恩 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司