專利名稱：一種5－甲酰基－3－噻吩甲酸酯工業化制備方法
技術領域：
本發明涉及一種5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工業化制備方法。
背景技術：
5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯及其衍生物是較為有用的有機合成中間體(見文獻US5498755；US5840917；US2003/0166668；WO2003/76440；Bull.Chem.Soc.Jpn.1988，2031；Bioorg.Med.Chem.；2004，4511-4532等)對于5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的合成，目前文獻報道的有兩種方法一是將5-溴-3-噻吩甲酸在低溫下用有機金屬試劑處理后與二甲基甲酰胺反應得到相應的5-甲酰基-3-噻吩甲酸，酯化得到5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯(文獻合成路線一，US5840917)。該工藝原料不易得同時第一步低溫且使用丁基鋰，其不易進行工業規模化得生產。
文獻合成路線一 第二種方法是將4-溴-2-噻吩甲醛的醛基用乙二醇保護后，再金屬化上羧基，脫保護后得到5-甲酰基-3-噻吩甲酸(文獻合成路線二，US2003/0166668，WO2003/76440)。同樣該工藝第二步低溫且使用丁基鋰，且路線也長，無法進行工業規模化得生產。
文獻合成路線二 綜上所述，目前既知的合成方法存在合成路線長，總體收率不高，原料不易得，反應需要-78度的低溫等不足，難以實現規模化生產的缺點。所以我們試圖開發一種成本低、效率高，可工業化生產的新合成工藝。
發明內容
本發明的目的是提供一種工業化生產的5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的合成工藝，克服既有合成方法路線長，原料不易得，反應收率低，反應條件苛刻，使用有機金屬試劑等缺點。
本發明的技術方案本發明5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的合成工藝如下 本發明在鈀催化劑的存在下，由4-溴-2-噻吩甲醛與醇通過羰基化反應一步得到相應的5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯。
上述工藝中，鈀催化劑可為四三苯基膦鈀、三(二芐基丙酮)二鈀、二[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯化鈀、醋酸鈀+三苯基膦、醋酸鈀+1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、氯化鈀+三苯基膦或醋酸鈀+2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘中的一種；反應助劑為弱堿選自三乙胺、三丁胺或醋酸鈉中的一種；溶劑為乙腈、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中的一種；反應溫度為室溫～150℃，反應需在一氧化碳氛圍下進行，一氧化碳的壓力為常壓～10個大氣壓；反應時間為5～72小時；最終產品的純化通過重結晶方法，純化時溶劑為正己烷、正庚烷、或石油醚中的一種。
本發明的有益效果本發明合成路線簡潔，工藝選擇合理。與現有的合成工藝相比，路線縮短，避免有機金屬試劑的使用和低溫反應，提高了合成效率，并可進行大規模生產。由于貴金屬鈀可以回收及重復利用，也降低了本發明工藝的成本。
具體實施例方式實施例1通過四三苯基膦鈀催化羰基化反應合成5-甲酰基-3-噻吩甲酸甲酯 氮氣保護下，4-溴-2-噻吩甲醛(100g，588moml)，三乙胺(115g，1138mml)，四三苯基磷鈀(5g，4.3mmol)，甲醇(660mL)的混合溶液，于80-85℃，5個大氣壓一氧化碳氛圍下反應14小時，然后冷卻至室溫，濃縮干后，再加水(400mL)和乙酸乙酯(900mL)，攪拌至全溶，靜置分層，有機層用2N鹽酸(300mL)，5％碳酸氫鈉(300mL)，水(300mL)各洗滌一次；再濃縮，粗產品用石油醚重結晶得產品78g，收率88％。
1H NMR(CDCl3).3.81(s，3H)，8.33(s，1H)，8.79(s，1H)，9.94(s，1H)；MS(m/z)171實施例2通過醋酸鈀+1，3-雙(二苯基膦基)丙烷催化羰基化反應合成5-甲酰基-3-噻吩甲酸甲酯 醋酸鈀(2.25 g，10mmol)和1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(8.3g，20mmol)加入到4-溴-2-噻吩甲醛(80.5g，0.50mol)和三乙胺(242.2g，2.22 mol)的二甲基甲酰胺(4L)-甲醇(1L)溶液.70℃，常壓下于一氧化碳氛圍下反應兩天。過濾出去催化劑，濃縮后通過正己烷重結晶得到72g(收率85％)。
實施例3通過氯化鈀+2，2’雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘催化羰基化反應合成5-甲酰基-3-噻吩甲酸乙酯
氯化鈀(18.4g，0.104mol)和2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘(27.6g，0.044mol)加入到4-溴-2-噻吩甲醛(80.5g，0.50mol)和三乙胺(242.2g，2.22mol)的甲醇(4L)-乙腈(2L)溶液.100℃，常壓下于一氧化碳氛圍下反應兩天。.過濾出去催化劑反應物濃縮后通過石油醚重結晶得到75g(收率82％)。
1H NMR(CDCl3).1.21(t，3H)，4.20(q，2H)，8.31(s，1H)，8.76(s，1H)，9.96(s，1H)；MS(m/z)185實施例4通過二(三苯基膦)二氯化鈀催化羰基化反應合成5-甲酰基-3-噻吩甲酸乙酯 二(三苯基膦)二氯化鈀(14g，0.02mol)加入到4-溴-2-噻吩甲醛(80.5g，0.50mol)和三乙胺(242.2g，2.22mol)的乙醇(1L)溶液。80℃，常壓下于一氧化碳氛圍下反應兩天。.過濾出去催化劑反應物濃縮后通過石油醚重結晶得到74g(收率80％)。
權利要求
1.一種5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工業化制備方法，其特征是，在鈀催化劑的存在下，由4-溴-2-噻吩甲醛與醇通過羰基化反應一步得到相應的5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯，反應式如下
2.根據權利要求1所述的一種5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工業化制備方法，其特征是，上述反應式中，鈀催化劑選自四三苯基膦鈀、三(二芐基丙酮)二鈀、二[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯化鈀、醋酸鈀+三苯基膦、醋酸鈀+1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、氯化鈀+三苯基膦或醋酸鈀+2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1，-聯萘中的一種。
3.根據權利要求1所述一種5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工業化制備方法，其特征是，羰基化反應需添加反應助劑，選自三乙胺、三丁胺或醋酸鈉中的一種。
4.根據權利要求1所述一種5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工業化制備方法，其特征是，羰基化反應需加入溶劑，溶劑選自乙腈、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中的一種。
5.根據權利要求1所述一種5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工業化制備方法，其特征是，羰基化反應溫度為室溫到150℃，反應時間為5-72小時。
6.根據權利要求1或5所述一種5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工業化制備方法，其特征是，羰基化反應在一氧化碳氛圍下進行，一氧化碳的壓力為常壓到10個大氣壓。
7.根據權利要求1所述一種5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯的工業化制備方法，其特征是，5-甲酰基-3-噻吩甲酸酯需通過重結晶純化，純化時溶劑選自正己烷、正庚烷或石油醚中的一種。
全文摘要
本發明涉及一種5－甲酰基－3－噻吩甲酸酯的工業化制備方法。在鈀催化劑和反應助劑的存在下，由4－溴－2－噻吩甲醛與醇通過羰基化反應一步得到相應的5－甲酰基－3－噻吩甲酸酯。本發明的5－甲酰基－3－噻吩甲酸酯的工業化制備方法合成路線簡潔，工藝選擇合理，與現有的合成工藝相比，路線縮短，避免有機金屬試劑的使用和低溫反應，提高了合成效率，并可進行大規模生產。由于貴金屬鈀可以回收及重復利用，也降低了本發明工藝的成本。解決了既有合成方法路線長，原料不易得，反應收率低，反應條件苛刻，使用有機金屬試劑等缺點。
文檔編號B01J31/16GK101092411SQ20061002787
公開日2007年12月26日 申請日期2006年6月20日 優先權日2006年6月20日
發明者張峰, 胡偉峰, 沙春波, 馬汝建, 唐蘇翰, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司