專利名稱：新型螺環亞膦酸酯及在烯胺的不對稱催化氫化反應中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型手型螺環亞膦酸酯及其離子型銠絡合物的合成方法，以及絡合物在非官能團化烯胺的不對稱催化氫化中的應用。具體地講就是合成一種具有螺環骨架的新型手性螺環單膦配體及相應的手性銠絡合物，并將該手性銠絡合物應用于前手性的非官能化烯胺的不對稱催化氫化反應以制備光學活性的叔胺。該發明提供一種制備新型手性螺環單膦配體及相應的銠絡合物的方法的同時，并將其應用于非官能團化烯胺的不對稱催化氫化反應以制備光學活性叔胺。
背景技術：
在有機合成和藥物合成中，光學純的胺是一類非常重要的手性化合物(Keay，J.D.in Comprehensive Organic Synthesis，Vol.8，Eds.Trost，B.M.Fleming，I.，Pergamon，Oxford，1991.(b)Comprehensive NaturalProducts Chemistry，Vols.1-9，Eds.Barton，D.H.R.Nakanishi，K.Meth-Cohn，O.，Elsevier，Oxford，1999)。因此發展這種光學純的胺類化合物不對稱合成方法已經引起了科研工作者的很大興趣，并已發展出了一些高效的手性胺類化合物的合成方法(Tang，W.-J；Zhang，X.-M.Chem.Rev.2003，103，3029)。在這些合成方法中，前手性烯胺化合物的不對稱催化氫化無凝是原子經濟性最高的合成方法之一。到目前為止，絕大多數文獻報道的前手性烯胺的不對稱催化氫化主要集中在含有配位基團(如乙酰基等)的烯酰胺化合物的不對稱催化氫化。并且，只有這種含有酰基的烯酰胺在氫化反應中才能獲得優秀的手性誘導。而對于不含有酰基，即非官能化烯胺的不對稱催化氫化，成功的例子比較少。1994年，Buchwald將手性鈦催化劑應用于1，1-二取代烯胺化合物的不對稱氫化反應，得到了最高達98％ee的手性胺類化合物(Lee，N.E.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.1994，116，5985)。2000年，Brner等人使用銠/雙膦配體絡合物作為催化劑對1，1-二取代烯胺的催化氫化進行了研究，得到了最高達72％ee的手性胺類產物(Tararov，V.I.；Kadyrov，R.；Riermeier，T.H.；Holz，J.；Brner，A.Tetrahedron Lett.2000，41，2351)。因此，設計合成適于不對稱催化氫化非官能化烯胺、直接得到相應手性叔胺的新型手性膦配體及催化劑具有很高的研究意義和應用價值。
發明內容
本發明的目的在于公開一種新型的具有螺二氫茚骨架的單磷配體——螺環亞膦酸酯及其制備方法；本發明的另一個目的還在于公開一種由上述螺環亞膦酸酯出發制備的銠絡合物及其制備方法；本發明的目的還包括公開一種通過新型手性螺環亞膦酸酯及其銠絡合物的合成，為前手性非官能化烯胺的不對稱催化氫化提供手性配體及催化劑；為手性叔胺的合成提供更加高效的、高對映選擇性的、更經濟的合成方法。
為實現本發明的目的，首先合成了具有通式為I的新型的螺環亞膦酸酯
通式I中n＝0～3；R1、R2為H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、二-(C1～C8烷基)-氨基，或兩個相鄰的(當n≥2時)R1、R2為并脂環或芳環；R1和R2可以相同，也可以不同。
R3、R4、R5、R6為H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或芳基，或R3～R4、R5～R6為并脂環或芳環；R3、R4、R5、R6可以相同，也可以不同。
R7為C1～C8烷基、C1～C8環烷基、芳基或取代芳基。
通式I所述的螺環亞膦酸酯中的螺二氫茚結構具有軸向手性，所以具有兩個旋光異構體，其一為右旋螺環亞膦酸酯，其二為左旋螺環亞膦酸酯，該兩個旋光異構體的等量混合物則成為外消旋螺環亞膦酸酯。因此，本發明所說的螺環亞膦酸酯實際上包含外消旋體、右旋體和左旋體。外消旋體、右旋體和左旋體具有相同的化學結構通式，但具有不同的立體結構和旋光性能。
通式I中所述的新型螺環亞膦酸酯可以通過如下兩種方法合成。
第一種方法
用螺環二酚(SPINOL)在堿的作用下和烷基二氯化磷以摩爾比為1∶1～4，甲苯為溶劑，室溫下反應12～24小時生成螺環亞膦酸酯。
第二種方法 用螺環二酚(SPINOL)和三氯化磷以摩爾比為1∶1～4，溫度-20～80℃下反應1～24小時生成中間體磷酰氯，然后溫度在-78～-20℃下與格氏試劑反應1～24小時生成螺環亞膦酸酯。
本發明所合成的手性銠絡合物是以具有通式為II的手性螺環亞膦酸酯的銠絡合物 通式II中n＝0～3；R1、R2為H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、二-(C1～C8烷基)-氨基，或兩個相鄰的(當n≥2時)R1、R2為并脂環或芳環；R1和R2可以相同，也可以不同。
R3、R4、R5、R6為H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或芳基，或R3～R4、R5～R6為并脂環或芳環；R3、R4、R5、R6可以相同，也可以不同。
R7為C1～C8烷基、C1～C8環烷基、芳基或取代芳基。
X為Cl、Br、I、BF4、PF6、SbF6。
通式II中所述手性螺環亞膦酸酯銠絡合物的制備方法，其特征在于它是按如下的方法制備在氮氣或氬氣保護下，室溫條件下，1當量的銠金屬前體(如[Rh(COD)Cl]2、Rh(COD)2BF4、Rh(acac)(CH2CH2)2、Rh(COD)2PF6、Rh(COD)2SbF6、Rh(COD)2OTf、[Rh(COD)(CH3CN)]BF4、Rh(acac)(CO)2、[RhCl(CH2CH2)]2)與2～3當量的手性單磷配體在THF溶劑中絡合反應0.5～3小時制得。所制備的催化劑不經純化直接用于不對稱氫化反應。
本發明所述的具有通式為II的銠絡合物，將其應用于前手性烯胺的不對稱催化氫化反應來獲得光學純的叔胺。該方法在獲得高對映選擇性的手性叔胺同時，具有高效、經濟的優點。
其中R8，R9，R10是C1～C8的烷基、環烷基、芳基。
術語“C1～C8烷基”表示直鏈或支鏈的含有至多8個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、叔己基、庚基、異庚基、辛基及異辛基。類似地，“C1～C8烷氧基”表示通過氧原子連接的如上文所定義的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。“芳基”表示具有芳香環結構性質的取代基，如苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、吲哚基，以及芳環上帶有不同取代基的芳基，如對甲苯基，對甲氧基苯基，對氯苯基等。
本發明所述的制備手性叔胺的的具體說明如下在氮氣或氬氣保護下，在適當的溶劑(如二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、乙醇、DMF、DMSO)中，采用現場生成的0.001～0.05當量的手性催化劑II，以及添加0.01～0.1當量的I2和0.05～1.0當量的AcOH，反應室溫為0～60℃的反應條件下，前手性非官能化烯胺在充有1～100atm氫氣的氫化反應釜中，攪拌反應12～48小時，以獲得具有一定光學純度的手性叔胺。
本發明合成了具有螺環骨架的手性亞磷酸酯并將該化合物的銠絡合物用于非官能化烯胺化合物的不對稱催化氫化反應，發展了一種高效的制備手性叔胺的經濟、適用的方法。該螺環亞膦酸酯中的螺二氫茚結構具有軸向手性，因此該類化合物有兩個旋光異構體右旋螺環亞膦酸酯和左旋螺環亞膦酸酯，該兩個旋光異構體的等量混合物則成為外消旋螺環亞膦酸酯。本發明的螺環亞膦酸酯是一種用途十分廣泛的化合物，如可作為手性配體，其相應的手性銠絡合物用于前手性烯胺的不對稱催化氫化制備高光學純度的手性叔胺(e.e.值高達99.9％)。
具體實施例方式
本發明通過下列實施實例進一步舉例說明，但下述實施實例僅有助于進一步理解本發明，并不限制本發明內容。本發明的制備方法可進一步用代表化合物的制備過程體現如下實施實例1(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氫茚)]-叔丁基亞磷酸酯(Ia)的制備
在氮氣氛圍下，向裝有169mg(1.1mmol)的叔丁基二氯化膦的10mL脫氣甲苯溶液中，室溫下緩慢滴加252mg(1.0mmol)的10mL甲苯和2mL乙胺的溶液，室溫攪拌12小時，無水無氧硅藻土過濾，減壓抽干溶劑，得產品254mg，收率75％。[α]20D-456.7(c1.2，CH2Cl2).1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.936(d，J＝13.2Hz，9H，CH3)，1.91-2.06(m，2H，CH2)，2.12-2.25(m，2H，CH2)，2.80-2.85(m，2H，CH2)，3.01-3.16(m，2H，CH2)，6.85-7.23(m，6H，Ar-H)，31P NMR(CDCl3，161MHz)δ179.04.13C NMR(CDCl3，100MHz)δ150.9，147.6，147.5，145.6，145.5，141.4，140.2，129.1，127.9，121.8，121.4，121.1，120.7，59.6，38.6，38.3，36.3，35.9，31.0，30.6，24.2，24.1.HRMS(EI)Calcd for C21H23O2P338.1436.Found338.1438.
實施實例2(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氫茚)]-異丙基亞磷酸酯(Ib)的制備 在氮氣氛圍下，向裝有159mg(1.1mmol)的異丙基二氯化膦的10mL脫氣甲苯溶液中，室溫下緩慢滴加252mg(1.0mmol)的10mL甲苯和2mL乙胺的溶液，室溫攪拌12小時，無水無氧硅藻土過濾，減壓抽干溶劑，得產品195mg，收率60％。[α]20D-562.0(c1.0，CH2Cl2).1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.048(dd，3H，J＝13.2，7.2Hz，CH3)，1.223(dd，3H，J＝17.6，7.2Hz，CH3)，1.65-1.62(m，1H，CH)，2.03-2.00(m，2H，CH2)，2.27-2.20(m，2H，CH2)，2.92-2.84(m，2H，CH2)，3.11-3.07(m，2H，CH2)，6.84(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.94(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.09-7.06(m，2H，Ar-H)，7.27-7.16(m，2H，Ar-H).31P NMR(CDCl3，161MHz)δ184.70.13C NMR(CDCl3，100MHz)δ150.6，146.3，146.2，146.0，145.4，142.2，140.8，129.1，127.9，121.5，121.2，120.8，59.4，38.7，38.2，31.1，30.8，28.2，27.9，16.3，16.0，15.9，15.7.HRMS(EI)Calcd for C20H21O2P324.1282.Found324.1279.
實施實例3(R)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氫茚)]-甲基亞磷酸酯(Ic)的制備 在氮氣氛圍下，向裝有308mg(1.2mmol)(R)-螺環二酚、15mL甲苯的反應瓶中加入263mg(2.6mmol)三乙基胺，攪拌下于0℃向反應瓶內滴加三氯化磷178mg(1.3mmol)，再在室溫反應20小時，經硅藻土過濾，抽干溶劑后，打入20mL脫氣甲苯溶解，控溫在-78℃，緩慢滴加3.16M的CH3MgBr乙醚溶液0.36mL，低溫反應6小時，升至室溫，反應2小時，無水無氧硅藻土過濾，減壓抽干溶劑，得產品134mg，收率45％。[α]20D-664.1(c 1.0，CH2Cl2).1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.18(d，3H，J＝11.2Hz，CH3)，2.01-1.99(m，2H，CH2)，2.24-2.21(m，2H，CH2)，2.88-2.82(m，2H，CH2)，3.08-3.04(m，2H，CH2)，6.69(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.09-7.06(m，2H，Ar-H)，7.25-7.14(m，2H，Ar-H).31P NMR(CDCl3，161MHz)δ180.30.13C NMR(CDCl3，100MHz)δ150.3，145.9，145.5，142.3，141.0，130.1，129.1，127.6，122.2，121.6，121.3，120.8，59.4，38.6，38.3，31.1，30.8，19.8，19.5.HRMS(EI)Calcd for C18H17O2P296.0968.Found296.0966.
實施實例4烯胺的不對稱催化氫化合成手性叔胺
在氫化反應釜中加入0.005mmol Rh(COD)2BF4，0.011mmol配體(S)-Ia，用注射器加入3.4mL四氫呋喃，室溫絡合20分鐘，依次加入0.4mL碘的THF溶液(6.7mg/mL)和0.2mL醋酸的THF溶液(31mg/mL)，最后加入0.5mol的烯胺IV，在10atm氫氣壓下，室溫攪拌氫化反應12小時。減壓脫除溶劑，經硅膠柱層析分離得到目標產物。GC分析測定反應的轉化率，均為100％。HPLC分析產物的光學純度，結果見表1。
表1
權利要求
1.一種新型的螺環亞膦酸酯，其特征在于具有如下結構式的化合物 在通式I中n＝0～3；R1、R2為H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、二-(C1～C8烷基)-氨基，或兩個相鄰的(當n≥2時)R1、R2可通過為并脂環或芳環；R1和R2可以相同，也可以不同；R3、R4、R5、R6為H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或芳基，或R3～R4、R5～R6為并脂環或芳環；R3、R4、R5、R6可以相同，也可以不同；R7為C1～C8烷基、C1～C8環烷基、芳基或取代芳基。
2.一種權利要求1所述的新型螺環亞膦酸酯的制備方法，其特征在于它是用螺環二酚為起始原料，通過下面的方法制得，其反應通式如下
3.按照權利要求2所述的新型螺環亞膦酸酯的制備方法，其特征在于用螺環二酚在堿的作用下和烷基二氯化膦以摩爾比為1∶1～4，室溫下反應12～24小時生成螺環亞膦酸酯。
4.一種權利要求1所述的新型螺環亞膦酸酯的制備方法，其特征在于它是用螺環二酚為起始原料，通過下面的方法制得，其反應通式如下
5.按照權利要求4所述的新型螺環亞膦酸酯的制備方法，其特征在于用螺環二酚和三氯化磷以摩爾比為1∶1～4，溫度-20～80℃下反應1～24小時生成中間體磷酰氯，然后溫度在-78～-20℃下與格氏試劑反應1～24小時生成螺環亞膦酸酯。
6.由如權利要求1所述新型的螺環亞膦酸酯出發制備的一種新型手性螺環亞膦酸酯的銠絡合物，其特征在于是具有如下結構式的化合物 在通式II中n＝0～3；R1、R2為H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、二-(C1～C8烷基)-氨基，或兩個相鄰的(當n≥2時)R1、R2為并脂環或芳環；R1和R2可以相同，也可以不同；R3、R4、R5、R6為H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或芳基，或R3～R4、R5～R6為并脂環或芳環；R3、R4、R5、R6可以相同，也可以不同；R7為C1～C8烷基、C1～C8環烷基、芳基；X為Cl、Br、I、BF4、PF6、SbF6。
7.一種權利要求6所述新型手性螺環亞膦酸酯的銠絡合物的制備方法，其特征在于它是按如下的方法制備在氮氣或氬氣保護下，室溫條件下，1當量的銠金屬前體如[Rh(COD)Cl]2、Rh(COD)2BF4、Rh(acac)(CH2CH2)2、Rh(COD)2PF6、Rh(COD)2SbF6、Rh(COD)2OTf、[Rh(COD)(CH3CN)]BF4、Rh(acac)(CO)2或[RhCl(CH2CH2)]2與2～3當量的手性單磷配體在溶劑中，絡合反應0.5～3小時而制得。
8.按照權利要求7所說的新型手性螺環亞膦酸酯的銠絡合物的制備方法，其特征在于所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、乙醇、DMF、DMSO溶劑中一種或混合溶劑。
9.一種權利要求6所述新型手性螺環亞膦酸酯的銠絡合物的應用，其特征在于所述離子型銠絡合物在溶劑中作為催化劑用于前手性烯胺類化合物的催化氫化反應；催化劑用量為1％～0.01％，氫氣壓力為1～100atm的氫化反應釜中，反應溫度為0～60℃，反應時間為6小時～48小時； 其中
10.按照權利要求9所說的新型手性螺環亞膦酸酯的銠絡合物的應用，其特征在于所述溶劑是二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、乙醇、DMF、DMSO溶劑中的一種或混合溶劑。
全文摘要
本發明涉及一種新型螺環亞膦酸酯及在烯胺的不對稱催化氫化反應中的應用。具體說是一種新型手型螺環亞膦酸酯及其離子型銠絡合物的合成方法，以及該螺環亞膦酸酯的離子型銠絡合物在非官能團化烯胺的不對稱催化氫化中的應用。本發明以螺環二酚為原料，通過兩種方法制備本發明所說的螺環亞膦酸酯。該螺環亞膦酸酯中的螺二氫茚結構具有軸向手性，因此該類化合物有兩個旋光異構體右旋螺環亞膦酸酯和左旋螺環亞膦酸酯，該兩個旋光異構體的等量混合物則成為外消旋螺環亞膦酸酯。本發明的螺環亞膦酸酯是一種用途十分廣泛的化合物，如可作為手性配體，其相應的手性銠催化劑用于前手性烯胺的不對稱催化氫化制備高光學純度的手性叔胺(e.e.值高達99.9％)。
文檔編號B01J31/12GK1887893SQ20061001491
公開日2007年1月3日 申請日期2006年7月24日 優先權日2006年7月24日
發明者周其林, 侯國華, 謝建華, 王立新 申請人:南開大學