專利名稱：阿韋芐酯化合物及其制備方法和以該化合物制備阿韋莫哌的新工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學合成技術領域，更具體的說是(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基-3，4-二甲基-1-哌啶基)-甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代芐酯化合物及其制備方法和以該化合物制備阿韋莫哌的新工藝。
背景技術：
阿韋莫哌(alvimopan)為一種新型選擇性阿片受體拮抗劑，主要用于治療手術后腸梗阻。本品的制備方法目前報道有兩種方法，專利方法1是以(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶、2-芐基丙烯酸乙酯為起始原料，經加成、水解、羧合、手性柱層析、水解共五步反應制備目標化合物(見專利CN1065455A)；該方法的缺點是各步反應產物均為漿狀物，中間體的分離、純化，手性對映體的分離都需要通過柱層析的方法制備，因此不適合工業化生產。專利方法2是以(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶、丙烯酸甲酯為起始原料，經加成、烷基化、拆分、水解、羧合、水解共六步反應制備目標化合物(見專利CN1057294C)。該方法解決了方法1中無法實現工業化生產的技術難點，但缺點在于烷基化的反應制備過程中必須使用二異丙胺基鋰作為堿化試劑，且需要在低溫(-40℃)、絕對無水條件進行操作，目前二異丙胺基鋰在國內沒有任何廠家生產，而且該物質屬于強堿性化合物，具有強腐蝕性，必須在氮氣保護的條件下、低溫、密閉保存，保存條件比較苛刻，因此該步反應的操作不便于未來進行大規模生產。
發明內容
本發明的目的是公開了合成阿韋莫哌的中間體阿韋芐酯化合物及其制備方法，并通過實驗進行探索、驗證，最終建立了該化合物新的合成方法，解決了制備alvimopan的合成工藝中的技術難點，使之更加適合于大規模的工業化生產。
本發明的阿韋莫哌中間體阿韋芐酯化合物，化學名稱為(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代芐酯化合物具有如下結構 其中Y為氫，氯、溴或硝基等吸電子基團；Y可以在苯環的鄰位、對位或間位；優選Y為氫或Y為溴且溴在苯環的對位。
所述化合物的制備方法在有機溶劑的堿性條件下，將化合物III與化合物II進行N-烷基化反應制備化合物I 其中X為氯、溴、甲磺酰基、苯磺酰基、或對溴苯磺酰基；Y為氫，氯、溴或硝基等吸電子基團；優選Y為氫或Y為溴且溴在苯環的對位。
其中化合物III與化合物II的克分子比為1∶1～10，優選1∶1～3。
其中所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、正丁醇、乙二醇單甲醚或乙腈等。
其中制備化合物I所用的堿選自無機堿或有機堿，其中無機堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉等；有機堿選自三乙胺、吡啶、甲胺或二甲胺。
本發明的另一個目的是以(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代芐酯化合物為中間體合成阿韋莫哌的新工藝，該工藝包括以下步驟將化合物(I)氫化或水解制備目標化合物V。
其中化合物I氫化所用的催化劑為Pd/C；化合物I與催化劑的重量比為1∶0.1～5，優選1∶0.1～1，更加優選1∶0.1～0.5。
本發明以(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代芐酯為中間體合成阿韋莫哌的合成路線為 其中，X為氯、溴、甲磺酰基、苯磺酰基、或對溴苯磺酰基；Y為氫，氯、溴或硝基。
新合成工藝方法以光學純的單一異構體(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶、(S)-鹵代甲基苯丙酰甘氨酸取代芐酯或(S)-磺酰基甲基苯丙酰甘氨酸取代芐酯為起始原料，采用N-烷基化的方法，將兩個手性的光學異構體經烷基化反應合成制備光學純的單一異構體產物，隨后通過氫解或水解的方法制備獲得目標化合物。
本發明采用阿韋芐酯化合物制備阿韋莫哌新工藝的優點在于1、新工藝方法將兩個手性的光學異構體在堿性的條件下，經烷基化反應定向合成制備單一光學異構體。該合成方法的反應條件，后處理方法，對反應原料、產物的手性中心的構型不產生變化，能獲得理想的光學純度的物質，省去采用常規化學拆分的方法或手性柱分離的方法進行對映異構體分離的操作步驟。新合成工藝方法的合成收率約為80％左右，與專利文獻方法中拆分收率約34％相比較，具有顯著性提高。
2、新工藝方法的合成步驟是將原專利方法“一條鏈式”的合成改變為“兩條鏈”分別制備，總合成步驟明顯縮短，合成成本明顯降低，約是原專利方法的二分之一左右，在價格方面更具有市場競爭力。
3、新工藝的合成反應條件溫和，合成操作步驟簡單，各步反應不需要特定的低溫、絕對無水等條件進行操作。該方法解決了專利方法1中各步反應產物均為漿狀物，中間體的分離、純化等無法實現工業化生產的技術難點，同時也解決了原專利方法2中烷基化的反應制備過程中必須使用二異丙胺基鋰作為堿化試劑，且需要在低溫(-40℃)、絕對無水條件進行操作的技術難點，更適合進行工業化生產。
4、新工藝制備的本方法的最終產品可通過氫解的方法獲得，為白色結晶性粉末，產品中減少了專利文獻中羧合反應可能產生的氧化副產物。實驗過程中新工藝制備的粗品的含量約為96％，按照原專利方法制備的粗品的含量約為88％。此外新工藝制備的產品外觀為白色，原專利方法制備的產品外觀為類白色或淺黃色，根據產品質量的綜合比較，新工藝的產品質量更優于原專利方法制備的產品。
新工藝的起始原料(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶的合成工藝路線
具體實施方法見專利CN1065455A。
新工藝的起始原料(S)-2-鹵代甲基苯丙酰-N-芐基-甘氨酸取代芐酯物的合成路線
實驗中發現Y為極性基團，如鹵代、硝基等，取代位置在對位，由于吸電子的作用，更有助于使阿韋芐酯物通過氫解反應脫去取代芐基制備阿韋莫哌。(S)-2-鹵代甲基苯丙酰-N-芐基-甘氨酸芐酯取代物的合成方法參考專利EP0906900，EP0937710進行制備。4-溴代-甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽為工業原料。
具體實施例方式
下面結合制備例、實施例對本發明做進一步的描述。
一、制備例1(S)-2-鹵代甲基苯丙酰-甘氨酸芐酯物的制備1、3-羥基-2-甲烯基-3-苯丙酸甲酯的制備將67.3g的苯甲醛，60ml的丙烯酸甲酯，13.5g的三乙烯二胺加入500ml的反應瓶中，室溫攪拌5天，加入60ml水，60ml濃鹽酸，120ml乙酸乙酯，混合均勻后，分層，有機層用20ml水洗2次，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮濾液，得淺黃色油狀物110.5g，減壓蒸餾，收集85-90℃/7-9mmHg的餾分，得無色液體97.5g，含量大于98％(GC法)，收率80％。
2、2-羥甲基苯丙烯酸的制備將60g的3-羥基-2-甲烯基-3-苯丙酸甲酯溶于65ml的乙酸酐中，攪拌下滴加0.1ml的濃硫酸，升溫至95-100℃，攪拌4小時，減壓濃縮，得黃色油狀物，將黃色油狀物溶于200ml的甲醇中，滴加50g的氫氧化鈉于400ml的水配置的堿溶液，攪拌2小時，減壓濃縮甲醇，滴加濃鹽酸，調節pH值至3-4，100ml的乙酸乙酯提取3次，合并有機層，減壓濃縮，得黃色油狀物53g，含量大于90％(HPLC法)，可直接投入下一步反應。
3、2-羥甲基苯丙酸的制備將40g的2-羥甲基苯丙烯酸油狀物加入500ml的反應瓶中，加入250ml的95％乙醇，加入4g的Pd/C(10％)，升溫至50-55℃，常壓氫化，攪拌反應直至停止吸氫，約7小時，過濾，減壓濃縮，得淺黃色油狀物35.8g，放置逐漸固化，含量大于95％(HPLC法)。
4、(S)-2-羥甲基苯丙酸的制備將35.8g的2-羥甲基苯丙酸加入400ml的水中，加入26.5f的(S)-苯乙胺，攪拌下加熱至80-90℃，全部溶解，冷卻至室溫，逐漸析出白色針狀結晶，過濾，干燥，得22.2g，熔點140-143℃，含量大于98％(HPLC法)。將22.2g的(S)-2-羥甲基苯丙酸苯乙胺鹽加入200ml的乙酸乙酯和100ml的水中，加入濃鹽酸調節調節pH值至3-4，混合均勻分層，有機層用30ml的水洗2次，有機層無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得淺白色油狀物12.5g，放置逐漸固化，含量大于95％(HPLC法)，收率34.9％。
5、(S)-2-羥甲基苯丙酰-4′-溴代-甘氨酸芐酯的制備將10g的(S)-2-羥甲基苯丙酸，24.2g的4-溴代-甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽，100ml的四氫呋喃加入250ml的反應瓶中，攪拌下加入7.5ml的三乙胺，7.3g的1-羥基苯并三氮唑(HoBt)，約10分鐘后加入11.2g的DCC，室溫攪拌24小時，過濾，濾液減壓濃縮得淺黃色油狀物，加入100ml的乙酸乙酯，1N的鹽酸100ml，攪拌0.5小時，過濾，分層，有機層用20ml水洗2次，20ml的飽和碳酸氫鈉洗2次，水洗1次，有機層無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得油狀物30.5g，加入甲苯∶石油醚(1∶1)加熱溶解，室溫冷卻，逐漸析出白色結晶22.1g，含量大于98％(HPLC法)，熔點71-75℃，收率90％，光學純度大于99％。
6、(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-4′-溴代-甘氨酸芐酯的制備將14g的(S)-2-羥甲基苯丙酰-4′-溴代-甘氨酸芐酯加入100ml的甲苯中，加入15ml的吡啶，攪拌下加入9.5ml的甲磺酰氯，室溫攪拌24小時，加入1N的鹽酸100ml，攪拌0.5小時，過濾，分層，有機層用20ml的飽和碳酸氫鈉洗2次，水洗1次，有機層無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得油狀物17.5g，加入甲苯∶正己烷(2∶1)加熱溶解，室溫冷卻，逐漸析出白色結晶14.2g，含量大于98％(HPLC法)，熔點91-93℃，收率85％。
7、(S)-2-溴甲基苯丙酰-4′-溴代-甘氨酸芐酯的制備將12g的(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-4′-溴代-甘氨酸芐酯溶于100ml的丙酮中，加入7g的溴化鋰，加熱回流24小時，室溫冷卻，過濾，減壓濃縮至干得淺黃色油狀物，放置逐漸固化，加入10ml的乙醇，加熱溶解，冷卻，過濾得0.16g的白色結晶物，含量大于98％(HPLC法)，熔點94-95℃，收率95％。
8、(S)-2-羥甲基苯丙酰-甘氨酸芐酯的制備將20g的(S)-2-羥甲基苯丙酸，40g的甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽，200ml的四氫呋喃加入500ml的反應瓶中，攪拌下加入14ml的三乙胺，04.6g的1-羥基苯并三氮唑(HoBt)，約10分鐘后加入22.4g的DCC，室溫攪拌24小時，過濾，濾液減壓濃縮得淺黃色油狀物，加入200ml的乙酸乙酯，1N的鹽酸200ml，攪拌0.5小時，過濾，分層，有機層用40ml水洗2次，40ml的飽和碳酸氫鈉洗2次，水洗1次，有機層無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得油狀物56g，加入甲苯∶石油醚(1∶1)加熱溶解，室溫冷卻，逐漸析出白色結晶33.9g，含量大于98％(HPLC法)，熔點62℃，收率93％，光學純度大于99％。
9、(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸芐酯的制備將15.9g的(S)-2-羥甲基苯丙酰-甘氨酸芐酯加入100ml的甲苯中，加入15ml的吡啶，攪拌下加入9.5ml的甲磺酰氯，室溫攪拌24小時，加入1N的鹽酸100ml，攪拌0.5小時，過濾，分層，有機層用20ml的飽和碳酸氫鈉洗2次，水洗1次，有機層無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得油狀物19.3g，加入甲苯∶正己烷(2∶1)加熱溶解，室溫冷卻，逐漸析出白色結晶17.6g，含量大于98％(HPLC法)，熔點80-82℃，收率89.3％。
10、(S)-2-溴甲基苯丙酰-甘氨酸芐酯的制備將17g的(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸芐酯溶于100ml的丙酮中，加入7.3g的溴化鋰，加熱回流24小時，室溫冷卻，過濾，減壓濃縮至干得淺黃色油狀物，放置逐漸固化，加入10ml的乙醇，加熱溶解，冷卻，過濾得15.8g的白色結晶物，含量大于98％(HPLC法)，熔點94-95℃，收率96.4％。
二、制備例2(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶的制備1、1，3-二甲基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-羥基哌啶的制備在氮氣保護的條件下，將60g的3-溴代異丙氧苯加入到150ml的THF中，冷卻至-72℃，緩緩滴加正丁基鋰(2.5M)150ml。滴畢，在-60--70℃條件下攪拌1小時。然后滴加30g的1，3-二甲基-4-哌啶酮，反應溫度保持在-60--70℃左右，攪拌1小時。攪拌下將6N鹽酸加入到反應液中，調節PH為1～2，分出水層，用20％氫氧化鈉調pH至12，用乙酸乙酯提取3次，有機層合并，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，濾液減壓濃縮至干，正庚烷重結晶。過濾，產品干燥后得白色固體35g，mp71.5-73.4℃，HPLC含量大于98.％，收率57.1％。
2、(3S，4R)-1，3-二甲基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-哌啶基甲酸乙酯.(+)二對甲苯甲酰酒石酸鹽的制備將36g1，3-二甲基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-羥基哌啶，155ml乙酸乙酯加入到反應瓶中，外用冰水冷卻，溫度維持在10℃以下，滴加16ml氯甲酸乙酯。滴畢，室溫攪拌3小時。反應畢加入20％氫氧化鈉水溶液，調節PH為12，分層，有機層無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸干，得棕色油48.2g。將(+)二對甲基苯甲酰酒石酸單水化合物溶于200ml的95％乙醇中，攪拌均勻，加熱至60℃，加入上步反應油狀物的乙醇(150ml)溶液，加熱回流，緩慢降溫至室溫，析出大量的固體，過濾，得(+)粗品-二對甲基苯甲酰酒石酸鹽40.6克，熔點150～153℃，HPLC含量大于98.％，收率41％。
3、二甲基四氫吡啶的制備將32g的哌啶酯酒石酸鹽加至100ml乙酸乙酯中，加入260ml水，攪拌下加入NaOH(20％)水液，調節PH為10-11。有機相無水NaSO4干燥過夜。過濾，濾液減壓蒸干得17.2g油狀物。
將所得油狀物用100ml十氫萘溶解，轉移至三口瓶中，氮氣保護下升溫至回流狀態攪拌反應18h。反應完畢，降溫至室溫，加入4N鹽酸調節PH為1～2，分出水層，水層用20％NaOH水液調節pH值至8，用乙酸乙酯50ml提取3次，合并有機相，用無水NaSO4干燥過夜。過濾，濾液減壓濃縮至干得棕紅色油12g(理論量109g)，含量大于96％(HPLC)。
4、三甲基四氫吡啶的制備將12g的二甲基四氫吡啶與100ml四氫呋喃加至反應瓶中，冷卻至-20℃。控溫-20℃，滴加45ml的正丁基鋰，滴加完畢后保溫-20℃攪拌0.5h。將溫度下降至-45℃～-50℃，緩緩滴加6ml的(CH3)2SO4。滴畢，攪拌0.5h。然后自然升至室溫。加氨水約30ml，攪拌20min后，靜置分層。水層再用乙酸乙酯20ml提取2次，合并有機相，減壓蒸干得棕紅色油12g，含量為88.9％(HPLC)，折純為10.7g，收率92.8％。
5、(+)-3R，4R-(3-異丙氧基苯基)-1，3，4-三甲基哌啶的制備將12g三甲基四氫吡啶加入90ml乙醇(95％)中，冷卻至5℃條件下分批加入NaBH4，攪拌均勻。然后撤去冰浴，自然升至室溫(25℃～30℃)，攪拌3h。反應結束，濾除固體，減壓蒸去乙醇，得油狀物。用20％NaOH水液調pH為8(約用去150ml)，乙酸乙酯提取，合并有機相。減壓蒸干得油狀物。加入95％乙醇120ml、(+)-二對甲苯甲酰酒石酸20g，攪拌均勻，加熱回流，待溶清后，自然冷卻，然后置于冰箱中冷藏過夜待結晶。產品過濾后用5倍量95％乙醇(1200ml)重結晶，得產品干重為16.5g，mp.153.6～154.2℃(分解)，HPLC含量為100％，收率61.9％。
6、(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶的制備將34g的酒石酸鹽加入到150ml乙酸乙酯和150ml水中，攪拌下加入20％堿水調節pH為8～9，攪拌0.5h。分層，水相用乙酸乙酯70ml提取2次，合并有機相，無水MgSO4干燥。濾除干燥劑，濾液減壓蒸干得油狀物14.6g。
將油狀物加至反應瓶中，加入120ml甲苯，加熱至85℃。滴加氯甲酸苯酯，約0.5h滴完，然后升溫回流2h。反應完畢，冷卻至室溫，將20％NaOH水液滴加入，調pH為10～11。攪拌15min后，分層，用濃鹽酸調pH為2，水洗，減壓蒸干得棕紅色油20g。
將所得油、20ml冰乙酸、20ml氫溴酸加至反應瓶中，攪拌加熱回流反應18h。冷卻至室溫，反應液加入水100ml，用正庚烷提取，用20％NaOH水液調pH為9～10。析出粉紅色固體8.1g，mp180.8～183℃，含量大于98％(HPLC)，收率76％。
三、實施例11、(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸-4′-溴代芐酯的制備A法將10g(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶，25.9g(S)-2-甲磺酰甲基苯內酰-4′-溴代-甘氨酸芐酯，300ml的異丙醇，9.6g的碳酸鉀，0.1g的碘化鉀加入500ml的三口反應瓶中，加熱回流8小時，TCL法檢測反應原料基本反應完全(Rf值約為0.4，乙酸乙酯/石油醚＝1/15)，冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮，得黃色油狀物約28.2g。制備的產物含量約為80.4％(HPLC法)，收率78.6％。可直接投入下一步進行反應。
取油狀物1克通過柱分離純化，得純品約0.5g，含量大于95％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.64(d，3H)，1.16(s，3H)，1.41(d，1H)，1.86(d，1H)，2.0-2.9(m，10H)，3.84(dd，2H)，5.13(d，2H)，6.52-6.67(m，3H)，7.04-7.35(m，10H)，8.44(t，1H)，9.12(s，1H)B法將5g(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶，11.9g(S)-溴代甲基苯丙酰甘氨酸-4′-溴代芐酯，100毫升的異丙醇，4.8克的碳酸鉀，少量的碘化鉀加入250ml的三口反應瓶中，加熱回流8小時，TCL法檢測反應原料基本反應完全(Rf值約為0.4，乙酸乙酯/石油醚＝1/1.5)，冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮至盡，得油狀物約14.8g，含量約為81.2％，收率83.1％，可直接投入下一步進行反應。
實施例2(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸的制備取上步A法制備的反應油狀物約25g，加入500ml的反應瓶中，加入乙酸300ml，5g的Pd/C(10％)，常溫常壓氫化，攪拌5小時停止吸氫，過濾，濾液減壓濃縮至盡，加入氫氧化鈉(10％)調節pH值至10，濃鹽酸酸化，調節pH值至5-6，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅用蒸餾水洗兩次，干燥得白色結晶性粉末12.9g，熔點204-206℃。含量大于96％。
將12.9g的粗品加入80ml的蒸餾水，40ml的乙醇中，攪拌的條件下，滴加20％的氫氧化鈉，調節pH值至10，固體物全部溶解。濃鹽酸酸化，調節pH值至5-6，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅用蒸餾水洗兩次，120℃抽真空干燥得白色結晶性粉末11.5g，熔點205-206℃，含量大于99％，收率79.9％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(1H)，8.34(t，1H)，7.04-7.26(m，6H)，6.53-6.69(m，3H)，3.67(m，2H)，2.14-2.91(m，11H)，1.91(d，1H)，1.45(d，1H)，1.19(s，3H)，0.65(d，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ173.64，171.25，157.07，151.45，139.95，128.86(2C)，128.77((2C)，128.08，125.84，116.02，112.45，112.15，59.71，54.73，49.98，43.89，41.03，37.93，37.82，35.51，29.82，27.12，15.67；IR(KBr)3450.34，3242.29，3010.06，2978.24，2927.59，1687.23，1588.65，917.84，872.79，865.72，781.78，752.11，704.86B法上步B法的反應產物約10g的油狀物，加入100ml的反應瓶中，加入20ml的氫氧化鈉(1N)，10ml的乙醇，攪拌2小時，濃鹽酸酸化，調節pH值至5-6，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅用蒸餾水洗兩次，干燥得類白色結晶性粉末5.4g，熔點204-206℃。
將5.4g的粗品加入40ml的蒸餾水，20ml的乙醇中，攪拌的條件下，滴加20％的氫氧化鈉，調節pH值至10，固體物全部溶解。濃鹽酸酸化，調節pH值至5-6，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅用蒸餾水洗兩次，120℃抽真空干燥得白色結晶性粉末4.9g，熔點205-206℃，含量大于99％，收率84.0％。
實施例31、(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸-芐酯的制備將15g(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶，30g(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸芐酯，450ml的異丙醇，15克的碳酸鉀，0.15g的碘化鉀加入1000ml的三口反應瓶中，加熱回流8小時，TCL法檢測反應原料基本反應完全(Rf值約為0.35，乙酸乙酯/石油醚＝1/15)，冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮，得黃色油狀物約36.7g。制備的產物含量約為0.77％(HPLC法)，收率75.1％。可直接投入下一步進行反應。
取油狀物2克通過柱分離純化，得純品約0.35g，含量大于95％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.66(d，3H)，1.13(s，3H)，1.47(d，1H)，1.91(d，1H)，2.1-3.0(m，10H)，3.94(dd，2H)，5.23(d，2H)，6.52-6.70(m，3H)，7.04-7.45(m，11H)，8.49(t，1H)，9.02(s，1H)。
實施例4(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸的制備取實施例3法制備的反應油狀物約30g，加入500ml的反應瓶中，加入乙酸300ml，9g的Pd/C(10％)，常溫常壓氫化，攪拌5小時停止吸氫，過濾，濾液減壓濃縮至盡，加入氫氧化鈉(10％)調節pH值至10，濃鹽酸酸化，調節pH值至5-6，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅用蒸餾水洗兩次，干燥得白色結晶性粉末15.8g，熔點204-206℃。含量大于95％。
將15.8g的粗品加入80ml的蒸餾水，40ml的乙醇中，攪拌的條件下，滴加20％的氫氧化鈉，調節pH值至10，固體物全部溶解。濃鹽酸酸化，調節pH值至5-6，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅用蒸餾水洗兩次，120℃抽真空干燥得白色結晶性粉末12.4g，熔點205-206℃，含量大于99％，收率65.1％。
權利要求
1.化學名稱為(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代芐酯化合物具有如下結構 其中，Y為氫、氯、溴或硝基。
2.權利要求1所定義化合物的制備方法，其特征是在有機溶劑的堿性條件下，將化合物III與化合物II進行N-烷基化反應制備化合物I； 其中X為氯、溴、甲磺酰基、苯磺酰基、或對溴苯磺酰基；Y為氫、氯、溴或硝基。
3.如權利要求2所述的制備方法，其中化合物III與化合物II的克分子比為1∶1～10。
4.如權利要求2所述的制備方法，其中所述的有機溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇單甲醚。
5.如權利要求2所述的制備方法，其中所用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀；三乙胺、吡啶、甲胺醇溶液或二甲胺。
6.一種以權利要求1所定義的化合物為中間體合成阿韋莫哌的新工藝，其特征在于將化合物(I)氫化或水解制備目標化合物V；
7.如權利要求5所述的新工藝，其中化合物I氫化所用的催化劑為Pd/C；化合物I與催化劑的重量比為1∶0.1～5。
全文摘要
本發明公開了(+)－(3R，4R)－[[2S－[[4－(3－羥基苯基－3，4－二甲基－1－哌啶基)－甲基]－1－氧代－3－苯丙基]氨基]乙酸取代芐酯化合物及其制備方法和以該化合物制備阿韋莫哌的新工藝。本發明的新工藝方法是將原專利方法“一條鏈式”的合成改變為“兩條鏈”分別制備，總合成步驟明顯縮短，合成成本明顯降低，約是原專利方法的二分之一左右，在價格方面更具有市場競爭力。同時新工藝的合成反應條件溫和，合成操作步驟簡單，各步反應不需要特定的低溫、絕對無水等條件進行操作，更適合進行工業化生產。
文檔編號B01J23/44GK1827598SQ20061001325
公開日2006年9月6日 申請日期2006年3月7日 優先權日2006年3月7日
發明者李祎亮, 田青松, 魏文濤, 朱紅星, 楊勝利, 周學福, 瞿虹, 吳民義 申請人:天津泰普藥品科技發展有限公司