專利名稱：喹啉羧酸衍生物溶劑化物的結晶的制作方法
技術領域：
本發明涉及6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(6-fluoro-1-methyl-7-[4-(5-methyl-2-oxo-1，3-dioxolen-4-yl)-methyl-1-piperazinyl]-4-oxo-4H-[1，3]thiazeto[3，2-a]quinoline-3-carboxylicacid)(下稱化合物A)的乙腈溶劑化物(下稱化合物B)的結晶、化合物B的結晶的制造方法及使用化合物B結晶的化合物A的III型結晶的制造方法。
背景技術：
化合物A具有優異的抗菌活性(參考例如專利文獻1)，已作為合成抗菌劑在市場上銷售。已知化合物A存在3種結晶型(I型、II型、III型)，按照示差掃描熱量分析(下稱DSC)測定中熔融溫度的高低順序被定名為I型、II型、III型(參考例如非專利文獻1)。此外，考慮到各結晶的溶解性、吸收性和治療效果等，市場上銷售的是III型結晶的產品(參考例如非專利文獻1)。
己知化合物A的I型、II型、III型結晶是通過從乙腈中結晶得到的，但其結晶析出的條件等不清楚，化合物B的存在也不為人所知(參考例如非專利文獻1)。
專利文獻1JP-A-1-294680非專利文獻1掛見和郎和其他7人的《普盧利沙星(Prulifloxacin)的化學結構、物化性質和穩定性》，醫藥品研究，1997年，第28卷，第1號，pl-11發明的揭示本發明的主要目的在于提供用于制造具有優異藥效藥理作用的化合物A的III型結晶的原料及其制造方法。
以往，化合物A的III型結晶被認為是與I型和II型一樣，可以直接從化合物A的乙腈溶液中得到。但是，本發明人發現，III型結晶并不是能像I型和II型那樣通過重結晶直接得到，而是通過使化合物B的結晶脫溶劑化得到的(參考后述的試驗例1～3)。本發明人發現，化合物B的結晶是醫藥品(化合物A的III型結晶)的重要的制造中間體。
此外，本發明人對使化合物B的結晶優先析出結晶的方法進行反復認真研究后結果發現，通過控制過飽和濃度可以達到目的(參考后述的試驗例1)。
總而言之，本發明人發現，在使用乙腈作為溶劑結晶時，通過控制過飽和濃度可以使化合物B的結晶優先析出結晶，接著，通過所述結晶脫溶劑化，可以制造化合物A的III型結晶，從而完成了本發明。
作為本發明，可以例舉例如，(1)化合物B的結晶，所述結晶在粉末X射線衍射光譜中，至少在7.3°、14.7°、19.2°、22.3°出現衍射峰；(2)化合物B的結晶的制造方法，其特征在于，控制形成自發晶核時的過飽和濃度(g/100g)為2.15～2.36，從化合物A的乙腈溶液結晶；(3)化合物B的結晶的制造方法，其特征在于，控制接種種晶時的過飽和濃度(g/100g)為0.41～2.36，從化合物A的乙腈溶液結晶；(4)(3)所記載的制造方法，接種種晶時的溶液溫度在70℃以下。
本發明中，“自發晶核”是指不使用種晶進行結晶時自然發生的結晶核。
本發明中，“過飽和濃度Cx(g/100g)”是指過飽和狀態的程度，以下式表示。
Cx＝C-Cs在這里，C(g/100g)表示100g溶劑中溶解的化合物B的質量(非溶劑化物換算量)。
Cs(g/100g)表示形成自發晶核時或加入種晶時的溫度下，100g溶劑中溶解的化合物B的飽和溶解量(非溶劑化物換算量)。
即，Cx＞0的情況表示處于過飽和狀態，Cx＜0的情況表示未達到飽和的狀態。
本發明中，“非溶劑化物換算量”是指將化合物B(溶劑化物)的質量換算成非溶劑化物得到的質量，例如化合物B為502.5g時，非溶劑化物換算量為461.5g。
本發明中，“脫溶劑化”是指除去溶劑化物中的溶劑。作為例子，可以例舉例如，溶劑為水的情況下，將水合物脫水成為無水物。
附圖的簡單說明
圖1是化合物A的I型結晶的粉末X射線衍射圖譜。縱軸表示強度(cps)，橫軸表示衍射角(2θ±0.2°)。
圖2是化合物A的II型結晶的粉末X射線衍射圖譜。縱軸表示強度(cps)，橫軸表示衍射角(2θ±0.2°)。
圖3是化合物B的結晶的粉末X射線衍射圖譜。縱軸表示強度(cps)，橫軸表示衍射角(2θ±0.2°)。
圖4是化合物A的III型結晶的粉末X射線衍射圖譜。縱軸表示強度(cps)，橫軸表示衍射角(2θ±0.2°)。
實施發明的最佳方式通過將形成自發晶核時的過飽和濃度(g/100g)設定為2.15～2.36，從化合物A的乙腈溶液結晶，可以在抑制化合物A的I型或II型結晶生成的同時制造化合物B。
另一方面，在接種種晶的條件下進行結晶的情況下，得到的結晶取決于種晶的結晶型。因此，與形成自發晶核進行結晶相比，接種種晶進行結晶時，即使是過飽和濃度(g/100g)為0.41～2.36的狀態，也可以制造化合物B的結晶。加入的種晶與通常所使用的量(不到0.004g/100g溶劑)相比，較好是加入更多(超過0.004g/100g溶劑)。公認在種晶少的情況下，所加種晶刺激形成新的自發晶核，但是在加入更多種晶的情況下，所加種晶優先成長(二次結晶)，可以抑制自發晶核的產生，可盡量避免化合物A的I型或II型結晶的混入。
化合物B的結晶會引起溶劑介導的轉變，所以形成自發晶核時和加入種晶時的溶液溫度控制在70℃以下，較好為67℃以下，更好為55℃以下。
本發明中，“溶劑介導轉變”是指結晶在溶劑存在的情況下轉變成其他結晶型，例如在指定溫度下，化合物B的結晶在溶劑中轉變成化合物A的I型結晶。
化合物A的III型結晶可以通過使化合物B的結晶脫溶劑化制造。脫溶劑化可以根據通常的方法通過干燥溶劑化物的結晶進行，較好是在80℃以下在減壓條件下進行。此外，如上所述，由于化合物A的III型結晶引起溶劑介導轉變，干燥時的溫度控制在70℃以下，較好為67℃以下，更好為55℃以下。
更具體地，化合物B的結晶可以根據例如以下步驟制造。
(1)溶解步驟將化合物A溶解于乙腈。設定所用化合物A和乙腈的量，使其達到指定的過飽和濃度。該溶解較好為加熱進行。加熱溫度沒有特別限定，但較好是在乙腈的沸點附近進行。此外，本步驟較好是在氮氣、氬氣等惰性氣體的氣流下進行。
為了除去不溶物，可以過濾該溶液。為了防止過濾中的結晶析出，較好是在加壓條件下使用帶加溫裝置的過濾器進行。在發現濾液中有結晶析出的情況下，可以過濾后再加熱溶解。
(2)冷卻步驟冷卻該溶液使結晶析出。由于必須控制結晶開始析出的溫度，在不加種晶進行結晶時需要注意。結晶析出后的冷卻速度沒有特別限定，但較好是以約0.04℃/分鐘以上進行，更好是以約0.22℃/分鐘以上進行。冷卻溫度(采集析出的結晶時的溫度)沒有特別限定，但較好為0～45℃，更好為0～25℃。達到冷卻溫度后的保持時間沒有特別限定，但較好為30分鐘以上，更好為90分鐘以上。此外，本步驟較好是在氮氣、氬氣等惰性氣體的氣流下進行。
(3)結晶采集步驟可以使用過濾、離心等公知的方法采集并干燥析出的結晶。析出結晶的干燥可以通過一般方法進行。為了防止溶劑介導轉變，干燥時的溫度設定在70℃以下，較好為67℃以下，更好為55℃以下。此外，該結晶容易發生脫溶劑化，有時會發現脫溶劑化物的形成。為了防止脫溶劑化，較好是在常溫以下在減壓條件下干燥。由于將該結晶用作化合物A的III型結晶的原料，不一定需要干燥，用作后述的化合物A的III型結晶的制造原料即可。
(4)化合物A的III型結晶的制造方法化合物A的III型結晶可以通過用常用的方法使化合物B的結晶脫溶劑化來制造。干燥條件只要能從溶劑化物的結晶中除去溶劑，沒有特別限定，較好是在80℃以下，在減壓條件下干燥。此外，為了防止溶劑介導轉變，以70℃以下，較好為67℃以下，更好為55℃以下的干燥時的溫度干燥數小時～數十小時。
以下，例舉參考例、實施例、試驗例，對本發明進一步詳細說明。當然，本發明并不局限于以下的實施例。
本說明書中，熱分析(DSC測定、TG測定)使用島津制作所株式會社制的熱流速示差熱量計DSC-50、熱重量測定裝置TGA-50、熱分析系統TA-50，在10℃/分鐘的速度升溫的條件下進行，粉末X射線衍射的測定使用理學電氣株式會社制的粉末X射線衍射裝置進行。該裝置的測定誤差為±0.2°。
參考例16-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物A)的I型結晶根據專利文獻1的記載得到化合物A。將7.0g該化合物加熱溶解于560g乙腈中。慢慢冷卻該溶液，在溶液溫度達到25℃時作為種晶加入0.022g I型結晶，結晶得到1.80g化合物A的I型結晶。該結晶DSC測定的結果是，熔融溫度(吸熱峰)為213～225℃(分解)。
非專利文獻1中，按DSC測定的熔融溫度的高低順序定義為I型、II型、III型。比較參考例1、參考例2、實施例3所得到的結晶的DSC測定結果發現，本參考例所得到的結晶應該是化合物A的I型結晶。
所得結晶的粉末X射線衍射光譜數據如圖1所示。化合物A的I型結晶在12.5°、16.5°、18.0°、24.0°出現特征峰值。
參考例26-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物A)的II型結晶根據專利文獻1的記載得到化合物A。將14.4g該化合物加熱溶解于560g乙腈中。慢慢冷卻該溶液，在溶液溫度達到25℃時作為種晶加入0.02g II型結晶，結晶得到10.8g化合物A的II型結晶。該結晶DSC測定的結果是，熔融溫度(吸熱峰)為179～189℃(轉變為I型結晶)和213～225℃(分解)。
比較參考例1、參考例2、實施例3所得到的結晶的DSC測定結果發現，本參考例所得到的結晶應該是化合物A的II型結晶。
所得結晶的粉末X射線衍射光譜數據如圖2所示。化合物A的II型結晶在9.9°、18.0°、20.3°、24.6°出現特征峰值。
實施例16-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸·乙腈溶劑化物(化合物B)的結晶根據專利文獻1的記載得到化合物A。將15.0g該化合物加熱溶解于560g乙腈中，不加入種晶進行結晶，得到非溶劑化物換算量為11.99g的化合物B的結晶。該結晶DSC測定的結果是，熔融溫度(吸熱峰)為常溫～130℃(脫溶劑化)、134～149℃(轉變)和213～225℃(分解)。
從以下幾點判斷實施例1中得到的結晶是化合物A的乙腈溶劑化物(化合物B)①DSC和TG的測定結果，脫溶劑化后的質量減少量顯示每1分子化合物A有1分子乙腈溶劑化，將質量減少后的結晶做粉末X射線衍射分析，得到與化合物A的III型結晶的光譜一樣的圖；②將化合物A的III型結晶放置于乙腈的飽和蒸氣中后，將該結晶做粉末X射線衍射分析，與實施例1的結晶的光譜數據一致；此外，③將充分干燥完全除去附著的溶劑的結晶用氣相色譜測定，結果檢出乙腈；另外，④結晶時沒有使用乙腈之外的溶劑。
所得結晶的粉末X射線衍射光譜數據如圖3所示。化合物B的結晶在7.3°、12.6°、14.7°、16.5°、19.2°、22.3°、25.8°出現特征峰值。尤其，7.3°、14.7°、19.2°、22.3°的峰是特征性的。
實施例26-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸·乙腈溶劑化物(化合物B)的結晶根據專利文獻1的記載得到化合物A。將3.93g該化合物加熱溶解于561.5g乙腈中。慢慢冷卻該溶液，在溶液溫度達到25℃時作為種晶加入按非溶劑化物換算為0.449g的化合物B，結晶得到非溶劑化物換算量為0.70g的化合物B的結晶。物性值(DSC測定值和X射線衍射測定值)和實施例1中所得結晶一致。
實施例3
6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物A)的III型結晶將9.8g化合物B的結晶在50℃于減壓條件下(20mmHg)干燥24小時，脫溶劑化(回收量9.0g)。該結晶DSC測定的結果是，熔融溫度(吸熱峰)為134～149℃(轉變)和213～225℃(分解)。
比較參考例1、參考例2、實施例3所得到的結晶的DSC測定結果發現，本參考例所得到的結晶應該是化合物A的III型結晶。
所得結晶的粉末X射線衍射光譜數據如圖4所示。化合物B的結晶在7.5°、8.1°、13.7°、17.5°、26.1°出現特征峰值。本圖譜與非專利文獻1中化合物A的III型結晶的X射線衍射光譜一致。
試驗例1結晶時過飽和濃度的影響將指定量的化合物A溶解于指定量的乙腈中，以各種過飽和濃度進行結晶，將所得結晶用粉末X射線衍射裝置測定。其結果如表1所示。
表1
表1中，I表示化合物A的I型結晶，II表示化合物A的II型結晶，III表示化合物A的III型結晶，B表示化合物B的結晶。
如表1所示，不僅形成自發晶核進行結晶，而且將化合物A的III型結晶作為種晶接種的情況下，均無法得到化合物A的III型結晶，得到的只有化合物A的I型、II型和化合物B的結晶。因此知道，化合物A的III型結晶無法通過重結晶直接得到。
此外，沒有種晶的情況下，形成自發晶核產生時的過飽和濃度(g/100g)為2.15～2.36時可以得到化合物B的結晶，但濃度超出該范圍時發現化合物A的II型結晶，低于該范圍時發現混入化合物A的I型結晶。
此外，將化合物B的結晶作為種晶加入的情況下，即使接種時的過飽和濃度(g/100g)為0.41～2.12時也得到化合物B的結晶。認為這是由于通過加入種晶抑制了其他結晶核(化合物A的I型結晶)的產生，化合物B的結晶優先析出。
試驗例2化合物B的結晶的脫溶劑化物通過將化合物B的結晶在80℃減壓干燥24小時脫溶劑化得到的結晶用粉末X射線衍射測定裝置進行測定。其結果，所得結晶的物性值和實施例3所得結晶的光譜一致。因此知道，通過使化合物B的結晶脫溶劑化，可以得到化合物A的III型結晶。
試驗例3對結晶溶劑的研究(1)將50mg化合物A加入3ml溶劑中，考察是否溶解。
(2)為了確定化合物A在溶劑中的穩定性，向化合物A加入2倍容量(溶劑容積(ml)/溶質質量(g))的溶劑，在50℃保持1000分鐘，用高效液相色譜考察該化合物的穩定性。
上述(1)的結果如表2中*1欄所示，上述(2)的結果如表2中*2欄所示。
表2
表2的*1欄中，○表示沸點在130℃以上的溶劑中在130℃化合物A溶解的溶劑、沸點在130℃以下的溶劑中在其沸點化合物A溶解的溶劑(被認為適合作為結晶溶劑的溶劑)，△表示常溫下化合物A溶解的溶劑(有可能作為結晶溶劑的溶劑)，×表示沸點在130℃以上的溶劑中在130℃化合物A不溶解的溶劑、沸點在130℃以下的溶劑中在其沸點化合物A不溶解的溶劑(被認為不適合作為結晶溶劑的溶劑)。此外，表2的*2欄中，○表示沒有化合物A以外的峰的溶劑(沒有分解物)，×表示具有化合物A以外的峰的溶劑(有分解物)，-表示未做試驗。
如表2的*1欄所示，可能用于化合物B的結晶的溶劑除了乙腈之外，有吡啶、硝基甲烷、氯乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲酸、乙酸、苯胺這7種。但是，甲酸、乙酸、苯胺這3種溶劑中，由于發現化合物A的分解物，所以上述3種溶劑作為結晶溶劑不適合。
于是，使用其他4種溶劑，在指定量的溶劑中加入指定量的化合物A，升溫至78℃以上使其溶解后，冷卻至25℃。濾取析出的結晶，用粉末X射線衍射測定裝置進行測定。其結果如表3所示。
表3
表3中，I表示化合物A的I型結晶，II表示化合物A的II型結晶。
如表3所示，討論的4種溶劑中，只得到化合物A的I型、II型結晶。
試驗例4對溶劑介導轉變的研究將超過指定溫度下達到飽和濃度的量的化合物B的結晶加入到乙腈中(加入的結晶沒有全部溶解，存在結晶的狀態)，攪拌30分鐘后濾取該結晶，用粉末X射線衍射測定裝置進行測定。其結果如表4所示。
表4
如表4所示，在67℃以下，沒有發現化合物B的結晶向其他結晶轉變，在80℃下，發現化合物B的結晶的一部分轉變為化合物A的I型結晶。
因此認為，較好是設定結晶的條件，盡量使化合物B的結晶不存在于70℃以上的乙腈中。
產業上利用的可能性本發明所述的化合物B的結晶是用于制造化合物A的III型結晶的重要的中間體。通過制造化合物B的結晶，可以優先地制造化合物A的III型結晶。
此外，化合物B的結晶可以通過控制過飽和濃度制造，因此所述制法是用于提供高品質的醫藥品原料(化合物A的III型結晶)的優良方法。
權利要求
1.一種結晶，所述結晶為6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸·乙腈溶劑化物的結晶，其特征在于，所述結晶在粉末X射線衍射光譜中，至少在7.3°、14.7°、19.2°、22.3°出現衍射峰。
2.如權利要求1所述的結晶，其特征在于，在粉末X射線衍射光譜中，所述結晶至少在7.3°、12.6°、14.7°、16.5°、19.2°、22.3°和25.8°出現衍射峰。
3.一種制造6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸·乙腈溶劑化物的結晶的方法，其特征在于，通過控制產生自發晶核時的過飽和濃度(g/100g)為2.15～2.36，對6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的乙腈溶液進行結晶。
4.-種制造6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸·乙腈溶劑化物的結晶的方法，其特征在于，通過控制接種種晶時的過飽和濃度(g/100g)為0.41～2.36，對6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的乙腈溶液進行結晶。
5.如權利要求4所述的制造方法，其特征在于，接種種晶時的溶液溫度為70℃或更低。
6.一種制造6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的III型結晶的方法，其特征在于，對6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2-a]喹啉-3-羧酸·乙腈溶劑化物的結晶進行脫溶劑化。
全文摘要
本發明的主要目的在于提供用于優先制造6－氟－1－甲基－7－[4－(5－甲基－2－氧代－1，3－二氧雜環戊烯－4－基)甲基－1－哌嗪基]－4－氧代－4H－1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2－a]喹啉－3－羧酸(化合物A)的III型結晶的制造中間體6－氟－1－甲基－7－[4－(5－甲基－2－氧代－1，3－二氧雜環戊烯－4－基)甲基－1－哌嗪基]－4－氧代－4H－[1，3]硫氮雜環丁烯并[3，2－a]喹啉－3－羧酸·乙腈溶劑化物(化合物B)的結晶。使用乙腈作為溶劑結晶時，通過控制過飽和濃度可以使化合物B的結晶優先析出。接著，通過使該結晶脫溶劑化，可以制造化合物A的III型結晶。
文檔編號B01D9/02GK1780842SQ20048001145
公開日2006年5月31日 申請日期2004年4月28日 優先權日2003年4月30日
發明者赤井淳, 西田裕 申請人:日本新藥株式會社